Меню
ГлавнаяОжог

Первичный множественный рак. Метахронный рак молочной железы

6130 0

Более ста лет назад были опубликованы работы Т. Billroth о выявлении у больных двух и более самостоятельных опухолей и обосновании возможности существования такой патологии, что позволяет вполне заслуженно считать его основателем учения о первичной множественности злокачественных опухолей.

Уже с середины прошлого века количество публикаций по проблеме первичной множественности начало быстро расти и к началу 90-х подов в мировой литературе было описано более 30 тыс. наблюдений первично-множественного рака различных локализаций.

В последние десятилетия проблема множественных новообразований приобрела особое значение для фундаментальной и клинической онкологии в связи с наблюдаемым повышением частоты вторых, третьих и последующих опухолей у онкологических больных.

Первично-множественные злокачественные опухоли, или полинеоплазия, - одновременное или поочередное образование очагов злокачественного роста, которые развиваются самостоятельно и независимо друг от друга в пределах одного или нескольких органов. Полинеоплазии представляют собой один из вариантов развития злокачественных опухолей у онкологического больного.

Частота развития первично-множественных злокачественных опухолей составляет до 2-5% от всех новообразований. По-мнению большинства авторов, в последние десятилетия имеется отчетливая тенденция роста заболеваемости полинеоплазиями.

Этот рост обусловлен совершенствованием методов диагностики и выявлением ранних раков, а также повышением эффективности лечения первичных (первых) опухолей, позволяющее больному «дожить» до развития второй опухоли. Первично-множественные опухоли обнаруживают у людей любого возраста, но чаще всего они развиваются у лиц старше 50 лет, причем у мужчин в более пожилом возрасте, чем у женщин.

Критерии первичной множественности злокачественных опухолей

Критерии первичной множественности злокачественных опухолей всегда служили предметом дискуссии. Поскольку наличие нескольких первичных опухолей во многом определяет тактику лечения, особое значение приобретает разработка таких критериев полинеоплазии, на которые можно ориентироваться еще до начала проведения противоопухолевой терапии.

Считается, что универсальных признаков первичной множественности опухолей всех локализаций не существует и не может существовать из-за различий в их онкогенезе и бесконечного многообразия морфологических вариантов.

Вместе с тем, в современной литературе наиболее информативными считаются следующие критерии первичной множественности:

1) каждая опухоль должна иметь четкую картину злокачественности;
2) опухоли должны располагаться раздельно;
3) должна быть доказана первичность, а не метастатическое происхождение каждой опухоли.

Надежнее всего первичность устанавливается по различиям в гистологическом строении отдельных опухолей. Другими словами, требуется, чтобы эти опухоли не были ни метастазами, ни рецидивами, ни отпечатками, развившимися от соприкосновения с другими опухолями (например, на соприкасающихся местах двух губ или щеки и языка и т.п.). При этом следует ориентироваться, прежде всего, на признаки первичности опухоли каждой локализации.

Понятие о синхронности и метахронности опухолей

Полинеоплазии в соответствии со сроками их выявления принято разделять на синхронные (опухоли выявляются одновременно) и метахронные (диагностируются последовательно). В основе такого деления лежит продолжительность интервала между выявлением первой и последующих опухолей, но отнюдь не время их возникновения, поскольку темпы роста опухолей различны и зависят от многих факторов.

Как условный критерий синхронности или метахронности интервал 6 месяцев между выявлением опухолей получил признание большинства онкологов. Таким образом, если вторая опухоль выявляется в промежутке до 6 мес после первой, то такой процесс расценивается как синхронный, если более 6 мес - метахронный.

Кроме того, у одного пациента множественные опухоли могут быть диагностированы последовательно неоднократно, иногда - после синхронного сочетания. В связи с этим выделяют группы синхронно-метахронных и метахронно-синхронных опухолей.

В настоящее время можно считать установленным тот факт, что метахронные опухоли всех локализаций преобладают над синхронными. В этой связи значительный удельный вес метахронных опухолей в структуре полинеоплазии убедительно свидетельствует о важности диспансеризации больных, излеченных от злокачественного новообразования.

Очевидно, что все такие больные нуждаются в постоянном наблюдении в течение всей жизни и проведении регулярного комплексного обследования с учетом органов и систем, в которых развитие второй опухоли наиболее вероятно.

Классификация первично-множественных злокачественных опухолей

Классификация первично-множественных злокачественных опухолей всегда была предметом пристального внимания, но и до настоящего времени удовлетворяющей потребности практической онкологии нет.

С учетом планирования лечения в основу современных классификаций положены возможные варианты клинической ситуации, где, прежде всего, учитываются локализация опухолей и степень распространения каждой из них.

Различают:

1) множественные злокачественные опухоли в одном органе (т.н. систематизированные опухоли);
2) опухоли в парных или симметричных органах (корреспондирующие);
3) опухоли различных органов (несистематизированные);
4) сочетание солидного и системного новообразований;
5) сочетание злокачественных опухолей с пограничными или доброкачественными.

При всех этих вариантах множественности каждая из опухолей может быть выявлена на различной стадии опухолевого процесса, что также влияет на выбор метода специального лечения.

Патогенетические основы первичной множественности злокачественных опухолей

Патогенетические основы первичной множественности злокачественных опухолей окончательно не установлены. Высказываются различные предположения относительно причин их возникновения. Результаты обобщения огромного клинического материала и данных эпидемиологических исследований позволяют выделить ряд этиологических факторов, обусловливающих высокий риск развития множественных опухолей.

Несомненно, имеется определенная связь между наследственной предрасположенностью и возникновением первично-множественного рака. Так, в настоящее время хорошо известны «наследственные раки» и опухолевые синдромы, связанные с генетическими нарушениями, при которых повышается частота развития злокачественных новообразований, в том числе первично-множественных.

В связи с этим, в ряде ситуаций диагноз «первично-множественные опухоли», вероятно, позволяет предположить наличие у пациента «классического» наследственного рака либо другие причины необычно высокой предрасположенности к развитию онкологической патологии.

Появление последующих опухолей часто связывают с негативным влиянием на организм первичной, даже излеченной, опухоли (синдром канкрофилии). При этом риск развития вторых и последующих опухолей у пациентов после излечения первой примерно в 1,3 раза выше, чем у лиц, у которых ранее не было новообразований.

Так, у 5-10% больных, которые выжили, развивается злокачественный процесс другой локализации и вероятность возникновения новых самостоятельных опухолей повышается по мере увеличения количества уже выявленных.

Развитие вторых новообразований зависит от пола и возраста пациента, в котором у него была излечена первая опухоль и ее локализации. В частности, у излеченных в детском возрасте, риск развития второй опухоли в 10 раз выше, чем у заболевших в зрелом возрасте, и частота метахронного рака при этом достигает 12%.

Указывается на возможную роль папипломавирусной инфекции в развитии синхронных полинеоплазии женских половых органов и органов орофарингеальной зоны, гормонально-метаболических нарушений - в возникновении множественных опухолей в гормонозависимых органах, а также наследственных или приобретенных иммунодефицитных состояний.

Многочисленные наблюдения свидетельствуют, что одной из важнейших причин возникновения первично-множественных опухолей является действие экзогенных химических и физических канцерогенов.

Проблема экзогенно-индуцированного канцерогенеза имеет еще один важный аспект в связи с известным канцерогенным эффектом цитостатиков и лучевого лечения. Рядом авторов отмечено повышение частоты возникновения второй опухоли, как правило, в пределах полей облучения, у пациентов, подвергавшихся лучевой терапии в высоких дозах.

При этом риск развития опухоли возрастает с увеличением площади облучения и зависит от возраста пациентов. Особенно часто метахронные новообразования развиваются у детей, леченных с применением высоких доз облучения (более 25 Гр) в сочетании с алкилирующими агентами в качестве синергетиков лучевого воздействия.

В ряде случаев развитие первично-множественных опухолей можно, вероятно, объяснить мультицентричностью их происхождения из опухолевого поля , когда не все точки роста сливаются в единый опухолевый узел, а являются источником роста нескольких самостоятельных новообразований. Сроки их клинической манифестации будут различными и зависят от индивидуальной агрессивности опухолевого роста, локализации и могут колебаться от нескольких месяцев до десятков лет.

Таким образом, причинами возникновения первичной множественности злокачественных новообразований могут быть самые разнообразные факторы: генетические, экологические, ятрогенные, вирусные, внутрисредовые.

