Меню
ГлавнаяОжог

Механизм действия низкомолекулярных гепаринов. Клинико-экономический анализ применения низкомолекулярных гепаринов в рутинной клинической практике

От своих пациенток, планирующих или уже вступивших в беременность и получивших назначения низкомолекулярных гепаринов, я слышу фразы про «разжижение густой крови» и про «улучшить гемостаз». Причем, при расспросе часто выясняется, что такие фразы они подхватили у медработников. Медсестра берет кровь на анализ и ахает: «Ой, какая у Вас густая кровь, никогда такой не видела!». Доктор, глубокомысленно посмотрев на непонятные закорючки в 20 генетических тестах и полдюжине тестов коагулограммы и увидев понятные слова «мутация» и выделенные жирным цветом циферки, выходящие за границы референсного интервала, заявляет: «Да, гемостаз пошаливает. Свертываемость высокая, да и мутации…»

Ну и все. Дальше любые «положительные» изменения в анализах будут свидетельством правильности назначений и успехе лечения, а «отрицательные» (не говоря об осложнениях беременности) - свидетельством коварства и тяжести болезни.

А, собственно, чего обычно люди хотят от беременности? Осмелюсь предположить: чтобы она протекала без осложнений и родился доношенный здоровый ребенок. В принципе, наплевать на то, что там происходит в анализах, если все идет и завершается хорошо. Здоровый ребенок в итоге и отсутствие осложнений - это важные исходы (критерии, «конечные точки»), а анализы - это второстепенные («суррогатные»). Давайте одним глазом заглянем на кухню научной медицины, в базу данных PubMed - что там есть интересного по этой проблеме с точки зрения основных, клинических исходов?

Назначение гепаринов при беременности теоретически может преследовать 2 цели.

  1. Увеличение вероятности донашивания и рождения здорового ребенка.
  2. Предотвращение венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО).

Венозные тромбоэмболические осложнения трогать не будем.

Применение НМГ у женщин с повторяющейся невынашиваемостью беременности. Рандомизированное многоцентровое исследование в нескольких госпиталях Германии и Австрии.

Ann Intern Med. 2015 May 5;162(9):601-9. Low-molecular-weight heparin for women with unexplained recurrent pregnancy loss: a multicenter trial with a minimization randomization scheme. Schleussner E и др.; ETHIG II group.

Наблюдение проведено за 449 беременными. 2 группы беременных, одним давали мультивитамики, другим мультивитаминки + далтепарин (Фрагмин)

Разницы по донашивании беременности до срока в 24 недели, рождении живого ребенка и развитию поздних осложнений беременности не найдено.

Вывод: применение НМГ у женщин с повторной невынашиваемостью не увеличивает вероятность вынашивания беременности и рождения здорового ребенка.

НМГ снижают риск плаценто-зависимых осложнений беременности. Метаанализ результатов 6 РКИ.

Blood. 2014 Feb 6;123(6):822-8. Meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent recurrent placenta-mediated pregnancy complications . Rodger MA. И др. Low-Molecular-Weight Heparin for Placenta-Mediated Pregnancy Complications Study Group.

Абстракт начинается с фразы: "35 летняя женщина с тяжелыми плаценто-ассоциированными осложнениями двух прошедших беременностей задает вопрос: помогут ли низкомолекулярные гепарины предотвратить плаценто-зависимые осложнения в следующую беременность?" Для ответа на этот вопрос авторы предприняли метаанлиз найденных в базе Medline, OVID и Кохрейновском регистре РКИ исследований на эту тему.

Итог исследования:

НМГ снижают риск плаценто-зависимых осложнений беременности. Тяжелые плаценто-зависимые осложнения (преэклампсия, невынашивание на сроке более 20 недель, преждевременные роды, низкий вес при рождении) в группе применения НМГ развились у 18,7% беременных, в группе без НМГ - у 42,9%. (Всего наблюдалось 848 беременных).

В обсуждении авторы отмечают, что, судя по всему, назначение НМГ не снижает риск ранних потерь беременности. Об этом говорят и данные их метаанализа (хотя фокусом исследования были поздние потери), и результаты целого ряда исследований последних лет (привдится перечень ). По всей видимости, говорят авторы, дело в совершенно разных механизмах этих потерь. Гепарины способны предотвратить тромбоз плацентарных сосудов на поздних сроках беременности, но на ранних сроках они бессильны помочь - нет "точки приложения".

А есть ли связь между тромбофилией (традиционно имеются ввиду только полиморфизмы II и V факторов) и осложнениями беременности? Авторы отмечают незначительное повышение риска потери плода при наличии полиморфизма Лейден и отсутствие повышения риска при наличии полиморфизма гена протромбина. Помимо этого, не отмечено связи носительства указанных полиморфизмов и развития плаценто-зависимых осложнений . А это означает, что есть тромбофилия, или нет - это вряд ли повлияет на эффективность НМГ в отношении снижения риска плаценто-зависимых осложнений.

Как видим, ни о каких анализах для оценки рисков и для принятия решения назначать или нет антикоагулянты опять речь не идет. Оценка риска опять строится на анамнезе. И НМГ в определенных ситуациях крайне важны! Но только не для того, чтобы "разжижать кровь".

  1. Kaandorp SP. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. N Engl J Med 2010;362 (17):1586-1596.
  2. Clark P; Scottish Pregnancy Intervention Study (SPIN) collaborators. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: a multicenter, randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low-dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood 2010;115 (21):4162-4167.
  3. Laskin CA. Low molecular weight heparin and aspirin for recurrent pregnancy loss: results from the randomized, controlled HepASA Trial. J Rheumatol 2009;36 (2):279-287.
  4. Fawzy M. Treatment options and pregnancy outcome in women with idiopathic recurrent miscarriage: a randomized placebo-controlled study. Arch Gynecol Obstet 2008;278 (1):33-38.
  5. Badawy AM, Low-molecular weight heparin in patients with recurrent early miscarriages of unknown aetiology. J Obstet Gynaecol 2008;28 (3):280-284.
  6. Dolitzky M. A randomized study of thromboprophylaxis in women with unexplained consecutive recurrent miscarriages.Fertil Steril 2006;86 (2):362-366.
  7. Visser J. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia. HABENOX: a randomised multicentre trial. Thromb Haemost2011;105 (2):295-301.

Флеболог Илюхин Евгений

Препараты, содержащие Надропарин (Nadroparin calcium, код АТХ (ATC) B01AB06)
Название Форма выпуска Упаковка, шт Страна, производитель Цена в Москве, р Предложений в Москве
Фраксипарин (Fraxiparine) раствор для инъекций, 2850 МЕ (анти-Ха) в 0.3мл, в шприце 10 Франция, Глаксо и Санофи 2049- (средняя 3030↗) -4778 209↘
Фраксипарин (Fraxiparine) раствор для инъекций, 3800 МЕ (анти-Ха) в 0.4мл, в шприце 10 Франция, Глаксо и Санофи 2000 - (средняя 2890↗) - 4239 157↘
Фраксипарин (Fraxiparine) раствор для инъекций, 5700 МЕ (анти-Ха) в 0.6мл, в шприце 10 Франция, Глаксо и Санофи 2900 - (средняя 3057↘) - 8950 319↘
Фраксипарин (Fraxiparine) раствор для инъекций, 7600 МЕ (анти-Ха) в 0.8мл, в шприце 10 Франция, Глаксо и Санофи 2800 - (средняя 4734↗) - 6354 102↘
Фраксипарин Форте (Fraxiparine Forte) раствор для инъекций, 11 400 МЕ (анти-Ха) в 0.6мл, в шприце 10 Франция, Глаксо 2857 - (средняя 3330↗) - 6595 7↘
Препараты, содержащие Сулодексид (Sulodexide, код АТХ (ATC) B01AB11)
Часто встречающиеся формы выпуска (более 100 предложений в аптеках Москвы)
Вессел Дуэ Ф (Vessel Due F) капсулы 250 ЛЕ 50 Италия, Альфа Вассерман 2177 - (средняя 2579↗) - 3611 524↘
Вессел Дуэ Ф (Vessel Due F) раствор для инъекций, 600ЛЕ в 2мл, в ампуле 10 Италия, Альфа Вассерман 1299 - (средняя 1791↗) - 2527 541↘
Препараты, содержащие Эноксапарин (Enoxaparin sodium, код АТХ (ATC) B01AB05)
Часто встречающиеся формы выпуска (более 100 предложений в аптеках Москвы)
Название Форма выпуска Упаковка, шт Страна, производитель Цена в Москве, р Предложений в Москве
Клексан (Clexane) 2 Франция, Авентис за 2 шт:374- (средняя 369) -1802 ;
за 10шт: 1609- (средняя 1767) - 1876 		186↘
Клексан (Clexane) 10 Франция, Авентис 2300 - (средняя 2855↗) - 3250 282↘
Клексан (Clexane) 2 Франция, Авентис 650 - (средняя 842↗) - 1008 358↘
Клексан (Clexane) раствор для инъекций, 8тыс МЕ (анти-Ха) в 0.8мл, в шприце 10 Франция, Авентис 3692 - (средняя 4468↘) - 5121 251↘
Редко встречающиеся формы выпуска (менее 100 предложений в аптеках Москвы)
Анфибра (Anfibra) раствор для инъекций 10000анти-Ха МЕ/мл 0,4мл 10 Россия, Верофарм 1500- (средняя 1999) -2400 48↗
Гемапаксан (Hemapaxan) раствор для инъекций, 2тыс МЕ (анти-Ха) в 0.2мл, в шприце 6 Италия, Фармако 822 - (средняя 910↘) - 1088 54↘
Гемапаксан (Hemapaxan) раствор для инъекций, 4тыс МЕ (анти-Ха) в 0.4мл, в шприце 6 Италия, Фармако 960 - (средняя 1028↘) - 1166 49↗
Гемапаксан (Hemapaxan) раствор для инъекций, 6тыс МЕ (анти-Ха) в 0.6мл, в шприце 6 Италия, Фармако 1130 - (средняя 1294↘) - 1400 54↘
Препараты, содержащие Далтепарин (Dalteparin sodium, код АТХ (ATC) B01AB04)
Редко встречающиеся формы выпуска (менее 100 предложений в аптеках Москвы)
Название Форма выпуска Упаковка, шт Страна, производитель Цена в Москве, р Предложений в Москве
Фрагмин (Fragmin) раствор для инъекций, 5тыс МЕ (анти-Ха) в 0.25мл, в стеклянном шприце 10 Германия, Фармация 1450 - (средняя 2451↗) - 4300 29↘
Фрагмин (Fragmin) раствор для инъекций, 2500 МЕ (анти-Ха) в 0.25мл, в стеклянном шприце 10 Германия, Фармация 1127 - (средняя 1289) - 1659 73↘
Фрагмин раствор для инъекций 7500МЕ 0,3мл 10 Германия, Веттер 8511 1↘
Фрагмин (Fragmin) раствор для инъекций, 10тыс МЕ (анти-Ха) в 1мл, в ампуле 10 Бельгия, Пфайзер 2450 - (средняя 2451↘) - 4300 29↘
Препараты, содержащие Антитромбин III (Antithrombin III, код АТХ (ATC) B01AB02)
Редко встречающиеся формы выпуска (менее 100 предложений в аптеках Москвы)
Название Форма выпуска Упаковка, шт Страна, производитель Цена в Москве, р Предложений в Москве
лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 500 МЕ во флаконе 1 Австрия, Бакстер 7000 - (средняя 9139↘) - 19400 47↘
Антитромбин III человеческий (Antithrombin III Human) лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 1000 МЕ во флаконе 1 Австрия, Бакстер 9592 - (средняя 35700↗) - 36700 48↗
Препараты, содержащие Бемипарин (Bemiparin sodium, код АТХ (ATC) B01AB12)
Редко встречающиеся формы выпуска (менее 100 предложений в аптеках Москвы)
Название Форма выпуска Упаковка, шт Страна, производитель Цена в Москве, р Предложений в Москве
Цибор 2500 (Cibor 2500) раствор для инъекций, 2500 МЕ (анти-Ха) в 0.2мл, в стеклянном шприце 2 и 10 Испания, РОВИ 440-2230 22↘
Цибор 3500 (Cibor 3500) раствор для инъекций, 3500 МЕ (анти-Ха) в 0.5мл, в стеклянном шприце 2 и 10 Испания, РОВИ за 2 шт: 630 -700;
за 10шт: 2759 - (средняя 3160) - 3780 		37↗

