Иммунной реакции в виде воспалительного. Иммунные механизмы воспаления

Лекция 13 ВОСПАЛЕНИЕ

Воспаление - один из самых распространенных общепатологических процессов и лежит в основе многих заболеваний (воспалительные заболевания). Неудивительно поэтому, что со времен Гиппократа взгляды на воспаление исторически отражали взгляды на сущность болезни вообще. Поэтому воспаление испытало груз всех течений в медицине - гуморализма, целлюляризма, нервизма, физиологизма, а в конце XX столетия - влияние достижений иммунологии, генетики и молекулярной биологии.

ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА

Клинические признаки воспаления были впервые описаны римским энциклопедистом Цельсом 2000 лет назад. Он относил к ним красноту (rubor), припухлость ткани - опухоль (tumor), жар (calor) и боль (dolor). В начале нашей эры греческий врач Гален дополнил эти четыре признака пятым - нарушением функции (functio laesa).

В довирховский период все многочисленные исследования воспаления проводились путем визуальных наблюдений, хотя и предпринимались попытки выделения различных его форм - катаральное, флегмонозное, гнойное, острое, хроническое воспаление (К.Рокитанский, 1846). Р.Вирхов в "целлюлярной патологии" (1858) смог раскрыть механизмы каждого из классических признаков воспаления: краснота и жар связаны с воспалительной гиперемией, припухлость - со скоплением в ткани экссудата, боль - с повреждением (альтерацией) ткани. Отстаивая свою нутритивную (питательную) теорию воспаления, Р.Вирхов противопоставляет паренхиматозный тип воспаления отделительному (экссудативному).

Важным этапом изучения воспаления в XIX веке явились исследования Ю.Конгеймом (1878) сосудистого компонента воспалительной реакции, позволившие выдвинуть сосудистую теорию воспаления. Подтверждением этой теории послужило открытие А.С.Шкляревским краевого стояния лейкоцитов и В.В.Подвы-соцким (1899) межэндотелиальной миграции лейкоцитов в очаге воспаления.

К концу прошлого столетия сущность воспалительной реакции стала достаточно ясной: это защитно-приспособительная реакция, а назначение ее заключается как в уничтожении аген та, вызвавшего повреждение, так и в восстановлении повреж-

денной ткани. Такое толкование воспаления определяет необходимость изучения его в филогенезе. Этот труд взял на себя И.И.Мечников, показавший, что основой воспалительной реакции является фагоцитоз, осуществляющийся с помощью клеточных "цитаз", названных впоследствии лизосомами. Появляется фагоцитарная теория воспаления И.И.Мечникова (1892), наиболее аргументированная в "Сравнительной патологии воспаления" (1917). Теория Мечникова убеждает в совершенствовании механизмов воспаления по мере эволюции организмов, но она касается лишь фагоцитоза, направленного на уничтожение повреждающего агента; репаративная функция воспаления, ее эволюционное совершенствование оказались вне поля зрения исследователя. Репаративный компонент воспаления был раскрыт лишь в середине нашего столетия исследователями, показавшими роль медиации и клеточной рецепции в кинетике воспалительного процесса.

H.Dale и P.Luidow (1909) первыми открыли первый медиатор воспаления гистамин, a V.Menkin (1948) выделяет из экссудата вещество - лейкотаксин, влияющий на состояние сосудистой стенки и движение лейкоцитов в очаг воспаления. В дальнейшем среди медиаторов воспаления были выделены биогенные амины, плазменные системы, производные арахидоновой кислоты, кислородные радикалы и гидропероксидазы липидов, а также многочисленные медиаторы нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов и фибробластов [Серов В.В., Пауков B.C., 1995].

Эти исследования позволили дать наиболее полное, раскры-кающее сущность процесса, определение воспаления.

СУЩНОСТЬ И ЭТИОЛОГИЯ ВОСПАЛЕНИЯ

Воспаление - наиболее древняя и сложная сосудисто-мезен-чимальная реакция на повреждение, направленная не только на ликвидацию повреждающего агента, но и на восстановление поврежденной ткани.

Уникальность воспаления в его многоликости. Биологическое его назначение - сохранение вида. Как категория медицинская, воспаление - это и проявление болезни, и патологический процесс, направленный на устранение повреждающего начала и репарацию, т.е. на исцеление от болезни.