Однако, несмотря на интенсивное развитие исследований в этой области, в настоящее время еще нет четких представлений по ряду вопросов, касающихся полинеоплазии. До настоящего времени остается спорным вопрос, является ли первичная множественность следствием диссеминации клонов микрометастазов первичной опухоли или множественные неоплазии имеют независимое происхождение.

Результаты молекулярно-генетических исследований свидетельствуют о возможности реализации каждого из этих двух альтернативных патогенетических вариантов возникновения полинеоплазии.

Общие принципы лечения первично-множественных опухолей

Определение принципиальных позиций в выборе лечебной тактики - один из актуальных аспектов проблемы полинеоплазии. Еще несколько десятилетий назад выявление второй злокачественной опухоли, как правило, служило противопоказанием к радикальному лечению.

Сейчас, благодаря совершенствованию методов противоопухолевой и сопроводительной терапии, возросшим возможностям реабилитации ситуация изменилась и стала реальной сама постановка вопроса о разработке подходов к лечебной тактике у таких больных.

Основное положение стратегии лечения полинеоплазии сводится к тому. что. если состояние больного позволяет, нужно лечить все опухоли параллельно либо последовательно. При этом общее правило таково: не поступаясь радикализмом, стремиться к органосохранному и функционально-щадящему лечению в виде лазерной, фотодинамической, лучевой деструкции или их сочетания с парциальными резекциями органов.

Отправными точками при выборе лечебной тактики служат: синхронные или метахронные опухоли; локализация, стадия, гистогенез и прогноз каждой из выявленных опухолей; возраст и соматическое состояние больного, реальные возможности противоопухолевой терапии каждой выявленной опухоли и риск возникновения при этом осложнений.

Консилиуму предстоит в первую очередь оценить возможность проведения и задачи лечения (радикальное, паллиативное, симптоматическое) каждой выявленной опухоли, определить порядок одновременного или последовательного воздействия.

При выработке плана лечения необходимо учитывать многообразие клинических ситуаций: поражение одного, или парных, или различных органов: сочетание солидных и системного новообразований; сочетание злокачественных и пограничных или доброкачественных опухолей и т.д. На многовариантность лечебных программ будут влиять также степень распространенности и допустимый объем специального лечения для каждой опухоли.

При сохранном соматическом состоянии пациентов выбор лечебной тактики из множества доступных вариантов для каждой выявленной опухоли является ключевым моментом. При невозможности одновременного лечения необходимо определить последовательность воздействий на разные опухоли, что сделать порой чрезвычайно трудно.

Наиболее сложным представляется разработка стратегии лечения в ситуациях, при которых одна из опухолей подлежит радикальному лечению, а вторая вследствие местного распространения - паллиативному и прогноз в отношении нее неблагоприятный.

Если больной признан операбельным, то очень ответственным моментам является определение порядка одновременного или последовательного выполнения операций. При резектабельности обеих опухолей предпочтение отдается одновременному их удалению, либо сначала производят вмешательство на органе, где опухоль с худшим прогнозом, а затем - с более благоприятным.

Несомненно, при хирургическом лечении необходимо стремиться к разумному уменьшению объема резекции, а при условной резектабельности целесообразно исключить расширенные и комбинированные вмешательства, поскольку они влекут тяжелые осложнения, высокую летальность или глубокую инвалидизацию. В послеоперационном периоде, как правило, требуется адъювантная химиолучевая терапия, которой при первичной множественности, по возможности, следует избегать.

Вместе с тем, стратегия и тактика при синхронно и метахронно выявленных полинеоплазиях имеют свои особенности и различия. Так, при синхронных опухолях основные проблемы при выработке плана лечения часто связаны с необходимостью комбинированного и комплексного лечения всех выявленных опухолей, различающихся по чувствительности к лучевому и лекарственному воздействию.

При метахронных новообразованиях на момент выявления второй и каждой последующей опухоли обязателен учет двух позиций: полнота излечения ранее выявленной опухоли, а также обусловленные предыдущим лечением соматическое состояние и показатели функции жизненно важных органов пациента. Они и определяют диапазон клинических вариантов от наиболее благоприятных до критических.

При полной ремиссии после лечения ранее выявленной опухоли и без функциональных и органических расстройств к метахронной опухоли следует относиться как к любой первичной, выбирая адекватный набор лечебных пособий. Тактику при сочетании остаточной опухоли либо генерализации первой опухоли без функциональных и органических расстройств со второй опухолью можно сравнить с синхронно выявленными первично-множественными опухолями.

Не вызывает сомнений, что в сложных ситуациях при полинеоплазиях требуется особо ответственное и взвешенное отношение к больным. Безусловно, остается в силе постулат: лечение не должно быть тяжелее болезни. Энтузиазм врача и широкие возможности современной противоопухолевой терапии не могут оправдать попытку проведения лечения, связанного с риском смертельных осложнений и тяжелой инвалидизации, особенно при неблагоприятном прогнозе. В то же время выявление не только второй, но и третьей, четвертой и пятой опухолей не исключает попытки радикального лечения.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

В статье проанализированы различные комбинации первично множественных опухолей органов женской репродуктивной системы.

В результате сформулирована гипотеза о трех основных синдромах: гормонозависимых, радиоиндуцированных и вирусзависимых полинеоплазиях.

Первично множественные опухоли органов репродуктивной системы

Актуальность проблемы первично множественных опухолей органов репродуктивной системы и толстой кишки определяется рядом взаимосвязанных причин и обстоятельств: нарастанием в популяции так называемых болезней цивилизации (ановуляция, бесплодие, ожирение, сахарный диабет), изменениями стиля сексуального поведения (раннее начало половой жизни, промискуитет) и увеличением онкологической заболеваемости. Определенный прогресс в раннем выявлении и лечении рака обеспечил увеличение показателей выживаемости. Указанные факторы привели к повышению реального клинического значения синхронных и метахронных полинеоплазий.

При определении признаков первичной множественности опухолей мы руководствовались критериями, предложенными Warren и Gates (1932) и уточненными Н.Н.Петровым (1947) , согласно которым каждая из опухолей должна иметь ясную картину злокачественности, располагаться отдельно от другой и не являться метастазом.

Многие авторы отметили закономерное преобладание первично множественных опухолей органов репродуктивной системы среди всех видов полинеопла-зии у женщин . Annegers, Malkasian (1981) провели тщательное исследование других опухолей у 1192 больных раком эндометрия, лечившихся в клинике братьев Мейо (Рочестер, США). Первично множественные опухоли выявлены у 18,1%. Увеличение риска рака молочной железы отмечено у больных, имевших общие патогенетические факторы: бесплодие и ожирение. Nemeth et al. (1978) изучили полинеоплазии у 1366 больных раком тела матки. Частота синхронных и метахронных опухолей составила 2,2%. Синхронной опухолью чаще всего был рак яичников, метахронной - рак молочной железы или колоректальная карцинома.рак матки

Нами были изучены данные, касающиеся 18 800 больных злокачественными опухолями тела матки (2157), молочной железы (8167), шейки матки (3812), яичников (1992), толстой кишки (2072), вульвы (520) и влагалища (80), имевшихся в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова за период с I960 по 1999 годы. В 714 случаях среди этого количества больных выявлена первичная множественность злокачественных опухолей (3,8%) (табл.1).

При анализе разнообразных сочетаний первичномножественных опухолей 75% из них были отнесены к гормоно- и диетзависимым, 11% - к радиоиндуцирован-ным и 9% - к вирусзависимым полинеоплазиям. На долю остальных наблюдений пришлось не более 5% всех случаев.

Таблица 1.Распределение первично множественных злокачественных опухолей
Локализация первой опухоли Число больных Из них со второй опухолью
тело матки молочная железа яичники шейка матки толстая кишка
n % n % n % n % n % n %
Тело матки 258 100 - - 96 37,2 74 28,7 25 9,7 63 24,4
Молочная железа 251 100 96 38,3 - - 67 26,7 42 16,7 46 18,3
Яичники 155 100 74 47,8 67 43,2 - - 5 3,2 9 5,8
Шейка матки 100 100 25 25 42 42 5 3,2 - - 28 28
Толстая кишка 146 100 63 43,1 46 31,5 9 6,2 28 19,2 - -

Синдром гормонозависимых аденокарцином в составе полинеоплазий

Среди всего многообразия различных локализаций полинеоплазий органов репродуктивной системы и толстой кишки у женщин по своей частоте и реальному клиническому значению безусловно выделяются гормоно- и диетзависимые злокачественные опухоли.