Фраксипарин (Надропарин) - официальная инструкция по применению. Препарат рецептурный, информация предназначена только для специалистов здравоохранения!

Клинико-фармакологическая группа:

Антикоагулянт прямого действия - гепарин низкомолекулярный

Фармакологическое действие

Надропарин кальций представляет собой низкомолекулярный гепарин (НМГ), полученный путем деполимеризации из стандартного гепарина, является гликозоаминогликаном со средней молекулярной массой 4300 дальтон.

Проявляет высокую способность к связыванию с белком плазмы крови антитромбином III (АТ III). Это связывание приводит к ускоренному ингибированию фактора Xа, чем и обусловлен высокий антитромботический потенциал надропарина.

Другие механизмы, обеспечивающие антитромботический эффект надропарина, включают активацию ингибитора превращения тканевого фактора (TFPI), активацию фибринолиза посредством прямого высвобождения активатора тканевого плазминогена из эндотелиальных клеток и модификацию реологических свойств крови (снижение вязкости крови и увеличение проницаемости мембран тромбоцитов и гранулоцитов).

Надропарин кальций характеризуется более высокой анти-Xа факторной активностью по сравнению с анти-IIa факторной или антитромботической активностью и обладает как немедленной, так и продленной антитромботической активностью.

По сравнению с нефракционированным гепарином надропарин обладает меньшим влиянием на функции тромбоцитов и на агрегацию и маловыраженным влиянием на первичный гемостаз.

В профилактических дозах надропарин не вызывает выраженного снижения АЧТВ.

При курсовом лечении в период максимальной активности возможно увеличение АЧТВ до значения, в 1.4 раза превышающего стандартное. Такое пролонгирование отражает остаточный антитромботический эффект надропарина кальция.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства определяются на основе изменения анти-Ха-факторной активности плазмы.

Всасывание

После п/к введения Cmax в плазме крови достигается через 3-5 ч, надропарин всасывается практически полностью (около 88%). При в/в введении максимальная анти-Ха активность достигается менее чем через 10 мин, T1/2 составляет около 2 ч.

Метаболизм

Метаболизируется в основном в печени путем десульфатирования и деполимеризации.

Выведение

После п/к введения T1/2 составляет около 3.5 ч. Однако анти-Ха активность сохраняется в течение как минимум 18 ч после инъекции надропарина в дозе 1900 анти-Ха ME.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста вследствие физиологического ухудшения функции почек элиминация надропарина замедляется. Возможная почечная недостаточность в этой группе пациентов требует оценки и соответствующей коррекции дозы.

В клинических исследованиях по изучению фармакокинетики надропарина при в/в введении пациентам с почечной недостаточностью различной степени тяжести была установлена корреляция между клиренсом надропарина и клиренсом креатинина. При сравнении полученных значений с показателями у здоровых добровольцев было установлено, что AUC и T1/2 у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени (КК 36-43 мл/мин) были повышены до 52% и 39% соответственно, а плазменный клиренс надропарина снижен до 63% от нормальных значений.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 10-20 мл/мин) AUC и T1/2 были повышены до 95% и 112% соответственно, а плазменный клиренс надропарина снижен до 50% от нормальных значений. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 3-6 мл/мин) и находящихся на гемодиализе, AUC и T1/2 были повышены до 62% и 65% соответственно, а плазменный клиренс надропарина снижен до 67% от нормальных значений.

Результаты исследования показали, что небольшое накопление надропарина может наблюдаться у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК > 30 мл/мин и < 60 мл/мин). Следовательно, дозу Фраксипарина следует уменьшить на 25% у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без зубца Q. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени с целью лечения данных состояний Фраксипарин противопоказан.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени при применении Фраксипарина с целью профилактики тромбоэмболии накопление надропарина не превышает таковое у пациентов с нормальной функцией почек, принимающих Фраксипарин в лечебных дозах. При применении Фраксипарина с целью профилактики снижения дозы у данной категории пациентов не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, получающих Фраксипарин в профилактических дозах, необходимо снижение дозы на 25%.

Низкомолекулярный гепарин вводится в артериальную линию петли диализа в достаточно высоких дозах для того, чтобы предотвратить свертывание крови в петле диализа. Фармакокинетические параметры принципиально не меняются, за исключением случая передозировки, когда прохождение препарата в системное кровообращение может вести к повышению анти-Ха факторной активности, обусловленному конечной фазой почечной недостаточности.

Показания к применению препарата ФРАКСИПАРИН

  • профилактика тромбоэмболических осложнений (при хирургических и ортопедических вмешательствах; у больных с высоким риском тромбообразования при острой дыхательной и/или сердечной недостаточности в условиях ОИТ;
  • лечение тромбоэмболий;
  • профилактика свертывания крови во время гемодиализа;
  • лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q.

Режим дозирования

При подкожном введении препарат предпочтительно вводить в положении пациента лежа, в подкожную ткань переднебоковой или заднебоковой поверхности области живота, поочередно с правой и левой стороны. Допускается введение в бедро.

Во избежание потери препарата при использовании шприцев не следует удалять пузырьки воздуха перед инъекцией.

Иглу следует вводить перпендикулярно, а не под углом, в защемленную складку кожи, сформированную между большим и указательным пальцами. Складку следует поддерживать в течение всего периода введения препарата. Не следует растирать место введения препарата после инъекции.

Для профилактики тромбоэмболии в общехирургической практике рекомендованная доза Фраксипарина составляет 0.3 мл (2850 анти-Ха ME) подкожно. Препарат вводят за 2-4 ч до операции, затем - 1 раз в сутки. Лечение продолжают в течение не менее 7 дней или в течение всего периода повышенного риска тромбообразования, до перевода пациента на амбулаторный режим.

Для профилактики тромбоэмболии при ортопедических операциях Фраксипарин вводят подкожно в дозе, устанавливаемой в зависимости от массы тела пациента из расчета 38 анти-Ха МЕ/кг, которая может быть увеличена до 50% на 4-й послеоперационный день. Начальная доза назначается за 12 ч до операции, 2-я доза - через 12 ч после окончания операции. Далее Фраксипарин продолжают применять 1 раз в сутки в течение всего периода повышенного риска тромбообразования до перевода пациента на амбулаторный режим. Минимальная продолжительность терапии - 10 дней.

Пациентам с высоким риском тромбообразования (как правило, находящимся в отделениях реанимации и интенсивной терапии /дыхательная недостаточность и/или инфекция дыхательных путей и/или сердечная недостаточность/) Фраксипарин назначают подкожно 1 раз в сутки в дозе, устанавливаемой в зависимости от массы тела пациента. Фраксипарин применяют в течение всего периода риска тромбообразования.

Доза Фраксипарина при введении 1 раз в сутки:

При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q Фраксипарин назначают подкожно 2 раза в сутки (каждые 12 ч). Продолжительность лечения обычно составляет 6 дней. В клинических исследованиях пациентам с нестабильной стенокардией/инфарктом миокарда без зубца Q Фраксипарин назначали в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 325 мг в сутки.

Начальную дозу вводят в виде однократной внутривенной болюсной инъекции, последующие дозы вводят подкожно. Дозу устанавливают в зависимости от массы тела из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг.

При лечении тромбоэмболии пероральные антикоагулянты (при отсутствии противопоказаний) следует назначать как можно раньше. Терапию Фраксипарином не прекращают до достижения целевых значений показателя протромбинового времени. Препарат назначают подкожно 2 раза в сутки (каждые 12 ч), обычная продолжительность курса - 10 дней. Доза зависит от массы тела больного из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела.

Доза при введении 2 раза в сутки, продолжительность 10 дней

Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе

Доза Фраксипарина должна быть установлена для каждого пациента индивидуально, с учетом технических условий диализа.

Фраксипарин вводится однократно в артериальную линию петли диализа в начале каждого сеанса. Для пациентов без повышенного риска развития кровотечения рекомендованные начальные дозы устанавливают в зависимости от массы тела, но достаточными для проведения 4-х часового сеанса диализа.

Инъекция в артериальную линию петли диализа в начале сеанса диализа

У больных с повышенным риском кровотечения можно использовать половину рекомендуемой дозы препарата.

Если сеанс диализа продолжается дольше 4 ч, могут быть введены дополнительные небольшие дозы Фраксипарина.

При проведении последующих сеансов диализа доза должна подбираться в зависимости от наблюдаемых эффектов.

Следует наблюдать за пациентом в течение процедуры диализа в связи с возможным возникновением кровотечений или признаков тромбообразования в системе для диализа.

У пациентов пожилого возраста коррекции доз не требуется (за исключением пациентов с нарушениями функции почек). До начала лечения Фраксипарином рекомендуется контролировать показатели функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК > 30 мл/мин и < 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.

Побочное действие

Нежелательные реакции представлены в зависимости от частоты встречаемости: очень часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), иногда (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Со стороны свертывающей системы крови: очень часто - кровотечения различных локализаций, чаще у пациентов с другими факторами риска.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения; очень редко - эозинофилия, обратимая после отмены препарата.

Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение активности печеночных трансаминаз (обычно транзиторного характера).

Аллергические реакции: очень редко - отек Квинке, кожные реакции.