Определение воспаления предусматривает тесную его связь как с иммунитетом (становление иммунитета осуществляется "посредством воспаления" - достаточно вспомнить постинфекционный иммунитет), так и с регенерацией (третья фаза воспаления - фаза репарации). Связь воспаления с иммунитетом и регенерацией хорошо объясняет ставшее аксиомой положение: иммунологический гомеостаз - это структурный гомеостаз.

ВОСПАЛЕНИЕ И ИММУНИТЕТ -

КИНЕТИКА ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ПРОЦЕССА

Сопряжение воспаления с иммунитетом для репарации обес печивается участием всех систем защиты организма в уникал ной реакции терминальных сосудов и соединительной ткан„, которая составляет сущность воспаления.

Как известно, защиту организма определяют неспецифические факторы и иммунологическая реактивность, или иммунный ответ.

Неспецифические факторы защиты и иммунологическая реактивность [по Петрову Р.В., 1982]

Неспецифические факторы защиты	Иммунологическая реактивность
	(иммунный ответ)
Фагоцитоз	Антитела
Система комплемента	Гиперчувствительность
	немедленного типа (ГНТ)
Интерферон	Гиперчувствительность
	замедленного типа(ГЗТ)
	Иммунологическая память
Пропердин	Иммунологическая толерант-

Гидролитические фрагменты	Идиотипы - антиидиотипы
Бактерицидные субстанции тканей	Фагоцитоз
Непроницаемость покровов	Система комплемента

В становлении иммунитета при воспалении велика роль ка фагоцитоза, так и системы комплемента. Место фагоцитоза, осуществляемого полиморфно-ядерными лейкоцитами (ПЯЛ) и мо-ноцитарными фагоцитами (макрофаги), в системе иммунитета определяется тем, что, несмотря на неспецифичность самого акта фагоцитоза, фагоциты, особенно макрофаги, принимают участие в очищении антигенов, переработке их в иммуногенную форму, которую воспринимает Т-хелпер. Место макрофагов

системе иммунитета определяется и участием в кооперации Т- и В-лимфоцитов, необходимой для становления иммунного ответа. Поэтому фагоцитоз дополняет формы реакций иммунологической реактивности. Система комплемента участвует в специфических реакциях, присоединяя свои компоненты к молекулам антител, что обеспечивает лизис антигенных субстанций, против которых выработаны антитела. Из этого следует, что комплемент как один из неспецифических факторов защиты принимает участие в иммунном ответе, поэтому он, как и фагоцитоз, дополняет формы иммунологической реактивности. Как видно, вклю чение иммунного ответа при воспалении обеспечивается двумя клеточными системами неспецифической защиты: системой моноцитарных фагоцитов, а также плазменной системой - си стемой комплемента.

Кинетика воспалительной реакции для достижения конечной цели - элиминации повреждающего агента и репарации ткани - характеризуется сменой взаимоотношений клеточных систем защиты между собой и с системой соединительной ткани, что определяется медиаторной регуляцией. Из этого, однако, не следует, что в воспалительной реакции участвуют лишь ПЯЛ, макрофаги, лимфоциты и фибробласты. Клетки - носители вазоак-тивных аминов (лаброциты, базофилы, тромбоциты), как и сдерживающие их функциональную активность эозинофилы, имеют огромное значение для развития собственно сосудистой реакции воспаления. Но они непричастны к основному назначению воспалительной реакции - элиминации повреждающего начала и репарации повреждения. Как цепная, в значительной мере саморегулирующаяся, воспалительная реакция укладывается в универсальную схему: повреждение -+ медиация рецепция кле точная кооперация > клеточные трансформации репарация (схема 16). Воспалительная реакция определяет и последовательно развивающиеся фазы: 1) повреждения, или альтерации, 2) экссудации, 3) пролиферации и дифференцировки клеток.