Установлено, что общими факторами риска гормоно-зависимых опухолей органов репродуктивной системы (рак тела матки, молочной железы и яичников) является выраженная хроническая гиперэстрогения, что особенно характерно для больных раком тела матки. Высокое содержание рецепторов прогестерона, синтез которых стимулируется эстрогенами у больных РТМ, РМЖ и РЯ, является положительным прогностическим фактором, достоверно коррелирующим с более высокими показателями 5-летней выживаемости. Больные раком толстой кишки не имеют достоверных признаков эстрогенной зависимости.

По всей видимости, патогенетическая общность гормонозависимых опухолей органов репродуктивной системы и рака толстой кишки (и особенно рака ободочной кишки) объясняется эндокринными нарушениями метаболического характера.

Среди 2157 больных раком тела матки первично множественные опухоли верифицированы у 297 (13,8%). Первое ранговое место занимает рак молочной железы (32,3% по отношению к полинеоплазиям), что подчеркивает наибольшее патогенетическое сходство этих двух опухолей в синдроме гормонозависимых первично множественных опухолей. При этом характерны выраженные нарушения как в репродуктивном, так и в энергетическом гомеостатах. В частности, отмечено преобладание I гормонозависимого типа РТМ (по классификации Я.В. Бохмана) , надпочечникового и инволютивного типов РМЖ (по классификации В.Ф. Семиглазова) (табл.2).

Синхронные сочетания РТМ и РЯ, отмеченные в 74 наблюдениях (24,9%), характеризуются выраженными нарушениями в репродуктивной системе при отсутствии существенных изменений метаболизма.

Среди 8167 первичных больных раком молочной железы полиорганные первично множественные опухоли отмечены у 312 (3,8%). Как и у первичных больных РТМ, отмечается закономерное сочетание тех же опухолей -рака молочной железы, тела матки и толстой кишки -всего в 80,5% таких наблюдений.

Для синдрома гормонозависимых полинеоплазий характерна либо синхронность, либо короткие интервалы (2-3 года) между клиническими проявлениями рака молочной железы, тела матки и яичников. Можно было предположить, что метахронность этих опухолей кажущаяся - в действительности они могут возникать синхронно, но диагностироваться с короткими интервалами в связи с неодинаковыми темпами роста различных опухолей, которые по своим патогенетическим особенностям образуют четко очерченный синдром (табл.3).

Среди 1992 больных первичным раком яичников по-линеоплазии морфологически верифицированы у 191 (9,6%). Характерное сочетание с аденокарциномами эндометрия (38,7% по отношению ко всем первично множественным опухолям), молочной железы (35,1%) и толстой кишки (4,7%) вместе составили 78,5%, тогда как частота всех других опухолей не превышала ожидаемую в общей популяции.

Исключительная агрессивность рака яичников обуславливает выявление этой опухоли, как правило, в III и IV стадиях (до 70%) и сомнительный прогноз. Поэтому в составе полинеоплазий РЯ либо выявляется как синхронная, либо как вторая опухоль. Отмечено частое сочетание эндометриоидной цистаденокарциномы яичников и рака эндометрия, что подчеркивает их патогенетическое сходство. Анализ сочетаний эндометриоид-ной цистаденокарциномы яичников и РТМ подтверждает положение, согласно которому различная локализация эндометрия (в слизистой оболочке полости матки или в гетеротопических зонах) не исключает сходства их биологического поведения, вплоть до возможности синхронной малигнизации под влиянием общих этиологических факторов. Неклассифицируемая циста-денокарцинома яичников чаще сочетается с карциномой молочной железы.

Таблица 2. Патогенетический тип рака тела матки в сопоставлении с частотой первично множественного рака молочной железы и яичников
Патогенетический тип рака тела матки Число больных Из них с карциномой молочной железы Из них с карциномой яичника
n %±m п %±m
I (гормонозависимый) II (автономный) 1456 701 84 12* 5,8±2,5 1,7±3,7 64 10* 4,4±2,6 1,4±3,7
Всего 2157 96 4,4±2,1 74 3,4±2,1

Примечание: * - различие достоверно но сравнению с I (гормоно-зависимым типом) рака тела матки, р<0,05.

Таким образом, общим для трех опухолей - РТМ, РМЖ и РЯ - являются нарушение овуляции и хроническая ги-перэстрогения (ановуляция у больных РТМ и РМЖ, гиперстимуляция овуляции у больных РЯ), бесплодие. Большинство указанных сочетаний приходится на гор-монозависимые патогенетические типы РМЖ и РТМ, что важно для обоснования факторов и формирования групп риска.

Многие авторы обращали внимание на нередкое сочетание различных локализаций гинекологического рака и новообразований толстой кишки, однако адекватного объяснения этого феномена не было представлено. Среди наблюдавшихся нами 2072 первичных больных раком толстой кишки (РТК) полиорганные первично множественные опухоли выявлены у 164 (7,9%). В подавляющем большинстве этих наблюдений (89,1%!) РТК сочетался с аденокарциномами матки, яичников и молочной железы. Все другие сочетания представлены единичными наблюдениями и несомненно имели характер случайного совпадения. Как это ни покажется на первый взгляд странным, сочетание с карциномой желудка отмечено лишь в 1,8%.рак матки

Частота ожирения существенно возрастает при сочетании опухолей тела матки и молочной железы с карциномой ободочной кишки (81,8%), тогда как при сочетании с опухолями прямой кишки оно наблюдается в 47,8%, то есть в 1,7 раза реже (р<0,05).

Впервые выявлены особенности, касающиеся рака ободочной кишки: 65,8% его сочетаний приходится на гормонозависимый тип рака тела матки и лишь 34,2% - на автономный (р<0,05). Совсем другие соотношения установлены у больных раком прямой кишки в составе полинеоплазий: соотношение I (гормо-нозависимого) и II (автономного) типов РТМ выражается цифрами 40% и 60% (р<0,05). Следовательно, большинство больных раком прямой кишки не имело ановуляции, гиперэстрогении и эндокринно-об-менных нарушений. Имеются веские основания для предположения о патогенетическом полиморфизме рака, возникающего в различных отделах толстой кишки. Совокупность полученных данных позволяет полагать, что большинство опухолей ободочной кишки гормонозависимы. Вместе с тем эта гипотеза не может быть аргументирована по отношению к патогенезу рака прямой кишки.

При изучении результатов лечения гормонозависимых полинеоплазий установлена на первый взгляд неожиданная, но практически исключительно важная особенность. Она имеет два основных аспекта.

Во-первых, не только метахронное, но и синхронное выявление различных комбинаций рака тела матки, молочной железы, яичников и толстой кишки, как правило, не препятствует проведению адекватного лечения каждой опухоли. Планирование лечения строится таким образом, чтобы основной акцент был сделан на радикальной программе лечения наиболее агрессивной и более распространенной опухоли.

Во-вторых, если удается достаточно полно реализовать план адекватного лечения, то прогноз гормоноза-висимых полинеоплазий оказывается в целом не хуже, чем соответствующих солитарных опухолей тех же стадий. Этот впервые установленный факт, подчеркивающий важность своевременного выявления полинеоплазий и их адекватного лечения, может быть объяснен следующими обстоятельствами. Прежде всего, примечательна реальная возможность выявления некоторых опухолей, входящих в состав полинеоплазий (особенно рака яичников), в среднем в более ранней стадии, чем соответствующих солитарных новообразований. Другое объяснение заключается в патогенетических особенностях гормонозависимых полинеоплазий. Эндокринно-обмен-ные нарушения у больных раком яичников, молочной железы и особенно раком тела матки могут играть двоякую и парадоксальную роль, хронологически меняющуюся от опухолевой трансформации до ее прогрессии. На этапе канцерогенеза симптомокомплекс нарушений репродуктивного и энергетического гомеостаза повышает риск рака тела матки, яичников и молочной железы. Вместе с тем на этапе прогрессии и метастазирования роль этого сиптомокомплекса становится диаметрально противоположной, обусловливая большую гормонозави-симость и гормоночувствителыюсть как солитарных, так и первично множественных опухолей, и тем самым - их меньшую автономность и агрессивность.

Оценки относительной вероятности развития вторых опухолей (relative risk - RR), представляющие собой отношение кумулятивного наблюдаемого риска (observed risk - OR) в группе исследования к ожидаемой заболеваемости в популяции (expected risk - ER) за тот же период, определялись за 1,5, 10 и 15 лет.