Местные реакции: очень часто - образование маленькой подкожной гематомы в месте инъекции; в некоторых случаях наблюдается появление плотных узелков (не означающих инкапсулирование гепарина), которые исчезают через несколько дней; очень редко - некроз кожи, обычно в месте введения. Развитию некроза обычно предшествует пурпура или инфильтрированное или болезненное эритематозное пятно, которые могут сопровождаться или не сопровождаться общими симптомами (в таких случаях лечение Фраксипарином следует немедленно прекратить).

Прочие: очень редко - приапизм, обратимая гиперкалиемия (связанная со способностью гепаринов подавлять секрецию альдостерона, особенно у пациентов из группы риска).

Противопоказания к применению препарата ФРАКСИПАРИН

  • тромбоцитопения при применении надропарина в анамнезе;
  • признаки кровотечения или повышенный риск кровотечения, связанный с нарушением гемостаза (за исключением ДВС-синдрома, не вызванного гепарином);
  • органические заболевания со склонностью к кровоточивости (например, острая язва желудка или двенадцатиперстной кишки);
  • травмы или оперативные вмешательства на головном и спинном мозге или на глазах;
  • внутричерепное кровоизлияние;
  • острый септический эндокардит;
  • почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) у пациентов, получающих Фраксипарин для лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
  • детский и подростковый возраст (до 18 лет);
  • повышенная чувствительность к надропарину или любым другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать Фраксипарин в ситуациях, связанных с повышенным риском кровотечений: при печеночной недостаточности, при почечной недостаточности, при тяжелой артериальной гипертензии, при наличии в анамнезе пептических язв или других заболеваний с повышенным риском кровотечения, при нарушении кровообращения в сосудистой оболочке и сетчатке глаза, в послеоперационном периоде после операций на головном и спинном мозге или на глазах, у больных с массой тела менее 40 кг, при продолжительности терапии, превышающей рекомендованную (10 дней), в случае несоблюдения рекомендованных условий лечения (особенно увеличения продолжительности и дозы для курсового применения), при комбинации с препаратами, повышающими риск кровотечения.

Применение препарата ФРАКСИПАРИН при беременности и кормлении грудью

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по проникновению надропарина через плацентарный барьер у человека. Поэтому применение Фраксипарина при беременности не рекомендуется, кроме случаев, когда потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

В настоящее время имеются лишь ограниченные данные по выделению надропарина с грудным молоком. В связи с этим использование надропарина в период лактации (грудного вскармливания) не рекомендуется.

В экспериментальных исследованиях на животных не обнаружено тератогенного действия надропарина кальция.

Применение при нарушениях функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени специальные исследования по применению препарата не проводились.

Применение при нарушениях функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (КК > 30 мл/мин и < 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.

У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью для лечения тромбоэмболии или для профилактики тромбоэмболии у пациентов с высоким риском тромбообразования (при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q) дозу следует снизить на 25%, пациентам с тяжелой почечной недостаточностью препарат противопоказан.

Особые указания

Особое внимание следует уделять конкретным инструкциям по применению для каждого лекарственного препарата, относящемуся к классу низкомолекулярных гепаринов, т.к. в них могут быть использованы различные единицы дозирования (ЕД или мг). Из-за этого недопустимо чередование Фраксипарина с другими НМГ при длительном лечении. Также необходимо обращать внимание на то, какой именно препарат используется - Фраксипарин или Фраксипарин Форте, т.к. это влияет на режим дозирования.

Градуированные шприцы предназначены для подбора дозы в зависимости от массы тела больного.

Фраксипарин не предназначен для внутримышечного введения.

Поскольку при применении гепаринов существует возможность развития тромбоцитопении (гепарин-индуцированная тромбоцитопения), в течение всего курса лечения Фраксипарином необходимо мониторировать уровень тромбоцитов. Сообщалось о редких случаях тромбоцитопении, иногда тяжелой, которые могли быть связаны с артериальным или венозным тромбозами, что важно учитывать в следующих случаях: при тромбоцитопении; при значительном уменьшении уровня тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с нормальными показателями); при отрицательной динамике со стороны тромбоза, по поводу которого пациент получает лечение; при ДВС-синдроме. В этих случаях лечение Фраксипарином следует прекратить.

Тромбоцитопения имеет иммуноаллергическую природу и обычно отмечается между 5-м и 21-м днями терапии, но может возникать и раньше, если у пациента имеется гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе.

При наличии гепарин-индуцированной тромбоцитопении в анамнезе (на фоне применения обычных или низкомолекулярных гепаринов) Фраксипарин может быть назначен при необходимости. Однако в этой ситуации показан строгий клинический мониторинг и, как минимум, ежедневное измерение числа тромбоцитов. При возникновении тромбоцитопении применение Фраксипарина следует немедленно прекратить. Если на фоне гепаринов (обычных или низкомолекулярных) возникает тромбоцитопения, то следует рассмотреть возможность назначения антикоагулянтов других групп. Если другие препараты недоступны, то возможно использование другого низкомолекулярного гепарина. При этом следует ежедневно наблюдать за числом тромбоцитов в крови. Если признаки инициальной тромбоцитопении продолжают наблюдаться после замены препарата, то следует как можно раньше прекратить лечение.

Необходимо помнить, что контроль агрегации тромбоцитов, основанный на тестах in vitro, имеет ограниченное значение при диагностике гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

У пациентов пожилого возраста перед началом терапии Фраксипарином необходимо оценить функцию почек.

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с повышенным уровнем калия в крови или у пациентов с риском развития гиперкалиемии (при сахарном диабете, хронической почечной недостаточности, метаболическом ацидозе или при одновременном применении лекарственных средств, которые могут вызывать гиперкалиемию, при проведении длительной терапии). У пациентов с повышенным риском развития гиперкалиемии следует контролировать уровень калия в крови.

Риск возникновения спинальных/эпидуральных гематом повышается у лиц с установленными эпидуральными катетерами или с сопутствующим применением других лекарственных средств, влияющих на гемостаз (НПВС, антиагреганты, другие антикоагулянты). Риск, вероятно, также увеличивается при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинномозговых пункций. Вопрос о комбинированном применении нейроаксиальной блокады и антикоагулянтов должен решаться индивидуально, после оценки соотношения эффективность/риск. У пациентов, которые уже получают антикоагулянты, должна быть обоснована необходимость спинальной или эпидуральной анестезии.

У пациентов, которым планируется элективное хирургическое вмешательство с применением спинальной или эпидуральной анестезии, должна быть обоснована необходимость введения антикоагулянтов. Если пациенту проводится люмбальная пункция или спинальная или эпидуральная анестезия, следует соблюдать достаточный временной интервал между введением Фраксипарина и введением или удалением спинального/эпидурального катетера или иглы. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений. При обнаружении нарушений в неврологическом статусе больного требуется срочная соответствующая терапия.

При профилактике или лечении венозных тромбоэмболий, а также при профилактике свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе не рекомендуется совместное назначение Фраксипарина с такими препаратами как ацетилсалициловая кислота, другие салицилаты, НПВС и антиагреганты, т.к. это может увеличить риск развития кровотечений.

Фраксипарин следует с осторожностью назначать пациентам, получающим пероральные антикоагулянты, ГКС для системного применения и декстраны. При назначении пероральных антикоагулянтов пациентам, получающим Фраксипарин, его применение следует продолжать до стабилизации показателя протромбинового времени до требуемого значения.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Нет данных о влиянии Фраксипарина на способность управлять автомобилем или другими механизмами.

Передозировка

Симптомы: основным признаком передозировки является кровотечение; необходимо следить за числом тромбоцитов и другими параметрами свертывающей системы крови.

Лечение: незначительные кровотечения не требуют специальной терапии (обычно достаточно снизить дозу или отсрочить последующее введение). Протамин сульфат оказывает выраженное нейтрализующее действие по отношению к антикоагулянтным эффектам гепарина, однако в некоторых случаях анти-Ха активность может частично восстановиться. Применение протамина сульфата необходимо только в тяжелых случаях. Следует учитывать, что 0.6 мл протамина сульфата нейтрализует около 950 анти-Ха ME надропарина. Доза протамина сульфата рассчитывается с учетом времени, прошедшего после введения гепарина, с возможным снижением дозы антидота.

Лекарственное взаимодействие

Риск развития гиперкалиемии повышается при применении Фраксипарина у пациентов, получающих соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВС, гепарины (низкомолекулярные или нефракционированные), циклоспорин и такролимус, триметоприм.

Фраксипарин может потенцировать действие препаратов, влияющих на гемостаз, таких как ацетилсалициловая кислота и другие НПВС, антагонисты витамина К, фибринолитики и декстран.

Ингибиторы агрегации тромбоцитов (кроме ацетилсалициловой кислоты в качестве анальгезирующего и жаропонижающего лекарственного средства, т.е. в дозе более 500 мг; НПВС): абциксимаб, ацетилсалициловая кислота в качестве антиагреганта (т.е. в дозе 50-300 мг) при кардиологических и неврологических показаниях, берапрост, клопидогрел, эптифибатид, илопрост, тиклопидин, тирофибан повышают риск развития кровотечения.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, вдали от нагревательных приборов при температуре не выше 30°C; не замораживать. Срок годности - 3 года.

Инструкция к фраксипарину цитируется по материалам фармацевтического сайта Видаль .

Информация о ценах на препараты анализируется по данным сайта

А.В. Мурашко
Клиника акушерства и гинекологии ММА им. И.М. Сеченова

Клинические исследования, проведённые в последние годы, выявили факт недостаточного использования антикоагулянтной терапии для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний и потенциальные возможности этой терапии. Более полувека назад был открыт и стал использоваться гепарин. Открытие и внедрение низкомолекулярных гепаринов расширило клинические возможности профилактической и лечебной помощи, наряду с повышением безопасности терапии. Мультидисциплинарные исследования показали многогранность действия гепарина и НМГ. Среди потенциальных механизмов их действия – антикоагулянтное, антитромботическое, противовоспалительное, противоопухолевое. Этим объясняются широкие показания для использования антикоагулянтной терапии – профилактика венозных тромбозов, в т. ч. тромбоэмболии лёгочной артерии, профилактика артериальных тромбозов при заболеваниях клапанов сердца, хронической сердечной недостаточности, нарушениях ритма сердца.