Повреждение (альтерация) - обязательный компонент воспаления. Это изначально то, на что возникает со-судисто-мезенхимальная реакция, составляющая сущность воспаления. Можно ли считать альтерацию фазой воспаления? Вопрос этот не решается однозначно. Одни современные патологи IRobbins S. et al., 1981] не выделяют альтерацию как таковую, подменяя ее нарушениями микроциркуляции и реологических свойств крови. А.М.Чернух в монографии "Воспаление" (1979) первой стадией воспаления называет сосудистую, выделяя в ней две фазы. Д.С.Саркисов и В.Н.Галанкин (1988) рассматривают альтерацию как неспецифический компонент воспаления, причем не всегда обязательный (В.Н.Галанкин) для развития после-

дующей экссудации и пролиферации. Иными словами, допускается возможность развития воспаления без повреждения, причем альтерация в такой ситуации подменяется функциональной недостаточностью полиморфно-ядерных лейкоцитов. Эта позиция, даже условно допускаемая, исключает понимание воспаления как сосудисто-мезенхимальной реакции на повреждение.

Многие патологи [Струков А.И., 1972; Серов В.В., Пауков B.C., 1995; Cottier H„ 1980] отстаивают необходимость выделения альтеративной фазы воспаления, характеризующей инициальные процессы (дистрофия, некроз) и выделение медиаторов. Вероятно, у патологоанатома есть все основания для сохранения этой фазы, имеющей конкретное морфологическое и биохимическое выражение.

■ Следует заметить, что сохранение альтеративной фазы воспалительной реакции не оправдывает выделения альтеративной формы воспаления, при которой сама сосудисто-мезенхимальная реакция на повреждение практически отсутствует. Поэтому необходимо согласиться с большинством современных патологов в том, что признание альтеративного воспаления, выделяемого классической патологией прошлого, противоречит сути воспалительной реакции в ее современном толковании.

Повреждение и медиация - неразрывные компоненты морфогенеза воспаления, поскольку медиаторы "рождаются" в самом повреждении (альтерации).

Принято выделять плазменные (циркулирующие) медиаторы, представленные прежде всего калликреин-кининовой системой, системой комплемента и системой свертывания крови, а также клеточные (локальные) медиаторы, связанные со многими клетками: лаброцитами, тромбоцитами, базофилами, ПЯЛ, макрофагами, лимфоцитами, фибробластами и др. Однако и плазменные, и клеточные медиаторы тесно взаимосвязаны и работают при воспалении как аутокаталитическая система, использующая принципы "обратной связи", "дублирования", "необходимого разнообразия" и"антагонизма".

Эти принципы системы позволяют циркулирующим медиато рам обеспечить повышение сосудистой проницаемости и активацию хемотаксиса ПЯЛ для фагоцитоза, а внутрисосудистую коагуляцию в отводящих из очага воспаления сосудах - для отграничения возбудителя и самого очага воспаления (барьерная функция очага воспаления). При этом основные этапы сосудистой реакции - повышение проницаемости, активация хемотаксиса ПЯЛ и фактора Хагемана - дублируются несколькими медиаторами. Те же принципы системы в аутокаталитической реакции клеточных медиаторов обеспечивают не только повышение сосудистой проницаемости, фагоцитоз и вторичную деструкцию, но и включение иммунного ответа для элиминации повреждающего агента и продуктов повреждения и, наконец, репарацию ткани путем пролиферации и дифференцировки клеток в очаге воспаления.

Наиболее ярко принцип дублирования выражен среди клеток - носителей вазоактивных веществ - лаброцитов, базофи-лов, тромбоцитов, а антагонистические начала - между этими клетками и эозинофильными лейкоцитами: медиаторы лаброцитов и базофилов стимулируют хемотаксис эозинофилов, последние же способны инактивировать эти медиаторы и фагоцитировать гранулы лаброцитов (схема 17). Среди клеток, несущих медиаторы сосудистой проницаемости, возникает "антагонистическое равновесие", определяющее своеобразие морфологии сосудистой фазы воспаления, особенно при аллергических реакциях.

Клеточные медиаторы - лейкокины, монокины (интерлей-кин-1), лимфокины (интерлейкин-2) и фиброкины - являются локальными регуляторами кооперации клеток на "поле" воспаления - ПЯЛ, макрофага, лимфоцита и фибробласта [Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981]. Другими словами, клеточные медиато ры определяют последовательность и долю участия в воспале нии фагоцитарной и иммунной систем, с одной стороны, и сис темы соединительной ткани - с другой.