У больных раком тела матки относительный риск рака молочной железы составляет на первом году 13,6, на пятом - 5,3, на десятом - 3,9, а на пятнадцатом - 3,0. У больных раком молочной железы относительный риск рака тела матки составляет на первом году 9,0, на пятом - 2,4, на десятом - 2,2, и на пятнадцатом - 3,6. Следовательно, у больных как РМЖ, так и РТМ риск развития второй опухоли реализуется главным образом на первом году, то есть за счет синхронных полинеоплазий. В дальнейшем, на протяжении всех 15 лет превышение ожидаемой вероятности над наблюдаемой достоверно (р<0,05), что позволяет заключить о более высоком риске гормонозависи-мых полинеоплазий у больных РМЖ и РТМ по сравнению с риском у здоровой женщины (рис.1).

Основные факторы риска развития гормонозависи-мых полинеоплазий - возраст 40-69 лет и ранняя стадия первой опухоли. Последнее обстоятельство находит простое объяснение в благоприятном прогнозе этих больных и длительном периоде их жизни, в течение которого успевает реализоваться риск метахронной опухоли.

Каждый отдельно взятый фактор, характеризующий эн-докринно-обменные нарушения, не повышает риск ни солитарных, ни первично множественных опухолей. Сочетание различных нарушений в репродуктивном и энергетическом гомеостатах создает реальный риск РТМ и РМЖ. Три фактора в этих двух системах увеличивают риск солитарной опухоли, а 4-5 и более - синдрома гор-монозависимых полинеоплазий. Вместе с тем при возникновении рака яичников в составе полинеоплазий основные нарушения концентрируются в репродуктивном гомеостате, а при сочетании с карциномой ободочной кишки преобладают метаболические нарушения.

Можно заключить, что система простых и доступных диагностических тестов, интегрированных в систему углубленного обследования больных РМЖ и РТМ, позволяет своевременно выявить гормонозависимые полине-оплазии.

Синдром радиоиндуцированных полинеоплазий

Рассмотрены метахронные полинеоплазии прямой кишки, влагалища и тела матки, возникшие через 5 и более лет после лучевого лечения рака шейки матки. По отношению к 3812 первичным больным РШМ, лечившимся в НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова, первично множественные опухоли выявлены у 192 (5,0%) больных. К радиоиндуцированным опухолям отнесены 24 наблюдения рака прямой кишки (12,5% по отношению ко всем полинеоплазиям), 46 - рака влагалища (23,9%), 25 - рака тела матки (13,0%) и 12 - саркомы тела матки (6,7%). Кроме того, в 15 случаях рак прямой кишки был выявлен в отдаленные сроки после сочетанного лучевого лечения рака тела матки.

Прежде всего обращают на себя внимание длительные интервалы между окончанием лучевого лечения рака шейки матки и клиническими проявлениями метахрон-ной опухоли: от 6 до 32 лет (табл.4).

Средний интервал для злокачественных новообразований тела матки составил 12,8 года, рака яичников - 11,4 года, рака влагалища - 16,7 года, рака прямой кишки - 18,3 года, а между лучевым лечением рака тела матки и раком прямой кишки - 13,8 года.

Гистотип радиоиндуцированной опухоли определялся ее локализацией. Опухоли прямой кишки имели строение аденокарциномы различной степени дифференци-ровки (вплоть до низкодифференцированного рака), опухоли влагалища представлены плоскоклеточным и низкодифференцированным раком, а опухоли тела матки - двумя вариантами: аденокарциномой или саркомой (смешанной мезодермальной опухолью).

В связи с тем, что радиоиндуцированные опухоли влагалища имеют сходную гистоструктуру с карциномой шейки матки, их традиционно, но ошибочно расценивали как поздние метастазы РШМ.

Установлены следующие характерные особенности радиоиндуцированных полинеоплазий:

  • превышение оптимальных суммарных доз во влагалище и прямой кишке при сочетанном лучевом лечении РШМ;‘
  • связанное с этим обстоятельством развитие поздних лучевых осложнений: язвенных ректитов и вагинитов;
  • зависимость радиоиндуцированного рака от осложнений внутриполостного и сочетанного облучения;
  • дистанционное облучение, проведенное до или после операции, заметно не повышает опасности радиоин-дуцированных опухолей.
Таблица 4. Последовательность и сроки выявления метахронных первично множественных опухолей матки и толстой кишки
Первая опухоль Вторая опухоль Всего
Тело матки Шейка матки Ободочная кишка Прямая кишка
Тело матки - - 31 15 46
Шейка матки
- - 24 24
Ободочная кишка 7 - - - 7
Прямая кишка 10 4 - - 14
Всего 17 4 31 39 91

Расчеты кумулятивного относительного риска вторых радиоиндуцированных опухолей в различные периоды наблюдения, как и при анализе гормонозависимых по-линеоплазий, производились в результате деления наблюдаемого риска на показатель ожидаемой вероятности в популяции.

Для радиоиндуцированного рака влагалища, прямой кишки и матки кумулятивный относительный риск на 6-м году после облучения составил соответственно 37,5; 11,7 и 12,6; на 10-м году - соответственно 93,4; 48,1; 44,8; на 20-м году -102,5; 188,2 и 72,6; на 30-м году - 203,6; 104,2 и 116,8. В первые 10-15 лет риск радиоиндуцированных опухолей больше у больных молодого возраста (рис.2).

В целом реальная возможность возникновения радио-индуцированных опухолей служит, при прочих равных условиях, дополнительным аргументом в пользу проведения хирургического или комбинированного лечения перед сочетанным лучевым. Метахронные опухоли, входящие в синдром радиоиндуцированных полинеоплазий, независимо от их локализации (во влагалище, прямой кишке или теле матки) объединяет концентрация неблагоприятных прогностических признаков по сравнению с соответствующими солитарными новообразованиями. Агрессивность радиоиндуцированных опухолей обусловлена снижением степени их дифференцировки, глубокой инвазией, большой величиной и высокими потенциями к распространению за пределы органа. Предшествовавшая лучевая терапия рака матки приводит к выраженному фиброзу и трофическим нарушениям окружающих тканей, что препятствует проведению хирургического и повторного лучевого лечения в радикальном объеме. В связи с этими обстоятельствами, показатели 5-летней выживаемости у больных всеми локализациями радиоиндуцированных опухолей оказываются на 15-20% ниже, чем соответствующих солитарных новообразований.

У больных радиоиндуцированными опухолями прямой кишки и тела матки методом выбора и по существу вторым шансом выжить является хирургическое лечение. У больных метахронным раком влагалища чаще всего приходится прибегать к внутриполостному облучению, а в некоторых случаях - к задней экзентерации таза.

Прогноз прежде всего зависит от своевременности выявления второй опухоли. Поэтому диспансерное наблюдение за больными раком матки после сочетанного лучевого лечения должно регулярно проводиться в течение всей жизни больной.

Синдром вирусзависимых плоскоклеточных полинеоплазий дистальных отделов женских гениталий

В возникновении плоскоклеточных новообразований шейки матки, вагины и вульвы ведущая роль принадлежит экзогенным факторам, передающимся половым путем (инфицирование вирусом папилломы человека - HPV - возможно в синергизме с вирусом герпеса 2 серотипа). В этиологии и патогенезе аденокарциномы тела матки, яичников и молочной железы основное значение имеют эндогенные факторы. В то же время у больных рецепторнега-тивным раком эндометрия и серозной аденокарциномой яичников установлена высокая частота выявления в опухоли HPV высокого онкогенного риска .

Установлено, что распределение и частота встречаемости факторов риска инфицирования вирусом папилломы среди больных рецепторнегативным раком эндометрия и 60% больных аденокарциномой яичников соответствует таковым при раке шейки матки и раке вульвы .

В следующей таблице представлена частота встречаемости HPV разных типов у обследованных больных раком эндометрия (табл.5).

Таблица 5. Частота выявления различных типов HPV среди обследованных больных
Типы ВПЧ Рецепторнегативный рак Рецепторпозитивный рак P
n % n %
ВПЧ высокого онкогенного риска 9 50 3 12 < 0,01
ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска 2 11,1 1 4
ВПЧ низкого онкогенного риска 1 5,6 1 4
ВПЧ не обнаружены 6 33,3 20 80 < 0,01
Всего 18 100,0 25 100,0

Из таблицы видно, что ДНК ВПЧ обнаружены в опухоли у 12 из 18 больных рецепторнегативным раком, что составляет 66,7 %. Из 25 больных рецепторпозитивным раком у 20 (80%) ДНК HPV в опухоли обнаружены не были.