Беременность и первый месяц после родов относятся к периоду повышенного риска тромбоэмболических заболеваний. Создаются благоприятные условия для тромбообразования, включающие все элементы: стаз крови, гиперкоагуляция, повреждение сосудов. Гормональные изменения, приводящие к расслаблению гладкой мускулатуры стенок сосудов, застой крови, увеличение концентрации факторов коагуляции и снижение фибринолитической активности ведут к повышенному риску тромбоэмболических осложнений.
По мере прогрессирования беременности в крови матери увеличивается коагуляционный потенциал за счёт прироста количества фибриногена. Кроме того, постепенно увеличивается активность факторов (VIII, IX, X, XI и XII), составляющих внутренний путь свёртывания крови, а также факторов внешнего пути (II, V, VII, X), вызывающих повышение протромбинового индекса. В целом, в конце беременности постепенно возникает состояние повышенной свёртываемости крови.
Состояние гиперкоагуляции компенсируется многими факторами, в т. ч. протеином С, S, антитромбином III. Однако этот баланс является нестойким. Например, физиологический процесс послеродового отторжения плаценты сопровождается большим выбросом тромбопластина и резким выключением плацентарных факторов противосвёртывающей системы, что приводит к активации всех компонентов. Повреждение эндотелия сосудов (при преждевременной отслойке плаценты, гестозе, воспалительных изменениях при тромбофлебите и флеботромбозе и др. состояниях) также может привести к аналогичным последствиям с последующей активацией системы гемостаза. Таким образом, беременность связана с увеличением концентраций в плазме факторов коагуляции и ингибиторов фибринолиза, изменениями характера венозного тока крови и изменениями сосудистой стенки.
Развитие наиболее грозного тромбоэмболического осложнения (ТЭО) – тромбоэмболии лёгочной артерии во время беременности встречается с частотой 0,3-1 на 1000 беременных. Фатальная тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА) остаётся ведущей причиной материнской смертности во всём мире. Частота ТЭО среди беременных с заболеваниями вен значительно выше, чем в популяции, достигая 10 %. Материнская смертность среди беременных с протезированными клапанами сердца составляет 1-4 %. К группе повышенного риска относятся беременные с заболеваниями клапанов сердца, выраженной лёгочной гипертензией, с обструкцией выходного тракта левого желудочка, с тяжёлыми цианотическими врождёнными синдромами. У 80 % беременных развиваются нарушения ритма сердца, часть из которых способна привести к ТЭО.
Ниже приводится идентификация пациентов высокого риска ТЭО:

1. Наличие в анамнезе ВТЭО.
Частота ВТЭО и рецидива ВТЭО во время беременности составляет 0,05-1,8 % и 1,4-11,1 % соответственно (Brill-Edwards et al., 2000).
2. Наследственные тромбофилические состояния (табл. 1).
3. Неблагоприятные исходы предыдущих беременностей (тяжёлая преэклампсия, HELLP-синдром, внутриутробная гибель плода, отслойка плаценты.

Скрининг тромбофилических мутаций следует проводить у пациенток с анамнезом ТГВ или ВТЭ, необъяснимой потерей плода до 20 недель беременности, тяжёлой преэкламспией/HELLP синдромом, выраженной ВЗРП или семейным анамнезом тромбозов, ранних инсультов и/или инфарктов.
Базовый тромбофилический скрининг включает исследования: мутацию фактора V Leiden, мутацию гена протромбина, дефицит протеинов С и S (в т. ч., функциональный), дефицит АТ-III, ВА, уровень гомоцистеина, антикардиолипиновые антитела.

4. Предстоящее хирургическое вмешательство.

Низкий риск: пациентки Средний риск: хирургическое вмешательство > 30 мин под общей анестезией и > 40 лет или дополнительные факторы риска, или Высокий риск: > 40 лет или дополнительные факторы риска, «большое» хирургическое вмешательство.

5. Длительное использование антикоагулянтов до беременности.
Если женщина до беременности длительно получала антикоагулянты, то попытка отмены антикоагулянтов во время беременности приводит к повышенному риску тромбоэмболических осложнений.
6. Женщины с искусственными клапанами сердца.
Женщины с искусственными клапанами сердца представляют высочайший риск по развитию ТЭО во время беременности и послеродового периода.
7. Дополнительные факторы риска (табл. 2).

Медикаментозная профилактика ТЭО во время беременности, родоразрешения и послеродового периода
Антикоагулянты во время беременности назначают для предотвращения и лечения ВТЭО, профилактически у женщин с протезированными клапанами, при тромбофилии и ряде других осложнений беременности, хотя назначение антикоагулянтов во время беременности всякий раз представляет проблему, заставляющую взвешивать все «плюсы и минусы» от данного лечения.
На сегодняшний момент доступны для профилактики и лечения ВТЭО следующие антикоагулянты: производные кумарина (варфарин и др.), гепарин и его производные (НФГ, НМГ и гепариноиды), непрямые ингибиторы Ха-фактора (фондапаринукс) и прямые ингибиторы тромбина (гирудин и его производные, олигопептиды).
Терапия матери антикоагулянтами потенциально может сопровождаться двумя видами осложнений со стороны плода – это тератогенное действие и кровотечение. Ни НФГ, ни НМГ не пересекают плаценту, соответственно не имеют потенциальной возможности вызвать кровотечение или оказать тератогенное действие у плода, хотя кровотечение в месте соединения плаценты с маткой возможно. Многие исследования статистически значимо подтверждают безопасность НМГ/НФГ терапии для плода.
Напротив, производные кумарина (варфарин) переходят через плаценту и потенциально могут вызывать кровотечение у плода и оказать тератогенное действие. Производные кумарина могут вызывать как эмбриопатию, включающую назальную гипоплазию и/или уродства костей и хрящей, напоминающие пункционную хондромаляцию эпифизов конечностей, после применения антагонистов витамина К в I триместре беременности, и нарушения ЦНС при использовании на любом сроке беременности. Вероятно, эти препараты безопасны в первые 6 недель беременности, но потенциально тератогенны в случае их приёма с 6 по 12 недели гестации. И хотя в ряде исследований сообщали об успешном использовании кумаринов во II и III триместрах, которое не было связано с врождёнными пороками и нарушениями развития потомства, психоневрологические проблемы у этих детей отмечались чаще. Кроме того, антагонисты витамина К (АВК) вызывают антикоагулянтный эффект у плода, что вызывает тревогу, особенно в момент родоразрешения, когда сочетание антикоагуляционного действия препарата и сдавления в родах может привести к развитию кровотечения и кровоизлияний у новорождённого (табл. 3).
Прямые ингибиторы тромбина перорального введения (в частности, ксимелагатрана) имеют высокую эффективность для профилактики и лечения ВТЭО у небеременных пациентов, аналогичную применению варфарина. Применение прямых ингибиторов тромбина в эксперименте на животных, несмотря на их проникновение через плаценту и переход в материнское молоко, показало отсутствие повреждающего действия на плод. Однако на данный момент имеется крайне мало данных об их безопасности во время беременности.
Основываясь на безопасности, НФГ и НМГ являются антикоагулянтами выбора во время беременности в тех ситуациях, когда их эффективность доказана. Доказано, что НМГ не проникают через плаценту, и результатом многих клинических исследований явилось подтверждение безопасности НМГ для плода. Накопленный опыт по использованию НМГ (в частности, надропарин натрия) для предотвращения и лечения ВТЭО во время беременности свидетельствует, что НМГ также эффективны и безопасны как НФГ.
В отличие от НФГ, НМГ имеют меньшую афинность к связыванию с белками плазмы, эндотелиальными клетками и макрофагами. Эти различия и объясняют фармакокинетические особенности НМГ. НМГ имеют преимущества по сравнению с НФГ – биодоступность НМГ после в/в или п/к введения составляет 87-98 %, в то время как биодоступность гепарина после п/к введения – 15-25 %, период биологической полужизни НМГ в два раза дольше, чем у НФГ, при п/к введении у НМГ более предсказуемый дозазависимый ответ, НМГ реже вызывают гепарининдуцированную тромбоцитопению (ГИТ), возможно одно- или двухкратное введение в сутки, не требуется лабораторный контроль. В связи с вышеуказанными факторами, в последние десятилетия НМГ вытесняют НФГ в профилактике и лечении тромбоэмболических заболеваний (табл. 4).

1.1. Наличие эпизода ВТЭО до беременности

У пациентов с единичным эпизодом ВТЭО, вызванным транзиторным фактором, который в настоящее время отсутствует, рекомендуют клиническое наблюдение и послеродовые антикоагулянты. Если предыдущий эпизод ВТЭО был связан с беременностью или приёмом эстрогенов, или присутствуют дополнительные факторы риска (например ожирение), рекомендуют начать профилактику антикоагулянтами во время беременности.
У пациенток с единичным идиопатическим эпизодом ВТЭО, которые не получали длительно антикоагулянты, рекомендуют профилактические дозы НМГ или минидозы НФГ или средние дозы НФГ, или клиническое наблюдение с последующим назначением антикоагулянтов после родов.
У пациентов с единичным эпизодом ВТЭО и тромбофилией (подтверждённой лабораторно) или семейным анамнезом тромбозов и не получавших длительно антикоагулянты, рекомендуют профилактические или средние дозы НМГ или минидозы, или средние дозы НФГ с назначением антикоагулянтов в послеродовом периоде.
У женщин с дефицитом антитромбина в сочетании с гетерозиготной или гомозиготной мутацией по протромбину или Лейденовского фактора рекомендуют средние дозы НМГ или средние дозы НФГ.

Женщинам с множественными эпизодами (два и более) ВТЭО и/или женщины, получавшие длительно антикоагулянты (например, по поводу предыдущего эпизода ВТЭО), рекомендуют индивидуально подобранную дозу НФГ или индивидуально подобранную дозу НМГ с последующим длительным назначением антикоагулянтов после родов.

1.2. Тромбофилия и ВТЭО, связанные с беременностью

У антитромбин-дефицитных женщин, имеющих гетерозиготную мутацию протромбина или Лейденовскую мутацию, или гомозиготные по указанным состояниям, без предшествующих эпизодов ВТЭО, рекомендуют активную профилактику.
У всех других пациенток с отсутствием предшествующих эпизодов ВТЭО и подтверждённой лабораторно тромбофилии рекомендуют наблюдение или профилактические дозы НМГ, или минидозы НФГ с продолжением антикоагулянтов после родов.

2. Лечение ВТЭО во время беременности

2.1. Женщинам с ВТЭО, развившимся во время беременности, рекомендуют индивидуально подобранные дозы НМГ на протяжении всей беременности или в/в НФГ (болюсно с последующим введением для поддержания АЧТВ в терапевтическом диапазоне) в течение минимум 5 дней, с последующим переходом на НФГ или НМГ на всю оставшуюся беременность. Антикоагулянты следует вводить в течение 3-6 месяцев послеродового периода.
2.2. Перед плановым родоразрешением рекомендуют отменить гепарин за 24 ч до родоразрешения.