"Дирижером" ансамбля клеточных медиаторов следует считать монокины макрофагов (схема 18). Макрофаги,

поддерживаемые медиаторной ауторегуляцией, способны управлять с помощью монокинов дифференцировкой гранулоцитов и моноцитов из стволовой клетки, пролиферацией этих клеток, т.е. являются регуляторами фагоцитоза. Макрофаги не только влияют на функциональную активность Т- и В-лимфоцитов, принимают участие в их кооперации, но и секретируют 6 первых компонентов комплемента, т.е. являются посредниками привлечения иммунной системы в воспалительную реакцию. Макрофаги индуцируют рост фибробластов и синтез коллагена, т.е. являются стимуляторами завершающей фазы репаративной реакции при воспалении. Вместе с тем сами макрофаги испытывают регулярное влияние лимфокинов и фиброкинов, т.е. теснейшим образом связаны в локальной клеточной регуляции с лимфоцитом и фиб-робластом [Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981; Маянский А.Н., Ма-янский Д.Н., 1983].

Клеточная рецепция играет огромную роль в локальной клеточной регуляции при воспалении. С нею связаны межклеточное взаимодействие и привлечение в очаг воспаления компонентов иммунных реакций, так как у всех эффекторных клеток воспаления обнаружены Fc-рецепторы иммуноглобулинов и С-рецепторы комплемента. Становятся понятными неразрывная связь и неравнозначное во времени сопряжение фагоци тарной системы, иммунной системы и системы соединительной ткани в реализации конечной цели воспалительной реакции (схема 19).

Варианты этого сопряжения, зависящие от особенностей как повреждающего агента, так и организма, реагирующего на повреждение, должны, вероятнее всего, определять развитие той или иной формы воспаления. Так, гнойное воспаление (вид экссу-дативного воспаления) отражает, вероятно, особую форму сопряжения функционально несостоятельной системы ПЯЛ с макрофагами. При этом макрофаги, усиленно фагоцитирующие распадающиеся ПЯЛ, становятся устойчивыми к возбудителю. В.Е.Пигаревский (1978), изучающий это особое взаимоотношение двух систем фагоцитоза, называет его резорбтивной клеточной резистенцией. Как видно, оно отражает вторичную несостоятельность фагоцитарной функции макрофагов при первичной несостоятельности фагоцитоза ПЯЛ.

Первичная и избирательная несостоятельность системы мо-ноцитарных фагоцитов, разобщение ее с системой ПЯЛ лежат в основе гранулематозного воспаления (вид продуктивного воспаления). Фагоцитарная недостаточность макрофагов определяет образование из них эпителиоидных и гигантских клеток, теряющих фагоцитарные функции. Фагоцитоз подменяется отграниче-

нием, персистенцией возбудителя. Незавершенный фагоцитоз делает незавершенной и несовершенной саму воспалительную реакцию. Она становится выражением реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

Очевидно также, что наследственные дефекты каждой из систем защиты, как и системы самой соединительной ткани, делают дефектной и воспалительную реакцию как по форме ее проявления и течению, так и по возможности реализации конечной цели. Достаточно вспомнить наследственную недостаточность бактерицидных систем ПЯЛ и моноцитов, наиболее ярко представленную при хронической гранулематозной болезни детей, наследственные и врожденные иммунные дефициты и фатальность развивающейся при них гнойной инфекции, врожденную несостоятельность соединительной ткани и упорство хронического воспаления. Нельзя не сказать и о наследственных дефицитах системы комплемента, особенно СЗ- и С5-компонснтов ее. Эти дефициты проявляются либо рецидивирующей гнойной инфекцией, либо волчаночноподобным синдромом. При воспалении, особенно вызываемом различными агентами, пошлются как циркулирующие в крови, так и локальные гетсрологичные иммунные комплексы, при хроническом течении воспалении они могут быть и аутологичными. Так, при воспалении возникают иммунокомплексные реакции - наиболее частые среди реакций гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ).