Вирус папилломы выявлен в 55% случаев опухолей яичников с определенной зависимостью частоты выявления от гистологического типа (рис.3).

Вирус папилломы человека обнаружен почти в 60% случаев серозной цистаденокарциномы, в 45% - эндомет-риоидной цистаденокарциномы и в 100% при некласси-фицируемых опухолях. В пользу вирусной этиологии указанных опухолей говорит и описанное сочетание их с плоскоклеточным раком шейки матки. Однако для окончательных выводов требуются дальнейшие проспективные исследования.

Наиболее очевидным общим признаком, присущим больным плоскоклеточным раком шейки матки, влагалища и вульвы, является отсутствие среди них девственниц. К общим факторам риска относятся: раннее начало половой жизни (до 16 лет), ранние первые роды (до 18 лет), промискуитет женщины и/или ее сексуального партнера. Судя по особенностям возрастного распределения, хронология реализации фактора HPV инфекции различна для этих трех опухолей. Если пик дисплазии и Са in situ шейки матки приходится на 28-32 года, то для рака влагалища и вульвы пик заболеваемости перемещается на седьмое десятилетие жизни. В результате в патогенезе рака влагалища и особенно вульвы принимают участие два фактора: отсроченный на несколько десятилетий эффект латентной вирусной инфекции и старение, проявляющееся инволюцией и дистрофией кожных и слизистых покровов.

Среди 192 первично множественных опухолей (имевших место у 3812 больных РШМ), 22 наблюдения рака влагалища и 21 - рака вульвы не были связаны с лучевой терапией рака шейки матки (43,3%). При таком подходе установленную частоту полинеоплазий дистальных отделов женских гениталий следует признать клинически значимой, тем более, что солитарные опухоли влагалища и вульвы занимают не более 1-4% в структуре онкоги-некологической заболеваемости. Из общего числа 43 полинеоплазий вульвы и влагалища 28 относятся к пре-инвазивному раку, что полностью исключает метастатические комбинации. Из остальных 15 наблюдений в 9 выявлены начальные формы рака на фоне дистрофии и дисплазии, что также свидетельствует о самостоятельном характере этих опухолей. Еще одна примечательная особенность 43 наблюдений вирусзависимых поли-неоплазии - синхронное (у 21 больной) выявление с карциномой шейки матки или короткий интервал между этими опухолями (в среднем - 1,8 года).

Дополнительную информацию о первично множественных опухолях дистальных отделов женских гениталий дает анализ данных, касающихся 520 первичных больных раком вульвы. Полинеоплазии выявлены у 50 больных (9,6%). Среди них пре- и микроинвазивный рак шейки матки диагностирован в 52%, а пре- и микроинва-зивный рак влагалища - в 24%. Остальные опухоли представлены единичными казуистическими наблюдениями. Кроме того, у больных раком вульвы отмечена высокая частота (20%) мультицентрического рака. В целом сопоставление полученных данных позволяет заключить, что плоский эпителий шейки матки, влагалища и вульвы представляет собой (пользуясь терминологией Willis, 1954) единое опухолевое поле, в котором под влиянием экзогенных факторов развиваются мультицентрические или полиорганные новообразования.

Этот синдром, таким образом, характеризуется преимущественно синхронным возникновением дисплазии и начальных форм плоскоклеточного рака, развивающегося в едином опухолевом поле. Своевременное выявление HPV-зависимых полинеоплазий обеспечивает возможности применения у многих пациенток молодого возраста органосохраняющих методов лечения (кониза-ция шейки матки, крио- или лазерная деструкция кондилом влагалища и вульвы, сочетающихся с интраэпители-альной неоплазией). Следовательно, понимание особенностей HPV-зависимых полинеоплазий приводит в движение систему их диагностики и лечения, которое во многих случаях может рассматриваться как реальная вторичная профилактика плоскоклеточного рака дисталь-ных отделов женских гениталий.

С.Я.Максимов, 2009 г ББК Р.569.71-3
ФГУ НИИ онкологии им.Н.Н.Петрова

Литература

1. Артюх Г.Ф. О множественных первичных опухолях // Клинич. Медицина. - 1972. - N5. - С.24-29.

2. Берштейн ЛМ, Хаджимба А.В. Особенности клинического течения рецепторнегативного рака эндометрия // Российский биомедицинский журнал. - 2002. - т.41. - С.247-256.

3. Берштейн ЛМ, Максимов СЛ., Хаджимба А.В. Планирование комплексного лечения при II патогенетическом варианте рака тела матки // Пособие для врачей, СПб, 2005.

4. БохманЛ.В. Рак тела матки. - Кишинев, Штиинца. - 1972. - 220 с.

5. Бохман Л.В. Руководство по онкогинекологии. - Л. Медицина. - 1989. - 464 с.

6. Бохман ЛВ, Рыбин ЕП Патогенетические аспекты первично множественных опухолей толстой кишки, тела матки, молочной железы / Первично множественные злокачественные опухоли. - Л. - 1987. - С.47-56.

7. Колесникова ВА О первично множественных злокачественных опухолях женских гениталий // Вопр. онкол. -1968. - №1. - С.59-61.

8. МасловаМГ, Киселева СМ, Куруспуло ИГ Первично множественные опухоли // Хирургия. - 1977. - №2. - С.59-62.

9. Петров Н.Н. Первичная множественность опухолей / Руководство по общей онкологии. - Л. - 1961. - С.48-51.

10. Семиглазов В.Ф. Клинико-патогенетические формы рака молочной железы (новые подходы к планированию лечения) // Хирургия. - 1980. - №12. - С.27-31.

11. Слинчак СМ. Множественные злокачественные опухоли. Киев: Здоров‘я. - 1968. - 191 с.

12. Annegers IF, Malkasian GD. Patterns of other neoplasis in patients with endometrial carcinoma // Cancer. - 1981. -Vol.48. - №3. - P.856-859.

13. Di Saia P.J, Creasman W.T. Clinical Gynaecology Oncology. - St. Louis: Mosby Company, 1992.

14. Kaufman RN, Bornstein P.J, Gordon AN. Detection of human papilloma virus DNA in advanced epithelial ovarian carcinoma // Gynaecol. Oncol. - 1987. - Vol.27. - Р.З40-349.

15. Manolitsas TP, Lanham SA, Hitchcock A. Synchronous ovarian and cervical squamous intraepithelial neoplasia: an analysis of HPV status // Gynaecol. Oncol. - 1998. - №70. - P.428-431.

16. Nemeth C, Naszaly A., Takaesi-Nagy L. New primary malignant tumours in patients treated for carcinoma of the uterine cervix or corpus // Acta Radiol. Oncol. Radiat. Phys. Biol. - 1979. - Vol.18. - №1. - P.25-30.

17. SherwoodJB, Carlson JA, Gold MA Squamos metaplasia of the endometrium associated with HPV 6 and 11 // Gynaecol. Oncol. - 1997. - № 66. - P.141-145.

18. VyasJJ, DesaiPR Multiple primary cancers // Indian J. Cancer. - 1981. - Vol.18. - №2. - P.l 18-122.

19. Warren S, Gates O. Multiple primary malignant tumours // Amer. A. Cancer. - 1932. - Vol.16. - P.1358-1413.

20. Weiss N.S., Daling J.R., Chow W. Incidence of cancer of the large bowel in women in relation to reproductive and hormonal factors Hi // Nat. Cancer Inst. - 1981. - Vol.67. - №1. - P.57-60.

СПРАВОЧНИК НЕВРОЛОГА

Актуальность . Несмотря на наличие [1 ] клинических и [2 ] морфологических критериев, которые позволяют дифференцировать первично-множественные опухоли от метастазов, существует порочная тенденция к гипердиагностике метастазов (в т.ч. в центральной нервной системы), вследствие чего пациенты с излечимыми первично-множественными опухолями рассматриваются как инкурабельные. Диагностические ошибки связаны с недооценкой вероятности полинеоплазии, недостаточной осведомленностью о данной патологии, а в ряде случаев и с искусственным занижением показателей онкологической заболеваемости.