3. Тромбофилия и осложнения беременности

3.1. Женщинам с привычной потерей беременности (3 и более), а также с наличием в анамнезе тяжёлых форм гестоза, отслойки плаценты, внтуриутробной гибели плода и замершей беременности рекомендуют скрининг на врождённую тромбофилию и АФА.
3.2. Женщинам с АФА и анамнезом выкидышей (2 и более) или 1 и более потерей беременности на более позднем сроке, гестозом, внутриутробной задержкой развития плода (ВЗРП) или отслойкой плаценты в анамнезе рекомендуют аспирин плюс минидозы или средние дозы НФГ, или профилактические дозы НМГ.
3.3. Для женщин, имеющих мутацию МТГФР, рекомендуют поддерживающие дозы фолиевой кислоты в период зачатия, а если уже беременна, то начать как можно скорее и продолжить её приём на протяжении всей беременности.
3.4. Женщинам с врождёнными тромбофилическими мутациями и повторными выкидышами, потерей беременности в более поздние сроки, тяжёлой формой гестоза в анамнезе, отслойкой плаценты рекомендуют терапию аспирином низкими дозами плюс профилактическое назначение минидоз гепарина или профилактических доз НМГ, с продолжением приёма антикоагулянтов в послеродовом периоде.
3.5. Женщины с АФА и анамнезом венозного тромбоза обычно получают антикоагулянтную терапию в связи с высоким риском рецидива. Во время беременности рекомендуют индивидуально подобранную дозу НМГ или НФГ с малыми дозами аспирина с последующими антикоагулянтами в послеродовом периоде.

3.6. Женщин с АФА и отсутствием анамнеза ВТЭО или потерь беременности следует отнести к группе повышенного риска развития ВТЭО при данной беременности и возможно потери беременности. Им рекомендуют следующее: активное наблюдение, минидозы гепарина или профилактические дозы НМГ, и/или низкие дозы аспирина (75-162 мг/д).

4. Ведение женщин, длительно получавших антагонисты витамина К и планирующих беременность

4.1. Для женщин, нуждающихся в приёме АВК и планирующих беременность, рекомендуется чаще производить тесты на беременность и перевести их на НФГ или НМГ вместо варфарина с началом беременности (до 6-й недели беременности).

5. Профилактика ТЭО у женщин с протезированными клапанами сердца

5.1. Индивидуально подобранная доза НМГ дважды в день на протяжении всей беременности с целью поддерживать анти-Ха уровень через 4 ч после инъекции приблизительно равным 1,0-1,2 Ед/мл или рассчитывать по массе тела.
5.2. Либо агрессивное назначение индивидуально подобранных доз нефракционированного гепарина, т. е. введение подкожно каждые 12 ч в дозе, достаточной для поддержания средних терапевтичеких значений АЧТВ с минимум двукратным контролем или до достижения анти-Ха уровня 0,35-0,70 Ед/мл
5.3. Либо НМГ или НФГ (как описано выше) до 13-й недели, затем перевести на варфарин до середины 3-го триместра, с последующим возобновлением НФГ или НМГ. Далее антикоагулянты необходимо продолжать в послеродовом периоде.
5.4. Кроме того, женщинам с протезированными клапанами сердца с высоким риском рекомендуют низкие дозы аспирина (75-162 мг/д).

6. Профилактика ТЭО у женщин с сердечно-сосудистыми заболеваниями (кроме протезированных клапанов сердца)

6.1. Профилактическая антикоагулянтная терапия показана во время беременности женщинам с врождёнными тяжёлыми цианотическими заболеваниями сердца, при состояниях, сопровождающихся во время беременности сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA, при выраженном митральном или аортальном стенозе, при выраженной лёгочной гипертензии.

Оценка эффективности и контроль за безопасностью антикоагулянтной терапии
При использовании НМГ определяют анти-Ха фактор через 3-4 ч после подкожного введения препарата:

Профилактическое назначение – 0,2-0,4 МЕ/мл;
терапевтическая доза – 0,5-1 МЕ/мл.

Через 12 ч уровни анти-Ха фактора должны составлять 0,1-0,3 МЕ/мл при профилактическом использовании НМГ и 0,2-0,4 при лечебной дозе.
Анти-Ха фактор определяют исходно до начала терапии НМГ, затем каждые 3 недели.
Всем пациенткам, получающим гепарины необходимо контролировать количество тромбоцитов: исходный уровень, затем еженедельно в течение трёх недель. Снижение количества тромбоцитов
Рекомендации по регионарной анестезии при родоразрешении у пациенток, получающих антикоагулянты
Отмена НМГ за 12-24 ч до родоразрешения (родовозбуждения или планового кесарева сечения).
Начинать терапию антикоагулянтами не ранее, чем через 10-12 ч после удаления эпидурального катетера, учитывая гемостазиологические тесты и общее состояние пациентки.
Использование общего интубационного наркоза в случае экстренного абдоминального родоразрешения беременных, получивших профилактическую дозу НМГ менее чем за 12 ч до операции и лечебную менее чем за 24 ч.
Несмотря на трудности проведения рандомизированных проспективных исследований по использованию НМГ, определению режимов антикоагулянтной терапии у беременных как НФГ, так и НМГ, в последние годы прочно входят в стандарты и рекомендации по ведению беременных с риском тромбоэмболических осложнений. НМГ ассоциируют с более низким уровнем материнской и перинатальной смертности, что в сочетании с высокой эффективностью и безопасностью, удобством использования делает их применение предпочтительным.

Данная статья подготовлена при поддержке компании ГлаксоСмитКляйн.

Рекомендуемая литература
1. Заболотских И.Б., Синьков С.В., Шапошников И.А. Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза: руководство для врачей//изд. «Практическая медицина» 2007; 335.
2. Кириенко А.И., Матюшенко А.А, Андреяшкин В.В. и др. Тромбоэмболия лёгочных артерий: диагностика, лечение и профилактика // Consillium medicum. 2001; 3: 6: 224-228.
3. Bates S.M., Greer I.A., Hirsh J., Ginsberg J.S. Use of antithrombotic agents during pregnancy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy // Chest. 2004; 126: 3: Suppl: 627S-644S.
4. Boda Z., Laszlo P., Pfliegler G., Tornai I., Rejto L., Schlammadinger A. Thrombophilia, anticoagulant therapy and pregnancy // Orvosi Hetilap 1998; 139: 3113-16.
5. Сhan W.S., Anand S., Ginsberg J.S. Аnticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves: a systematic review of the literature // Arch Intern Med. 2000; 160: 191-6.
6. Duhl A.J., Paidas M.J., Ural S.H. et al. Antithrombotic therapy and pregnancy: consensus report and recommendations for prevention and treatment of venous thrimboembolism and adverse pregnancy outcomes // Am J Obstet Gynecol. 2007; 197; 5: 457e1-457e21.
7. Greer I.A., Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight hepatins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy // Blood. 2005; 106: 401-407.
8. Kupferminc M.J., Eldor A., Steinman N. et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy // N Engl J Med. 1999; 340: 9-13.
9. Lindqvist P., Dahlback B. and Marsal K. Thrombotic risk during pregnancy: a population study // Obstet Gynecol. 1999; 94: 595-599.
10. Rey E., Kahn R.S., David M., Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis // Lancet. 2003; 361: 901-908.
11. Rodie V.A., Tomson A.J., Stewart F.M., Quinn A.J., Walker I.D., Greer I.A. Low molecular weight heparin for the treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a case series // BJOG. 2002; 109: 1022-1024.

И.Е.Никитский, С.В.Оболенский (кафедра анестезиологии и реаниматологии МАПО, С.-Петербург)

В 70-е годы было обнаружено, что изменяя физико-химические свойства обычного гепарина, можно значительно улучшить спектр его фармакологических эффектов, поскольку лишь приблизительно 1/3 молекулы гепарина обусловливает его антикоагулянтную активность. Во второй половине 80-х годов несколькими фармацевтическими фирмами были созданы различные препараты низкомолекулярных гепаринов (ардепарин, дальтепарин, надропарин, парнапарин, ревипарин, тинзапарин, цертопарин, эноксапарин). Для получения низкомолекулярных гепаринов используются методы химической или ферментативной деполимеризации обычного гепарина. Комерческие препараты низкомолекулярных гепаринов имеют молекулярную массу от 4000 до 6500 дальтон. От обычного гепарина низкомолекулярные гепарины (НМГ) отличаются меньшей способностью катализировать инактивацию тромбина (ф.IIa) по сравнению с инактивацией фактора Xa. У обычного гепарина отношение активности против факторов Xa и IIa составляет 1:1, у коммерческих препаратов НМГ это отношение колеблется от 2:1 до 4:1. Натриевые соли гепаринов после подкожного введенияреже вызывают развитие подкожных гематом, чем кальциевые соли.

Биологическая активность гепаринов зависит от длины их молекул: высокомолекулярные фракции гепарина в одинаковой степени тормозят активность как тромбина, так и ф.Xa, низкомолекулярные фракции(молекулярная масса меньше 5400 дальтон) обладают лишь анти-ф.Xa-активностью.

Установлено, что антитромботическое действие АТ-III зависит от его способности тормозить активность ф.Xa, чем от способности тормозить активность тромбина. Поэтому и антикоагулянтное действие низко-и высокомолекулярных фракций гепарина теоретически должно быть одинаковым, если они в одинаковой мере катализируют инактивацию ф.Xa антитромбином-III. Низкомолекулярные фракции гепарина обладают высокой антикоагулянтной активностью, несмотря на то, что не увеличивают АЧТВ, которое обычно используют для оценки биологической активности препаратов обычного гепарина. Однако использование НМГ связано с невысоким, но статистически значимым увеличением кровоточивости.

Эноксапарин (Clexane,Lovenox) представляет собой низкомолекулярный гепарин, разработанный Отделом Исследований и Внедрений фирмы Rhone Poulenc Rorer. Препарат производится путем контролируемой деполимеризации бензилового эфира гепарина и содержит короткие мукополисахаридные цепи со средней молекулярной массой 4500 дальтон. Эноксапарин был разработан с целью максимизировать антитромботическое действие так, чтобы риск развития кровотечений был сведен к минимуму. Эноксапарин в два раза эффективнее гепарина и в три раза эффективнее Декстрана 70 при снижении частоты тромбоза глубоких вен нижних конечностей в случаях повышенного риска, обладает высоким сродством к АТ-III и имеет двойственный механизм действия на каскад свертывания крови. Так же как и гепарин эноксапарин ингибирует тромбин, но он еще и действует на протромбиназу (ф.Xa, ф.V, кальций и фосфолипид). Эноксапарин незначительно действует на функциональную активность тромбоцитов, что имеет клиническое значение, т.к. считается,что взаимодействие гепарина с тромбоцитами вносит вклад в побочные эффекты, связанные с кровотечениями и тромбозами. Существует предположение, что антитромботическая активность гепаринов связана с ингибированием ф.Xa, а геморрагическая активность обусловлена действием на ф.IIa.

Эноксапарин состоит из смеси небольших мукополисахаридных фрагментов и имеет молекулярную массу 45000 дальтон.

Процесс производства и источник гепарина играют определенную роль в свойствах НМГ, оказывает влияние на безопасность применения гепариновых производных (например, гепарин из быка чаще вызывает тромбоцитопению). Эноксапарин получают из гепаринаслизистой оболочки кишечника свиньи. Он разработан в виде натриевой соли, ибо в этой форме наиболее высока адсорбция после подкожной инъекции, наиболее низки различия в индивидуальной чувствительности. Эноксапарин содержит 31,2% коротких цепей с молекулярной массой менее 2500 дальтон.