ВОСПАЛЕНИЕ И ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ - ИММУННОЕ ВОСПАЛЕНИЕ

Связь воспаления и иммунных реакций в сенсибилизированном организме известна давно, со времени формирования C.F.Pirquet и B.Schick (1905) самого понятия "аллергия". Тот же C.F.Pirquet предложил выделять среди аллергических реакций немедленную (ускоренную) и замедленную (растянутую) формы. Однако лишь после работ R.Rossle (1914) и А.И.Абрикосова (1933) стала понятна гиперергическая сущность аллергического воспаления. Ими было показано, что для гиперергического воспаления характерны не только выраженная экссудация, но и дистрофические и некротические (фибриноидный некроз) изменения соединительной ткани, микротромбы в сосудах, кровоизлияния.

Потребовалось несколько десятков лет поисков и находок иммунологии и морфологии для того, чтобы показать, что немедленная и замедленная аллергия в своей основе имеет иммунопатологические реакции, а последние представлены своеобразным воспалением, которое не без оснований стали называть

иммунным [ Струков А.И., 1979]. Важно отметить, что характер иммунного воспаления, т.е. морфология реакций гиперчувствительности, целиком зависит от особенностей иммунопатологического механизма (подробнее см. лекцию 17 "Реакции гиперчувствительности") .

КЛАССИФИКАЦИЯ ВОСПАЛЕНИЯ

Классификация воспаления учитывает характер течения процесса и морфологические формы в зависимости от преобладания экссудативной или пролиферативной фазы воспаления.

По характеру течения воспаление подразделяют на острое, подострое и хроническое.

Следует заметить, что критерии выделения подострого воспаления весьма условны. О хроническом воспалении говорят тогда, когда оказывается несостоятельной репаративная фаза. Поэтому хроническое воспаление и является основным проявлением дис-регенерации (подробнее см. лекцию 16 "Воспаление, регенерация и дисрегенерация").

По преобладанию фазы воспаления различают экссудативное и пролиферативное (продуктивное) воспаление; каждое из них подразделяется на несколько видов.

О несостоятельности выделения альтеративной формы воспаления уже упоминалось. Не обосновано и бытующее еще деление воспаления на "банальное" и "специфическое", так как любая форма воспаления, развивающаяся в результате воздействия того или иного повреждающего агента, может быть названа специфической. Недостаточно оправдано и выделение геморрагического вида экссудативного воспаления, критерии отличия которого от кровоизлияния практически отсутствуют.

Многие вопросы, касающиеся классификации воспаления, его взаимодействия с другими реакциями организма, биологической сущности - состоятельность защитно-приспособительной реакции, клинического значения и др., подлежат дальнейшему изучению и обсуждению.

Иммунная система и процесс воспаления участвуют в защите организма от проникающих в него микроорганизмов, отвечая на повреждение. Однако неадекватная активация этих систем приводит к широкому спектру воспалительных нарушений. Воспаление характеризуется следующими признаками:

Расширением сосудов, ведущим к покраснению тканей;
увеличением сосудистой проницаемости, ведущим к отеку тканей;
болью;
миграцией в ткани лейкоцитов;
изменением функции органа или ткани.

Физиология воспалительного процесса обладает некоторыми сходными характеристиками с физиологией повреждения. Реакции, которые они опосредуют, имеют цель обеспечить ответ организма на вторжение микроорганизмов, стресс или увеличение местного кровотока в области повреждения, обеспечивая тем самым миграцию в эту область лейкоцитов и других форменных элементов крови. Реакции обеспечивают выполнение большого количества важных процессов: возникновение боли в попытке уменьшить степень повреждения, изменение местной среды для уменьшения концентрации повреждающих веществ и миграцию лейкоцитов для уничтожения микроорганизмов.

Кроме того, многие аутакоиды , выделяемые в ответ на повреждение или инфекцию, вызывают увеличение сосудистой проницаемости, приводящее к отеку, и обеспечивают процесс регенерации и защиты ткани, который в случае неадекватности может приводить к изменению функции ткани.

Ключевой дополнительной характеристикой иммунного ответа является способность лимфоцитов распознавать чужеродные белки (антигены), которые могут быть поверхностными белками на патогенах или, у некоторых людей, совершенно безвредными белками (такими как пыльца растений или чешуйки кожи животных), вызывающими аллергические реакции. Лимфоциты образуются из стволовых клеток костного мозга, затем в тимусе развиваются Т-лимфоциты, а в костном мозге - В-лимфоциты.