Для неврологов (обратите внимание ): если у Вашей пациентки с отсутствием симптомов интоксикации, успешно прооперированной (и пролеченной), например, 5 лет назад, по поводу рака молочной железы (обратившейся, например, с жалобами на нарастающую по интенсивности головную боль и/или у которой Вы выявили очаговые церебральные симптомы), при проведении рентгеновской компьютерной томографии (КТ) выявлен очаг «подозрительный» на неоплазму (в т.ч. метастаз) головного мозга, то не следует поддаваться соблазну только лишь «метастатического объяснения церебральной катастрофы»; следует подумать (в том числе намекнуть Вашим коллегам) и о более вероятной причине выявленного на КТ церебрального процесса: ассоциация [1 ] соматического канцероматозного заболевания и [2 ] метахронного церебрального опухолевого процесса (первично-последовательный вариант метахронного множественного новообразования) …

Первично-множественные [злокачественные] новообразования (ПМЗНО) - это состояние, при котором у одного и того же человека выявляется [развиваются самостоятельно, то есть независимо друг от друга] два и более злокачественных новообразования (ЗНО) одновременно или через определенный (любой по продолжительности) промежуток времени, в пределах одного или нескольких органов (в т.ч. при условии исключении их метастатической связи). ПМЗНО являются группой заболеваний, которые входят в более обширную группу первично-множественных опухолей (ПМО), в т.ч. включают и доброкачественные опухоли.

ПМЗНО классифицируют в соответствии со сроками (времени) и последовательности обнаружения их выявления: метахронные (выявляемые последовательно, с интервалом более 6 месяцев); синхронные (опухоли, выявляемые в срок до 6 месяцев); метахронно-синхронные (вначале развивается одна опухоль, а через интервал более 6 месяцев выявляются еще две или более опухоли); синхронно-метахронные опухоли (одновременно выявляются 2 или более злокачественные опухоли, а затем диагностируется еще одна злокачественная опухоль). Срок 6 месяцев является условным, не отражает реальное время развития опухоли и используется лишь в качестве клинического критерия.

В зависимости от гистогенеза и локализации полинеоплазии могут быть: [1 ] мультицентрические (мультифокальные) - развиваются в пределах одного органа; [2 ] системные опухоли и опухоли парных органов (т.е. развившихся в пределах одной анатомо-функциональной системы - пищеварительный аппарат, респираторная система, система мочеотделения и т.д.; или развившихся в пределах одной анатомической области - полость рта, конечность, забрюшинное пространство и т.д.); [3 ] несистемные опухоли. [!!! ] Синхронно-метахронный, метахронно-синхронный, мультицентрический рак и так далее - также определяются термином «сочетанные первично-множественные новообразования».

Понятие первичной множественности опухолей (ПМО) впервые было введено в практику в 1869 г. Бильротом, который и считается основоположником изучения данной проблемы. Он определил 3 основных критерия первичной множественности опухолей: [1 ] опухоли располагаются в различных органах; [2 ] имеют различную морфологическую структуру; [3 ] каждая из опухолей дает собственные метастазы. В дальнейшем данные положения были пересмотрены, и в 1932 г. S. Warren совместно с O. Gates установили, что единственным и обязательным условием постановки диагноза ПМО является доказанная первичность каждой из опухолей, т. е. они не должны являться метастатическими (лимфогенными, гематогенными или имплантационными метастазами). В 1968 г. появилась одна из первых классификаций ПМО, предложенная С.М. Слипчаком (табл. 1). Позднее был выявлен недостаток классификации С.М. Слипчака - отсутствие групп синхронно-метахронных и метахронно-синхронных опухолей. В 1974 г. вышла новая, дополненная классификация, предложенная В.Г. Бебякиным (табл. 2). Особенностью этой классификации является то, что в ней отражаются сочетания злокачественных, злокачественных и доброкачественных, множественных злокачественных и доброкачественных опухолей. На сегодняшний день накоплен большой опыт в изучении ПМО, в их структуре выделена группа ПМЗНО, предложена их классификация Г.Г. Непряхиным (табл. 3).


В настоящее время ПМЗНО являются достаточно распространенной разновидностью онкологической патологии (частота ПМЗНО составляет в среднем 10 - 15%). Одной из основных причин роста первично-множественных опухолей является появление более эффективных методов лечения, что позволяет больному «дожить» до развития второй опухоли. Анализ клинических данных показывает, что вероятность обнаружения второй опухоли увеличивается, если первая была выявлена у пациента в относительно раннем возрасте (установлено значение временного фактора: чем дольше катамнез у пациентов, ранее пролеченных по поводу неоплазмы, тем чаще у них возникают другие новообразования и в т. ч. головного мозга). Эти данные свидетельствуют о необходимости включения пациентов, перенесших онкологическое заболевание в молодом возрасте, в группу повышенного риска развития вторых новообразований. Другой причиной повышения частоты выявления синхронных и метахронных очагов называют совершенствование методов диагностики. Применение эндоскопических и ультразвуковых методик, а также компьютерной и магнитно-резонансной томографии, серологического, иммунологического и иммуноморфологического исследований с применением специфических антител к опухоль-ассоциированным антигенам позволяет обнаруживать новообразования незначительных размеров, которые не проявляются клинически (при целенаправленном обследовании пациентов с применением новейших диагностических методов частота обнаружения множественных опухолей значительно превышает частоту их выявления на вскрытии и при рутинном клиническом наблюдении за онкологическими больными).

Обратите внимание ! С помощью КТ и магнитно-резонансной томографии (МРТ) у больных регулярно обнаруживают (0,35 - 0,5% среди всех случаев неоплазм) множественные независимые новообразования как внутренних органов, так и головного мозга, злокачественной и доброкачественной природы. По данным исследования Б.Н. Бейн [опубликованы в 2017 году] (ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет») выделены следующие варианты ассоциации онкологического процесса с первичной опухолью головного мозга:

подробнее в статье «Ассоциация первичных раков внутренних органов и церебральных новообразований у больных» Б.Н. Бейн, ФГБОУ ВО «Кировский государственный медицинский университет» (журнал «Медицинский альманах» №5, 2017) [читать ]

Клинические проявления ПМЗНО мало отличаются от таковых при солитарных новообразованиях. Каждая из развившихся опухолей протекает так же, как солитарная соответствующей локализации и распространенности (особенно при метахронных новообразованиях). При значительной распространенности одной из синхронных опухолей, другая, малых размеров, нередко является находкой при обследовании больного. Несмотря на наличие клинических и морфологических критериев, позволяющих дифференцировать ПМЗНО от метастазов (см. таблицу), существует порочная тенденция к гипердиагностике метастазов, вследствие чего пациенты с излечимыми ПМЗНО рассматриваются как инкурабельные. Диагностические ошибки связаны с недооценкой вероятности полинеоплазии, недостаточной осведомленностью о данной патологии, а в ряде случаев и с искусственным занижением показателей онкологической заболеваемости. Для своевременного распознавания метахронных ЗНО необходимо правильно организованная диспансеризация больных, перенесших радикальное лечение. Пациенты должны наблюдаться на протяжении всей жизни. Наибольшее внимание следует уделять органам, в которых риск метахронного поражения наиболее высок (молочная железа, желудок, матка, яичники, кожа, толстая кишка). Необходимо учитывать, что вероятность появления второй опухоли увеличивается в возрасте старше 55 лет.


Среди вероятностных факторов риска развития у пациентов первично-множественной опухоли головного мозга (как правило, метахронной) можно отметить мегадозное облучение зоны первичной опухоли (например, при раке бронхо-легочной системы), вегетативную нестабильность и гормональную дисфункцию (чаще у женщин [например, овариоэктомия при раке молочной железы]), наличие наследственно-семейной предрасположенности к новообразованиям (исходная генетическая мутацию в системе «проонкогены - гены супрессоры», снижающая контроль пролиферации нервных клеток и их созревания) и длительность наблюдения пациентов после комплексного излечения 1-й опухоли. У больных с церебральной неоплазмой также существует стойкий клеточный и гуморальный иммунодефицит, дополняемый снижением активационных маркеров иммунокомпетентных клеток. Иммунная недостаточность ещё больше угнетается при лучевой и химиотерапии (т. н. «постцитостатический иммунодефицит»), что угнетает противоопухолевую защиту. Поскольку длительность латентного периода между 1-й и последующей множественной опухолью составляет годы - от нескольких лет до 10 - 20, то это обусловливает, как было указано выше, многолетнюю диспансеризацию пролеченных больных с неоплазмой для ранней диагностики и лечения последовательно-множественных новообразований.