Биологические свойства эноксапарина

Эноксапарин обладает сходной с гепарином активностью при ингибировании ф.Xa, но его активность ингибировать ф.IIa снижена. Эноксапарин ингибирует протромбиназный комплекс, блокируя образование тромбина, и на прямую ингибирует тромбин. Эноксапарин практически не оказывает заметного действия на функции тромбоцитов, слабее связывается с эндотелиальными клетками, что обусловливает снижение геморрагического действия и улучшает биодоступность по сравнению с гепарином.

Было показано, что 1мг эноксапарина обладает такой же анти-Xa активностью, что и 0,67мг нефракционированного (НГ). После подкожной инъекции эноксапарина практически вся анти-Xa активность доступна больному, в то время как при подкожной инъекции НГ всего лишь 1/3 анти-Xa активности действует эффективно. Анти-IIa активность 1мг эноксапарина равна активности 0,16мг НГ. Такое действие эноксапарина на тромбин связано с более слабо выраженным эффектом на активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Антикоагулянтная активность 1мг эноксапарина приблизительно эквивалентна действию 0,107мг НГ при действии по внутреннему пути свертывания.

Когда процесс свертывания запускается по внешнему пути, основное действие гепарина связано с блокированием каталитической активности тромбина. Эноксапарин не только ингибирует активность тромбина, но также предотвращает образование новых молекул тромбина. Короткие цепи эноксапарина напрямую не влияют на тромбин, а лишь ингибируют протромбиназный комплекс.

Международный стандарт эноксапарина, используемый для определения биологической активности при производстве таков:

1мг эноксапарина содержит 100МЕ ингибитора ф.Xa, 27МЕ ингибитора ф.IIa, 32МЕ ингибитора свертывания.

Было установлено, что НГ индуцирует агрегацию тромбоцитов в концентрациях от 0,25 до 100мкг/мл, а эноксапарин не вызывает агрегацию тромбоцитов в концентрациях ниже 2,5мкг/мл, что обусловливает более низкую тромбоцитопению, приводящую к тромбозам и кровотечениям.

НГ в концентрациях, которые практически полностью ингибируют образование тромбина в бедной тромбоцитами плазме, вызывает всего лишь запаздывание образования тромбина в богатой тромбоцитами плазме, не оказывая заметного влияния на количество образовавшегося тромбина. Это можно объяснить высвобождением из активированных тромбоцитов тромбоцитарного фактора 4 (ТФ4), который ингибирует гепарин. Эноксапарин не только вызывает запаздывание, но и ингибирует образование тромбина в богатой тромбоцитами плазме, что предполагает меньшую подверженность эноксапарина действию ТФ4. Короткие цепи эноксапарина связываются с ТФ4 и нейтрализуют его. Длинные цепи ингибируют тромбин. Эноксапарин ингибирует протромбиназный комплекс (в состав которого входит ф.Xa), ингибирует образование тромбина, а также напрямую инактивирует тромбин. Ингибирование протромбиназной активности под действием эноксапарина отличается от анти-Xa активности, которая заключается просто в действии соединения на изолированный фактор, а не на целостную картину in vivo (Hemker, 1987).

Эноксапарин слабее связывается с эндотелиальными клетками человека, слабее ингибирует их.

Он не влияет на агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ, адреналином, коллагеном и арахидоновой кислотой (Валенга, 1985).

Ингибитор пути тканевого фактора (ИПТФ) является фактором свертывания по внешнему пути, который активно исследуется в последние пять лет. ИПТФ возможно действует на путь тканевого фактора в две стадии: вначале он связывает и инактивирует ф.Xa, а затем связывает и ингибирует комплекс ТФ-ТФ/ф.VIIIa с образованием четвертичного ингибиторного комплекса ТФ-ф.VIIIa/ИПТФ-ф.Xa. Показано, что эноксапарин, также как и гепарин, быстро индуцирует высвобождение ИПТФ после внутривенного и подкожного введения (Drugs, 1992).

Экспериментальная фармакология препарата

На приматах было установлено, что анти-Xa активность в плазме выше и более стабильна после подкожной инъекции 1 мг/кг эноксапарина по сравнению с введением 1 мг/кг нефракционированного гепарина. Через 12 и 24 часа после инъекции анти-Xa активность обнаруживается в плазме, чего не отмечается при введении гепарина. На приматах было показано, что подкожное введение трех различных доз эноксапарина (50, 100 и 200 МЕ анти-Xa/кг) приводит к проявлению дозозависимых активностей анти-Xa и анти-IIa; при этом анти-Xa активность была выше, чем анти-IIa активность.

На кроликах было показано, что внутривенные инъекции одинаковых доз нефракционированного гепарина и эноксапарина приводят к одинаковым уровням анти-Xa активностив плазме; однако эноксапарин индуцировал более низкую анти-IIa активность.

При подкожном введении собакам 2,5 мг/кг эноксапарин оказывал такое же антитромботическое действие, что и подкожное введение 10 мг/кг гепарина. Введение 1 мг/кг эноксапарина в течение 24 часов сопровождалось более выраженным и длительным антитромботическим действием, чем таже весовая доза гепарина. Однако при в/в введении в той же экспериментальной модели величина ЭД50 для эноксапарина была выше, чем для гепарина (45 мкг/кг против 30 мкг/кг).

Антитромботическая активность эноксапарина изучалась в экспериментах по экстракорпоральному кровообращению у овец. При этом эноксапарин и гепарин обладают одинаковой эффективностью в предотвращении свертывания в экстракорпоральных условиях.

Фармакокинетика эноксапарина

Не существует простого прямого метода оценки уровня гепарина или эноксапарина в крови. Фармакокинетика эноксапарина была исследована по его действию на факторы свертывания (ф.Xa или ф.IIa) или по общим коагуляционным тестам (АЧТВ). Биодоступность эноксапарина более 90%, а обычного гепарина составляет 15-30%. При подкожной инъекции эноксапарина время его полувыведения в 2-3 раза выше по сравнению с той же дозой гепарина, и время его жизни в кровотоке больше(Доэс и др., 1985).

После подкожной инъекции эноксапарина у человека анти-Xa активность максимальна через 3-4 часа, величина пика активности зависит от дозы препарата. Исследование индивидуальных вариаций в кинетике эноксапарина показало высокую стабильность биодоступности препарата при полном отсутствии индивидуальных колебаний, в то время как биодоступность гепарина индивидуальна и значительно варьирует. Фрагменты эноксапарина, обладающие анти-Xa активностью, не проходят через стенку сосуда.

Время полувыведения анти-Xa активности эноксапарина составляет 4 часа и не зависит от дозы. Время полувыведения анти-Xa активности гепарина при в/в инъекции около 1 часа и зависит от дозы. Время полувыведения анти-IIa активности у эноксапарина около 2-х часов, что приводит к возрастанию с течением времени соотношения анти-Xa/анти-IIa после инъекции.

In vivo и in vitro было показано, что при связывании гепарина и его фрагментов с эндотелием сосудов происходит нейтрализация анти-Xa и анти-IIa активности. Чем выше молекулярная масса, тем выше связывание с эндотелием сосудов.

На основании исследования действия эноксапарина на уровне протеина С и тканевого активатора плазминогена (ТАП) с целью определения профибринолитического действия НМГ выявлено, что в случае в/в введения препарат не влияет на уровень протеина С, но отмечалось значительное увеличение ТАП у тех пациентов, которым вводили дозы выше 7500 анти-Xa единиц активности (около 60-80 мг эноксапарина). Активность ТАП была максимальна через 3 часа и постепенно возвращалась к норме в течение 24 часов. В случае подкожного введения препарат не влиял на протеин С или ТАП в течение первых 24 часов. При продолжении инъекций происходило увеличение ТАП, а уровень протеина С оставался неизменным (Waleng et al., 1994). Эти данные указывают на то, что эноксапарин способен облегчать механизм эндотелиального высвобождения, что приводит к значительному увеличению в кровотоке ТАП, который вносит определенный вкладв антитромботическое действие препарата.

Гепарин и эноксапарин обладают одинаковым ингибирующим действием на образование тромбина в обедненной тромбоцитами плазме. В отличие от этого, подкожное применение эноксапарина в дозе 1 мг/кг заметно ингибировало активацию протромбина при свертывании цельной крови, что не отмечалось при применении подкожно обычного гепарина. Это говорит о том, что гепарин подвергается действию тромбоцитарного компонента, которым может являться ТФ4 (Bar et al., 1996).

Эноксапарин в практике

У больных с высоким риском развития тромбоза и тромбоэмболии подкожные инъекции эноксапарина до операции с дальнейшим продолжением лечения до полной отмены постельного режима или по состоянию гемостаза позволяют обеспечить профилактику этих осложнений. После хирургических вмешательств в оптимальной подкожной дозе 20 или 40 мг один раз в день, начиная за 2 часа до операции, эноксапарин был так же эффективен, как подкожный гепарин в дозе 5000 МЕ два или три раза в день.

В исследовании (Sugex., 1985) эноксапарин в дозах 60, 40, 20 мг сравнивали с подкожным введением гепарина в дозе 5000 МЕ три раза в день, с первой инъекцией за 2 часа до операции и пришли к заключению, что введение 40 мг один раз в день характеризуется наиболее высоким соотношением эффективность/безопасность при профилактике тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей. Имеется заключение, что п/к введение 40 мг так же эффективно, как и п/к введение по 20 мг два раза в день (Barsotti., 1994). Частота встречаемости кровотеченийсоставляла в группе, где вводили 20 мг, 1,3%, а в группе с 40 мг - 2%. Раневые гематомы развились у 1,3% и 1,4% больных, соответственно (Sugex.,1985).

В ходе исследования (Farkas et al., 1993) было показано, что эноксапарин п/к 20 мг перед операцией и 40 мг в день после операции обеспечивают такую же безопасность и эффективность, как и нефракционированный гепарин в дозе 5000 - 7500 МЕ два раза в день после операции при профилактике ТГВ после реконструктивной сосудистой хирургии.

При гемодиализе больные подвергаются двум видам риска - возможно свертывание крови в гемодиализном кровообращении, и увеличение геморрагического риска в связи с использованием антикоагулянтов. В дозе 1 мг/кг в виде болюсного введения в/в перед операцией обеспечивает наилучшее соотношение эффективности/безопасности. У пациентов с высоким риском кровотечений в дозах 0,5-0,75 мг/кг эноксапарин наиболее эффективен и лучше всего переносится в отличие от гепарина, в случае применения которого требуется начальная в/в болюсная инъекция с последующей инфузией в течение всего гемодиализа (Brikel., 1995).

В проведенном исследование (Ruzol et al., 1994) с целью определения оптимальной эффективной дозы эноксапарина в начале сеанса болюсно вводили дозы 0,75, 1,0, 1,25 мг/кг. Каждый сеанс длился 4 часа. Антитромботическая эффективность эноксапарина была высока, все сеансы были проведены в течение 4-х часов без коагуляции в аппарате и не требовали повторной инъекции эноксапарина. Количество и размеры фибриновых колец и отложений в диализной системе снижалось с увеличением дозы, особенно между первым и четвертым часом при дозе 0,75 мг/кг. Геморрагические осложнения отсутствовали во время и после сеанса диализа. Время компрессии участков пункции варьировало от 4,3 до 6 минут в трех группах. Оценка АЧТВ показала отсутствие остаточной пониженной свертываемости при дозах 0,75 или 1 мг/кг. Однако, у 50% больных, получавших 1,25 мг/кг, АЧТВ было умеренно повышено.

Анти-Xa активность статистически значимо повышалась с увеличением дозы по данным, полученным на 4-й час: 0,75 мг/кг - 5,2 мкг/мл; 1 мг/кг - 6,8 мкг/мл; 1,25 мг/кг - 8,7 мкг/мл. Аналогичные данные были получены для анти-IIa активности в течение четвертого часа: 0,75 мг/кг - 4,0 мкг/мл; 1 мг/кг - 5,6 мкг/мл; 1,25 мг/кг - 7,8 мкг/мл. Соотношение доза-ответ было линейно для этих параметров биологической активности. Лучшее соотношение безопасности/активности достигается при дозе 1 мг/кг (Buffort, Ruzol, Denilet., 1994).

Применение эноксапарина при продленной гемофильтрации в течение 15 и 60 дней непрерывных инъекций эноксапаринав дозах 0,4 - 0,6 мг/кг/день позволило провести эффективную гемофильтрацию без геморрагических осложнений (Lorencyni., 1992).

По ряду статей об использовании эноксапарина при операциях экстракорпоральной гемокоррекции можно заключить, что он хорошо переносится даже у больных с повышенным геморрагическим риском. Рекомендуемая доза составляет 1 мг/кг, в случае повышенного геморрагического риска 0,5 - 0,75 мг/кг вводится в кровоток болюсно перед операцией с рассчетом на 4 часа и затем? часть дозы каждый час, в течение которого продолжается сеанс (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Полная коагуляция в аппарате возникала в 0,6% случаев, а геморрагии в 0,2% случаев.

В ходе исследования по применению эноксапарина в высоких дозах (1 до 2,2 мг/кг/день за две подкожные инъекции) при лечении тромбоэмболии легочной артерии и ТГВ нижних конечностей (Ganvje., 1992) был сделан вывод, что в дозе 2 мг/кг/сутки подкожно эноксапарин без подбора дозы или лабораторных исследований эффективен и безопасен для лечения диагностированого тромбоза.

Группой исследователей TYPENOX проводилось сравнение фиксированной подкожной дозы эноксапарина со специально подобранной внутривенной дозировкой нефракционированного гепарина, применяемого в виде постоянной в/в инфузии в течение 10 дней при лечении 134 больных с тромбозом проксимальных вен. Больные в группе гепарина (n = 67) получали постоянную инфузию 500 МЕ/кг/24 часа натриевой соли гепарина, чтобы удерживать АЧТВ в пределах от 1,5 до 2,5 раз выше нормы. Больные в группе эноксапарина (n = 67) получали 1 мг/кг эноксапарина подкожно каждые 12 часов. Значительный или умеренный лизис ТГВ имел место у 60% больных в группе эноксапарина и лишь у 31% больных в группе нефракционированного гепарина. Лучший клинический эффект эноксапарина не сопровождался увеличением числа обширных кровотечений. Малые же кровотечения (петехиальные) наблюдались при применении эноксапарина чаще, чем при лечении гепарином. Адекватное и длительное антикоагулянтное воздействие можно получить путем двухкратных подкожных введений эноксапарина в дозах, адаптированных к весу пациента (1 мг/кг два раза в сутки через 12 часов). Доказано, что через несколько часов после прекращения инфузии гепарина, когда сохраняется действие повреждающего фактора, происходит реактивация тромботического процесса в зоне повреждения (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP., 1997).

В дозах, используемых для профилактики венозных тромбозов, эноксапарин практически не влияет на время кровотечения, ВСК, АПТВ, не оказывает влияние на агрегацию тромбоцитов. Препарат в незначительной степени метаболизируется в печени, выводится преимущественно с мочой в неизменном виде. Пик анти-Xa активности препарата в плазме крови достигается через 3-5 часов и определяется при подкожном введении в течение 24 часов после однократной инъекции. Период полувыведения около 4 часов, но у пожилых лиц и пациентов с почечной недостаточностью может увеличиваться до 5-7 часов. При проведении гемодиализа элиминация эноксапарина не изменяется. При назначении НМГ возможно развитие иммунно-аллергической тромбоцитопении, которая может проявиться между 5 и 21 днем лечения. При снижении количества тромбоцитов на 30-50% от исходной величены следут прекратить лечение эноксапарином. Эноксапарин должен назначаться с осторожностью в случаях с потенциальным риском развития кровотечений, гипокоагуляции, больным с тяжелыми заболеваниями печени.

В первые дни лечения эноксапарином может появиться умеренная транзиторная асимптоматическая тромбоцитопения. Возможно асимптоматическое и обратимое увеличение числа тромбоцитов, повышение уровня печеночных трансаминаз.

При передозировке при внутривенном, подкожном, экстракорпоральномвведении возможны геморрагические осложнения. Однако даже при высоких дозах протамина не нейтрализуется полностью анти-Xa активность (максимально на 60%). При гемодиализе эноксапарин вводится первоначально в дозе 1 мг/кг при 4-х часовой процедуре. Для больных с высоким риском кровотечения доза уменьшается до 0,5-0,75 мг/кг. При признаках отложения фибрина и угрозе тромбоза системы, при более длительной процедуре можно вводить дополнительно 0,5-1 мг/кг. Эноксапарин должен применяться под тщательным клиническим и лабораторным контролем (E. Young et al. Thombosis and Haemostasis, 1993).

Особенности практического применения эноксапарина

Низкомолекулярные гепарины не следует менять один на другой, учитывая различия их процесса производства, молекулярной массы, специфической анти-Xa активности, единиц и дозировок.

Описаны редкие случаи гематомы спинного мозга при использовании эноксапарина на фоне спинальной / эпидуральной анестезии с развитием стойкого или необратимого паралича. Риск этого осложнения выше при использовании эпидуральных катетеров после операции.

Эноксапарин нельзя вводить внутримышечно.

Риск тромбоцитопении, вызванной гепарином, может сохраняться в течение нескольких лет. Назначение эноксапарина в таких случаях следует делать с осторожностью.

Эноксапарин следует использовать с осторожностью при состояниях, сопровождающихся повышенным риском кровотечения, в сочетании с салицилатами, нестероидными противовоспалительными препаратами, глюкокортикоидами, тромболитиками, декстранами.

Обычная продолжительность лечения составляет 5-10 дней, в ортопедии доказана эффективность терапии эноксапарином в дозе 0,5 мг/кг один раз в день в течение трех недель. При лечении тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии эноксапарин вводят подкожно в дозе 1,5 мг/кг массы тела один раз в день или 1 мг/кг два раза в день. Терапию проводят до тех пор, пока не будет достигнут достаточный антикоагулянтный эффект.

Сравнение эноксапарина с обычным гепарином у хирургических больных

В многоцентровом исследовании “Генокс” принимали участие 892 пациента, подвергавшихся абдоминальным, гинекологическим, урологическим и торакальным операциям. Онкологические заболевания отмечались у 30% больных. Эноксапсрин назначался в дозах 60, 40 и 20 мг один раз в день. Первая инъекция вводилась за 2 часа до операции. Сравнение проводилось с нефракционированным гепарином в дозе 5000 МЕ, который вводился подкожно до операции за 2 часа и затем каждые 8 часов в течение последующих 7 дней. Испытания проводились с целью установления максимального соотношения эффективности и риска, для определения частоты геморрагических осложнений в каждой группе.

При всех исследованиях, при любых дозировках эноксапарина АЧТВи число клеток крови не различалось в разных группах, за исключением числа эритроцитов в группе, получавших эноксапарин по 60 мг подкожно. Анти-Xa активность после операции составляла 5,1-7,0, 3-4,2, 1,3-2,0 мкг/мл плазмы больных, получавших лечение 60, 40 и 20 мг эноксапарина, соответственно. В противоположность этому активность в плазме больных, получавших обычный гепарин, была ниже 0,2 мкг/мл. Отмечено, что эноксапарин оказался высокоэффективным при урологических операциях. Число раневых гематом статистически значимо не различалось в группах НФГ и НМГ, но при увеличении дозы эноксапарина, количество их увеличивалось. В одной из клиник раневые гематомы развились у 33% больных, получавших эноксапарин в дозах 40-60 мг.

Установлено, что оптимальная дозировка эноксапарина в общей хирургии составляет 20 или 40 мг, а эноксапарин в дозе 20 мг так же эффективен, как и нефракционированный гепарин в дозе 5000 МЕ три раза в день. У больных, которые получали эноксапарин, анти-Xa амидолитическая активность в плазме была значительно выше, чем в группе обычного гепарина.

В группе больных, получавших 60 мг эноксапарина, отмечались случаи системных геморрагических осложнений, что потребовало отмены дальнейшего лечения эноксапарином (Samama M., Combe S., 1988).