Использованы также материалы следующих источников :

статья «Тактика лечения больных с первично-множественными злокачественными новообразованиями (обзор клинического наблюдения)» С.В. Поздняков, к.м.н. А.О. Атрощенко, профессор Г.С. Михайлянц; Московский клинический научный центр (на базе ЦНИИ гастроэнтерологии) ДЗ г. Москвы (РМЖ, №13, 2015) [читать ];

учебно-методическое пособие «Первично-множественные новообразования. Паранеопластические синдромы» И.В. Михайлов, Т.Н. Нестерович; МЗ Республики Беларусь, УО «Гомельский государственный медицинский университет», кафедра онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии; Гомель, 2014 [читать ]


© Laesus De Liro

Первично множественные опухоли – неоплазии, возникающие одновременно или через определенный промежуток времени и не являющиеся метастазами друг друга. Могут быть доброкачественными или злокачественными, мультицентрически располагаться в одном органе, возникать в парных органах, локализоваться в пределах одной системы или нескольких систем. Возникают в результате соматических мутаций или наследственных генетических аномалий. Диагностируются на основании клинических симптомов, лабораторных и инструментальных исследований. Тактика лечения определяется типом, распространенностью, локализацией и степенью злокачественности новообразований.

Общие сведения

Первично множественные опухоли – две или более неоплазии различного генеза, одновременно либо последовательно развившиеся в одном или нескольких органах. В большинстве случаев диагностируются два новообразования. Три узла обнаруживаются у 5-8% пациентов. Случаи четырех и более неоплазий являются крайне редкими и рассматриваются как казуистические. В последние десятилетия отмечается резкое увеличение количества первично множественных опухолей, однако истинная частота их развития пока является предметом исследований.

Согласно статистическим данным, первично множественные опухоли выявляются у 13% пациентов с онкологическими заболеваниями, однако некоторые специалисты указывают, что эта цифра может быть заниженной из-за возможных диагностических ошибок (при определении независимого процесса, как метастаза первичного новообразования) и гибели некоторых больных до появления симптомов второй неоплазии. Лечение первично множественных опухолей осуществляют онкологи , гастроэнтерологи, эндокринологи, маммологи, гинекологи и специалисты в других сферах медицины (в зависимости от локализации новообразований).

Первое упоминание о множественных неоплазиях встречается в трудах Авиценны, который более тысячи лет назад описал двухсторонний рак молочных желез . В XIX веке описания первично множественных опухолей стали все чаще встречаться в специализированной литературе. Наиболее существенный вклад в определение понятия и изучение данной патологии внес немецкий хирург Бильрот. В частности, он первым дал определение подобным патологическим состояниям, отнеся к первично множественным опухолям новообразования различной структуры, локализующиеся в разных органах и дающие собственные метастазы.

В первой половине XX века формулировка Бильтота была пересмотрена. В настоящее время первично множественными опухолями считаются неоплазии, которые могут располагаться в одном или в разных органах. Основным условием отнесения заболеваний к этой категории является одновременное или последовательное появление в организме нескольких независимых друг от друга очагов трансформации клеток. Второе и последующие новообразования не должны возникать в результате контактного распространения, лимфогенного или гематогенного метастазирования.

Причины

Непосредственной причиной развития солитарных и первично множественных опухолей являются генетические мутации, обусловленные несколькими факторами. С учетом особенностей этиопатогенеза различают три основных типа неоплазий: возникшие в результате спонтанных соматических мутаций, образовавшиеся вследствие индуцированных соматических мутаций, являющиеся результатом передающихся по наследству генетических мутаций. Следует учитывать, что подобное разделение является достаточно условным. На практике, скорее, можно выделить преобладающую причину развития, которая сочетается с другими, менее значимыми факторами.

При первично множественных опухолях перечисленные мутации могут сочетаться. Возможны любые комбинации, например, первое новообразование развивается спонтанно, второе – в результате индукции; первое является наследственным, второе – индуцированным; оба рака имеют одну и ту же природу (наследственность, воздействие экзогенных факторов) и т. д. При этом у больных первично множественными опухолями отмечается преобладание индуцированных и наследственных мутаций.

В числе наиболее значимых факторов, индуцирующих развитие первично множественных опухолей, рассматривают курение, проживание в неблагоприятных экологических зонах, профессиональные вредности (контакт с химическими мутагенами на некоторых производствах, превышение установленных нагрузок у радиологов), многократные рентгенологические обследования, лучевую терапию и химиотерапию предшествующих онкологических заболеваний. Вероятность возникновения первично множественных опухолей также повышается при нарушениях питания, иммунодефицитных состояниях, гормональных расстройствах и некоторых эндемических заболеваниях.

В список наследственных синдромов, сопровождающихся облигатным развитием или повышенной вероятностью возникновения онкологических поражений, включают более 100 заболеваний. Первично множественные опухоли развиваются или могут развиться при трети таких заболеваний. Наиболее известными синдромами являются МЭН-1, МЭН-2 и МЭН-3, при которых выявляются множественные эндокринные неоплазии . Кроме того, первично множественные опухоли могут диагностироваться при синдроме Линча , синдроме Гарднера , болезни Гиппеля-Линдау , синдроме Пейтца-Егерса и других.

Классификация

Существует несколько классификаций, созданных на разных этапах изучения данной патологии. Современные специалисты обычно используют классификацию Бебякина, разработанную в 1974 году. Согласно этой классификации выделяют следующие типы первично множественных опухолей:

  • С учетом сочетаний : все неоплазии имеют доброкачественный характер; выявляются доброкачественные и злокачественные новообразования; все опухоли протекают злокачественно.
  • С учетом последовательности обнаружения : синхронные первично множественные опухоли (обнаруженные одновременно или практически одновременно), метахронные (диагностированные с интервалом 6 и более месяцев), метахронно-синхронные и синхронно-метахронные.
  • С учетом функциональных взаимосвязей : гормональнозависимые, функциональнозависимые, несистематизированные.
  • С учетом происхождения из определенной ткани : первично множественные опухоли одинакового происхождения и разного происхождения.
  • С учетом гистологических особенностей : одинаковой гистологической структуры, разной гистологической структуры.
  • С учетом локализации : расположенные в одном органе или парных органах; поражающие несколько органов одной системы; локализующихся в органах различных систем.

Диагностика

Основой успешной диагностики первично множественных неоплазий является комплексный подход, разработанный с учетом особенностей возникновения и течения этой группы заболеваний. Одной из наиболее распространенных проблем при обнаружении первично множественных опухолей является отсутствие четкой клинической картины, характерной для каждого новообразования. Проявления неоплазий могут накладываться друг на друга, симптомы одного из поражений могут быть слабо выраженными, маскироваться под неопухолевое заболевание или имитировать признаки отдаленных метастазов.

Хотя бы частично решить эту проблему позволяют продуманные планы первичного и последующих обследований, составленные с учетом возможности развития первично множественных опухолей. Так, при локализации солитарного новообразования в зоне молочной железы специалисты уделяют пристальное внимание состоянию второй молочной железы и внутренних женских половых органов, при расположении неоплазии в области желудка – состоянию толстого кишечника, кожи, яичников, матки и молочных желез и т. д. План обследования в каждом конкретном случае составляется индивидуально. Решающую роль при постановке диагноза обычно играют радиологические методики (рентгенография , КТ), УЗИ, МРТ и гистологические исследования.

Вероятность развития первично множественных опухолей у онкологических больных в 6 раз выше, чем в среднем по популяции. С учетом этого обстоятельства, все пациенты с такими заболеваниями после лечения должны находиться под диспансерным наблюдением и проходить регулярные обследования. Такая мера позволяет выявлять рецидивы первичной неоплазии и диагностировать метахронные первично множественные опухоли. Риск развития второго онкологического поражения увеличивается в возрасте 55-70 лет, что должно учитываться при планировании обследования пациентов.

Лечение первично множественных опухолей

Лечение синхронных неоплазий осуществляется одновременно. В зависимости от локализации новообразований и состояния больного хирургическое вмешательство может проводиться единовременно либо быть поэтапным. При планировании очередности операций при первично множественных опухолях учитывают степень распространенности каждого онкологического процесса. В ряде случаев по поводу одного новообразования может быть проведено радикальное лечение, по поводу другого – симптоматическое или паллиативное.

При выборе консервативных методик ориентируются на чувствительность каждой опухоли к радиотерапии и различным химиопрепаратам. Тактика лечения метахронных первично множественных опухолей соответствует тактике лечения солитарных новообразований аналогичных стадий и локализаций. Прогноз определяется видом, расположением, стадией и степенью злокачественности первично множественных опухолей. Отдаленные результаты лечения метахронных неоплазий примерно совпадают с результатами терапии одиночных образований. При синхронных процессах прогноз ухудшается.