Please enable JavaScript to view the
  • 75. Механизмы урежения ритма сердечных сокращений под влиянием сердечных гликозидов. Значение учета кумуляции. Симптомы передозировки сердечных гликозидов и меры помощи.
  • 76. Противоаритмические средства. Классификация. Фармакодинамика отдельных препаратов. Применение. Возможные осложнения.
  • 77. Лекарственные препараты для купирования и профилактики приступов коронарной недостаточности. Классификация. Фармакодинамика нитратов. Эффекты. Применение в клинике. Возможные осложнения.
  • Фармакологические эффекты
  • Нежелательные эффекты нитратов
  • 80. Общие принципы терапии инфаркта миокарда. Фармакодинамика лекарственных препаратов.
  • 81. Антигипертензивные средства. Классификация. Локализация и механизмы действия нейротропных средств. Препараты. Использование в клинике. Возможные осложнения.
  • 1. Антигипертензивные средства нейротропного действия
  • 2. Средства, понижающие активность ренин-ангиотензиновой системы
  • 3. Антигипертензивные средства мочегонного действия
  • 82. Блокаторы рецепторов ангиотензина II. Фармакодинамика. Препараты. Применение.
  • Фармакодинамика блокаторов рецепторов ангиотензина II
  • 83. Ингибиторы апф. Фармакодинамика. Препараты. Показания, противопоказания. Побочные эффекты.
  • 84. Классификация антигипертензивных средств. Фармакодинамика средств, влияющих на ренин-ангитонезин-альдостероновую систему.
  • 85. Лекарственные препараты для купирования гипертонического криза. Фармакодинамика. Возможные осложнения.
  • 86. Средства при гипотонических состояниях (общетонизирующие и препараты с нейротропным механизмом действия).
  • 87. Антигипертензивные средства. Локализация и механизмы действия препаратов центрального действия. Препараты. Использование в клинике. Возможные осложнения.
  • 88. Антагонисты кальция. Классификация. Фармакодинамика. Показания. Побочные эффекты.
  • Классификация
  • Фармакологические свойства
  • 89. Средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов. Классификация антиагрегантов. Фармакодинамика ацетилсалициловой кислоты. Применение в клинике. Возможные осложнения.
  • Фармакодинамика
  • 91. Прямые антикогагулянты. Классификация. Фармакодинамика гепарина и низкомолекулярных гепаринов. Показания. Побочные эффекты.
  • 92. Непрямые антикоагулянты. Фармакодинамика варфарина. Особенности фармакокинетики и лекарственного взаимодействия. Показания, противопоказания, побочные эффекты.
  • 94. Фибринолитические средства. Ингибиторы фибринолиза. Фармакодинамика. Препараты. Применение.
  • Ингибиторы фибринолиза.
  • 95. Стимуляторы эритропоэза и лейкопоэза. Фармакодинамика. Применение.
  • Стимуляторы лейкопоэза - для лечения лейкопении иагранулоцитоза.
  • 96. Препараты железа. Классификация. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики препаратов различных групп. Показания. Побочные эффекты.
  • Побочные явления
  • 97. Мочегонные средства. Классификация. Фармакологическая характеристика ингибиторов карбоангидразы и калийсберегающих диуретиков. Меры профилактики осложнений при применении диуретиков.
  • 98. Мочегонные средства (классификация). Фармакодинамика диуретиков осмотического действия и производных ксантина. Препараты. Использование в клинике.
  • Производные ксантина: теуфиллин, Аминофиллин(Эуфиллин).
  • Осмотический диуретик: манит.
  • 99. Петлевые диуретики. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики. Фармакодинамика. Препараты. Показания, противопоказания. Побочные эффекты.
  • Тиазидные диуретики и родственные им препараты: хлортиазид, гидрохлортиазид (гипотиазид), циклометиазид, индонамид (арифон), клопамид (бринальдикс), хлорталидолн (гигротон).
  • 100. Лекарственные препараты, применяемые при отеке легких. Фармакодинамика.
  • 101. Гиполипидемические средства. Классификация. Фармакодинамика статинов, фибратов и ингибиторов всасывания холестерина. Показания. Противопоказания. Побочные эффекты

    • 91. Прямые антикогагулянты. Классификация. Фармакодинамика гепарина и низкомолекулярных гепаринов. Показания. Побочные эффекты.

    Антикоагулянты – это ЛС которые тормозят биологическую активность основных плазменных факторов свертывающей системы или их синтез.

    Классификация

    Все антикоагулянты подразделяются на две основные группы:

      Прямые антикоагулянты: нефракционированный гепарин и низкомолекулярный гепарин (надропарин, эноксапарин и др.)

      Непрямые антикоагулянты (варфарин и др.)

    Прямые антикоагулянты

    В эту группу входят нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярные гепарины (НМГ). Гепарин представляет собой природное соединение из класса мукополисахаридов и находится в тучных клетках. Молекулярная масса природного гепарина колеблется от 4 000 до 40 000..Путем фракционирования из природного НФГ получают НМГ, которые имеют молекулярную массу около 5000. Их представителями являются эноксапарин, дальтепарин, надропарин и другие препараты.

    НМГ имеют следующие преимущества перед НФГ:

      более предсказуемый антикоагуляционный эффект;

      более высокая биодоступность при подкожном введении;

      более продолжительное действие и меньшая кратность введения;

      возможность применения без лабораторного контроля;

      геморрагические осложнения и тромбоцитопения наблюдаются значительно реже;

      удобнее для применения, так как выпускаются в шприцах в фиксированных дозах.

    Фармакодинамика

    Гепарин, вводимый в человеческий организм, действует также, как и эндогенный: активирует антитромбин III и липопротеинлипазу.

    Показания

    Профилактика и терапия тромбоэмболических заболеваний и их осложнений, тромбообразования при операциях на сердце и кровеносных сосудах, при остром инфаркте миокарда. Также для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и гемодиализа, для предотвращения свертывания крови при лабораторных исследованиях,тромбоз глубоких вен.

    Побочное действие

    Гепарин способен вызывать побочное действие со стороны различных систем организма:

    Действуя на свертывающую систему гепарин способен спровоцировать тромбоцитопению, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечение в месте введения, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран, а также кровоизлияния в других органах.

    Со стороны пищеварительной системы отмечается тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз.

    Возможны также аллергические реакции: гиперемия кожи, кожный зуд, лихорадка, крапивница, ринит, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок.

    При длительном применении побочное действие выявляется и со стороны костно-мышечной системы: остеопороз, спонтанные переломы.

    Прочие: преходящая алопеция, гипоальдостеронизм.

    92. Непрямые антикоагулянты. Фармакодинамика варфарина. Особенности фармакокинетики и лекарственного взаимодействия. Показания, противопоказания, побочные эффекты.

    В группу непрямых антикоагулянтов входят производные кумарина (варфарин и др.) и производные индандиона (фениндион и др.). В настоящее время основным препаратом является варфарин, так как он реже вызывает аллергические реакции и дает более предсказуемый антикоагуляционный эффект.

    В отличие от гепарина непрямые антикоагулянты не оказывают эффекта в условияхin vitro, это определяет названиенепрямыеВсе препараты используются внутрь.

    Механизм действия

    Непрямые антикоагулянты ингибируют цикл преобразований витамина К, участвующего в синтезе различных факторов свертывания крови (II, YII, IX, X и др.), поэтому их также называют антагонисты витамина К.

    Фармакокинетика

    Варфарин всасывается быстро и полностью. Максимальная концентрация в плазме создается через 12-36 ч. Эффект развивается постепенно через 8-12 ч после введения и сохраняется в течение 2-5 дней после отмены препарата. Варфарин на 97-99% связывается с белками плазмы и легко вытесняется из этого соединения другими ЛС. Метаболизм осуществляется в печени.

    Лабораторный контроль эффективности и безопасности непрямых антикоагулянтов

    Для контроля эффективности и безопасности непрямых антикоагулянтов ранее применяли протромбиновое время (ПВ), которое измеряется в секундах; протромбиновый индекс (ПИ), который измеряется в % и в норме составляет 80-110%. В настоящее время стандартным методом контроля является международное нормализованное отношение (МНО), которое в норме составляет 0,7-1,1. Определения других параметров свертывающей системы не требуется.

    Исследования проводятся до назначения препарата, на 3 день приема, затем через день в течение недели и, в дальнейшем, один раз в месяц при стабильности показателей.

    Критерий эффективности (терапевтическая гипокоагуляция): увеличение МНО в 2-2,5 раза. При проведении стоматологических манипуляций опасность кровотечений возникает при МНО3.

    Показания к применению Варфарина

    Средство применяется с целью лечения и профилактики эмболии и тромбозов кровеносных сосудов. Определяются такие показания к применению Варфарина:

    венозный тромбоз в острой форме, а также рецидивирующий;

    эмболия легочной артерии;

    инсульты, преходящие ишемические атаки;

    профилактика тромбоэмболических осложнений у людей, перенесших инфаркт миокарда;

    вторичная профилактика инфаркта миокарда;

    профилактика тромбоэмболических осложнений у людей с поражениями клапанов сердца, фибрилляцией предсердий, а также у тех, кто перенес протезирование клапанов сердца;

    профилактика проявления послеоперационных тромбозов.

    Побочное действие кровоточивость; повышение чувствительности к варфарину после длительного применения; анемия; тошнота, рвота; боль в животе; диарея; эозинофилия; желтуха; сыпь; крапивница; зуд; экзема; некроз кожи; васкулиты; выпадение волос; нефрит; уролитиаз; тубулярный некроз; реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации ферментов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

    93. Классификация антикоагулянтов. Сравнительная характеристика гепаринов и синтетических прямых антикоагулянтов (фондапаринукс, дабигатран, ривароксабан, апиксабан). Фармакодинамика. Применение, возможные осложнения.

    Антикоагулянтами называются средства, оказывающие противосвертываемое действие и активизирующие разжижение крови. Это позволяет восстановить реологические особенности и снизить уровень развития тромбозов.

    Препараты делятся на две группы в зависимости от своего действия:

      прямые антикоагулянты;

      непрямые антикоагулянты.

    Препараты прямого действия на основе гепарина

    Эта группа средств имеет прямое влияние на плазменные кофакторы, ингибирующие тромбин. Основным представителем является гепарин. На его основе существует ряд медикаментов, действующих аналогично и имеющих созвучное название: «Ардепарин». «Надропарин». «Кливарин». «Лонгипарин». «Сандопарин».

    Лекарства непрямого действия

    Непрямые антикоагулянты имеют свойство тормозить синтез протромбина, проконвертина, кристмас-фактора и стюарт-прауэр-фактора в печени. Синтез этих факторов зависит от уровня концентрации витамина К1, который имеет способен превращаться в активную форму под воздействием эпоксидредуктазы. Антикоагулянты могут блокировать выработку данного фермента, что влечет за собой снижение выработки вышеуказанных факторов свертываемости.

    Фондапаринукс натрия (торговое наименование Арикстра) – это медицинский препарат в виде прозрачного бесцветного раствора. Является антикоагулянтом прямого действия и селективным ингибитором фактора Ха.

    Механизм действия

    Противотромботическая активность препарата, это последствие избирательного подавления фактора Ха. Механизм действия медикамента заключается в частичном связывании с белком АТ III, увеличивая тем самым способность к нейтрализации фактора Ха. В результате нейтрализации происходит ингибирование формирования тромбов и тромбина. Активный компонент не инактивирует тромбин и не оказывает влияние на тромбоциты.

    Показания:

    для профилактики тромбоэмболических осложнений у тех пациентов, которые перенесли тяжелые ортопедические операции на нижних конечностях; наличие тяжелого венечного синдрома, который проявляется периодичной стенокардией или инфарктом миокарда; закупорка легочной артерии; острый тромбоз глубоких вен; терапия закупорки вен у пациентов нехирургического направления; острый патогномоничный синдром поверхностных вен нижних конечностей, с отсутствием закупорки глубоких вен; лечение острой тромбоэмболии легочной артерии.

    Возможное побочное действие: кроветворная система: геморрагия (включительно внутримозговая и внутричерепная), талассемия, тромбоцитопения, нарушение свертываемости крови, аномалия тромбоцитов; обмен веществ: гипокалиемия; пищеварительная система: рвота, тошнота, гастрит, диспепсия; дыхательная система: отдышка, кашель (в редких случаях).

    Прямые (селективные) ингибиторы тромбина (бивалирудин, дабигатран, аргатробан)

    "