1

Огнерубов Н.А. Панова А.Ю.

Представлено описание клинического наблюдения больного 68 лет, с первично-множественным раком кожи, у которого диагностировано 288 опухолевых очагов, 67 из которых пролечено различними методами, такими как кототкодистанционная рентгенотерапия, хирургическое иссечение, криодеструкция.

История изучения первично-множественных опухолей началась в XIX веке. Первое наблюдение датируется 1804 годом (Rokitanski К.), основоположником изучения данной патологии является Бильрот, который впервые ввел критерии первичной множественности опухолей . В России первые наблюдения принадлежат Серебрякову А.А.(1849). Данной проблеме посвящены работы Непряхина Г.Г.(1926), Абдурасулова Д.М. (1977, 1982) Важенина А.В. (2000). . Самой частой локализацией первично-множественных опухолей является кожа. . В настоящее время наблюдается значительный рост этой патологии. По данным различных авторов первично-множественный рак кожи встречается в 4,2 % - 24 % . Значительную часть злокачественных новообразований кожи составляет базально-клеточный рак, на долю которого приходится примерно 80% - 96,8 % . К факторам способствующим возникновению опухолей относятся интенсивность и длительность инсоляции (наибольшей активностью обладают УФ лучи), географическое расположение, контакт больного с нефтепродуктами. Фоновыми состояниями для возникновения рака кожи могут быть рубцы на месте ожогов, механических повреждений или хронического воспаления. . Доказано, что в развитии первично-множественных опухолей играют роль генетические, гормональные, иммунологические факторы. Не последняя роль отводится химиолучевому воздействию на первичную опухоль, которое является индуцирующим для развития последующих злокачественных новообразований .

В литературе описываются случаи, множественных базалиом, когда их количество достигает 69 . Наше наблюдение интересно наличием у больного 288 очагов.

Больной И. 68 лет. Обратился в ВОКОД с жалобами на наличие множественных опухолей головы, туловища, верхних и нижних конечностей.

Из анамнеза. Наследственность по онкологии не отягощена. Больной отмечает, что подвергался длительной инсоляции. В течение 7 лет жил в Крымской области и практически постоянно работал на солнце. Впервые обратился в воронежский областной клинический диспансер в 1981 году с жалобами на множественные опухоли лица, туловища, конечностей. Проводились неоднократные курсы короткодистанционной рентгенотерапии и криодеструкции на опухоли кожи лица, хирургическое лечение опухолей шеи, туловища, конечностей. Также системная химиотерапия проспидином в 1987 году. В течение всего времени наблюдения у больного диагностировались новые очаги и проводилось вышеописанное лечение. Всего пролечено 67 опухолей кожи. В 2007 году появились новые множественные очаги. Больной обратился к врачу.

Локальный статус. Вся кожа лица покрыта множественными очагами узелковой и язвенной форм плотной консистенции, выступающими над уровнем кожи, розово-желтоватого цвета, размером от 0,3 - 0,5 до 2 см. в диаметре, без признаков инфильтрации и перифокального воспаления. Контуры четко очерчены. На коже лица и шеи около 50 очагов. На коже лба де - и гиперпигментированные постлучевые рубцы с деформацией кожи в месте облучения (рис. 1, 2).

На коже туловища и конечностей преимущественно поверхностные образования, не выступающие над поверхностью с нечеткими контурами, размером от 0,5 до 3 см. розового цвета. На коже передней грудной стенки, спины, правого бедра послеоперационные рубцы после иссечения опухолей (рис. 3 - 6).

Рис. 3. Тот же больной. Множественные поверхностные опухолевые очаги кожи спины

Рис. 4. Тот же больной. Множественные поверхностные опухолевые очаги кожи передней грудной стенки. На кожестернальной области послеоперационный рубец после иссечения опухоли

Рис. 5. Тот же больной. Множественные поверхностные опухолевые очаги кожи нижних конечностей

Рис. 6. Тот же больной. Множественные опухолевые очаги кожи левой голени. Увеличена нодулярная опухоль кожи левой голени. Вокруг, мелкие поверхностные образования

Общее количество очагов составляет 288. Распределение опухолевых очагов представлено в таблице 1.

Таблица 1. Распределение опухолевых очагов на коже больного

Локализация

Кол-во очагов

околоушная обл.

заушная обл.

Грудная клетка

Поясничная область

Правое плечо

предплечье

Левое плечо

предплечье

Правое бедро

Левое бедро

Регионарные лимфоузлы не увеличены.

Данные общего анализа крови, мочи, биохимического анализа крови - без патологических изменений. Диагноз был подтвержден цитологически.

Окончательный диагноз: Первично-множественный метахронно-синхронный базально-клеточный рак кожи. Назначено комбинированное лечение: короткодистанционная рентгенотерапия, хирургическое иссечение опухолей, криодеструкция. В настоящее время больной находится в процессе лечения.

Представленный случай демонстрирует необходимость постоянного диспансерного наблюдения за больными с опухолями кожи своевременного выявления и лечения новых опухолевых очагов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

  1. Абдурасулов Д.М. Множественные опухолевые поражения. Основные принципы лечения, прогнозирования и реабилитации больных с первично-множественными злокачественными опухолями / Д.М.Абдурасулов. - Ташкент: Медицина, 1982. - 111c.
  2. Абдурасулов Д.М. Первично-множественные опухоли. / Д.М.Абдурасулов, К.Е.Никишин - Ташкент: Медицина, 1977. - 112с.
  3. Бильрот Т. Общая хирургическая патология и терапия: руководство для врачей и студентов / Т. Бильрот, А. Винивратер / под ред А.М. Новацкого: пер. с нем. - 1980. - 221 с.
  4. Ежова М.Н. // Рос. журн. кож. и вен. болезней - 1998. - № 2. - С. 8-12.
  5. Заболеваемость населения России злокачественными новообразованиями в 2000 г. / В.В. Старинский [и др] // Российский онкологический журнал. - 2002. - № 3. - С.41-42.
  6. Заболотская Е.Г. Особенности заболеваемости первично-множественными злокачественными опухолями в условиях индустриального центра: автореф. дисс... канд. мед. наук; Башкирский государственный медицинский университет - Уфа, 2003. - 16 с.
  7. Курдина М. И. // Рос. журн. кож. и вен. болезней. - 1999. - № 6. - С. 12 - 24.
  8. Макарова К.В. Онкоэпидемиологическая оценка взаимосвязи внешней среды и эндогенных факторов в патогенезе рака кожи: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Ростов. НИИ онкологии МЗ РФ - Ростов-на-Дону, 2003. - 23 с.
  9. Малишевская Н.П. Клинико-эпидемиологические особенности злокачественных новообразований кожи на Среднем Урале:дис. ... д-ра мед. наук.; Уральский НИИ дерматовенерологии и иммунологии МЗ РФ, - Екаринбург, 1999. - 308 с.
  10. Огнерубов Н.А, Бялик А.Я. // Клиническая медицина. -1996. -№ 1. -С.62-63.
  11. Очерки первичной множественности злокачественных опухолей / Важенин А.В. [и др.] - Челябинск, 2000 - 213. с.
  12. Первично-множественные злокачественные опухоли: руководство для врачей / под ред. В.И.Чиссова, А.Х.Трахтенберга. - М.: Медицина, 2000. - 332 с.
  13. Снарская Е. С. Базалиома / Е.С. Снарская, В.А. Молочков - М.: Медицина - 2003. - 136 с.
  14. Третьякова Е.И. Множественная базалиома как самостоятельное заболевание и синдром Горлина-Гольтца:Клиника, дифференциальная диагностика и лечение: автореф. ... дис. канд. мед. наук. - М., 2001. - 20 с.
  15. Boring C.C. Cancer statistics / C.C. Boring, T.S. Squires, A.Tong - 1991.
  16. Principlis of management of basal and squamous cell carcinoma of skin / J. D. Fleming // Cancer.(Philad.). - 1995. - Vol. 75, Suppl. 2. - P. 699-704.
  17. Trends of skin cancer in the Canton of Vauol, 1976-1992 / F.Levi // Brit. J. Cancer. - 1995. - Vol. 72. - P. 1047-1053.

Библиографическая ссылка

Огнерубов Н.А., Панова А.Ю. ПЕРВИЧНО-МНОЖЕСТВЕННЫЙ СИНХРОННЫЙ РАК КОЖИ У МУЖЧИН // Успехи современного естествознания. – 2008. – № 9. – С. 30-34;
URL: http://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=10549 (дата обращения: 12.12.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»