Т-лимфоциты имеют на своей поверхности антигенные Т-клеточные рецепторы. специфически распознают антигены, ассоциированные с главным комплексом гистосовместимости (HLA-антигены), на антигенпрезентирующих клетках - макрофагах и дендритных клетках. В случае активации Т-лимфоцитов посредством антигена через Т-клеточные рецепторы продуцируются растворимые белки, называемые цитокинами, которые передают сигнал Т-лимфоцитам, В-лимфоцитам, моноцитам/макрофагам и другим клеткам.

Т-лимфоциты классифицируют на два подвида:
CD4+, которые взаимодействуют с В-лимфоцитами и помогают им осуществлять пролиферацию, дифференцировку и продукцию антител, поэтому их называют хелперными Т-лимфоцитами (Th). Th подразделяют на Th; и Th2 на основании спектра цитокинов, которые они выделяют;
CD8+, которые уничтожают клетки, инфицированные вирусом или другими внутриклеточными патогенами, т.е. обладают цитотоксичностью, поэтому эти Т-лимфоциты называют цитотоксическими (Тс).

1088 0

Иммунокомплексный вариант воспаления

Воспаление может быть ответом на образование продуктов протеолиза компонентов комплемента при активации системы комплемента при участии иммунных комплексов.

Среди таких продуктов протеолиза особое место занимают хемоаттрактанты и анафилатоксины (С3а, С4а, С5а), которые стимулируют тучные клетки и гранулоциты к дегрануляции и секреции вазоактивных медиаторов.

Анафилатоксины индуцируют секрецию медиаторов, вызывающих быстрое повышение проницаемости сосудов.

Рецепторы для С3а и С4а экспрессированы на тучных клетках, базофилах, гладко-мышечных клетках, лимфоцитах. Рецепторы для С5а экспрессированы на тучных клетках, базофилах, нейтрофилах, моноцитах/макрофагах, эндотелиальных клетках. Экспрессия С5а-рецепторов была выявлена и на эпителиальных клетках бронхов и легких, и на гладкомышечных клетках и эндотелиальных клетках сосудов легких. При связывании анафилатоксинов со специфическими для них рецепторами на базофилах и тучных клетках индуцируется экзоцитоз гранул, содержащих вазоактивные медиаторы (гистамин и др.).

Пептид С5а обладает дополнительно активностью хемоаттрактанта для гранулоцитов, которых он заставляет мигрировать строго по градиенту его концентрации. Пептид С5а стимулирует окислительный метаболизм нейтрофилов, их дегрануляцию и адгезию к эндотелию, повышая одновременно проницаемость эндотелия. Кроме того, С5а индуцирует секрецию гистамина тучными клетками (рис. 6.4).

Рисунок 6.4. Участие продуктов активации комплемента в патогенезе иммунного воспаления. Связанные с клетками антитела или иммунные комплексы могут инициировать активацию системы комплемента по классическому пути. Образующиеся при этом анафилатоксины С3а и С5а могут непосредственно вызывать деграну ляцию тучных клеток. С5а является хемоаттрактантом для нейтрофилов и обеспечивает их приток в очаг воспаления. Эти клетки секретируют активные медиаторы и разрушающие ферменты. Медиаторы влияют на функции лейкоцитов, эндотелия и гладких мышц сосудистой стенки. Ферменты вызывают повреждение тканей и активацию системы кининов. В результате повышения проницаемости сосудов развивается местный отек. Параллельно активируется система свертывания крови, что вместе с аггрегацией тромбоцитов способствует тромбозу. Продукты повреждения тканей могут усиливать активацию системы комплемента по альтернативному пути.

Сочетание этих эффектов анафилатоксинов обеспечивает аккумуляцию клеток и белков сыворотки, характерную для острого воспаления. Основными воспалительными клетками при этом являются нейтрофилы, которые очищают очаг воспаления от возбудителей и, в то же время, могут повреждать ткани организма секретируемыми продуктами: протеазами, реактивными кислородными радикалами.

Поскольку С3а пептид является хемоаттрактантом и для моноцитов/макрофагов, то продуцируемые этими клетками провоспалительные цитокины вносят свой вклад в развитие воспаления. Показана патогенетическая роль С 5а при опосредованных лейкоцитами легочных дисфункциях при остром респираторном дистресс-синдроме, бактериальных пневмониях, кистозном фиброзе , хронических заболеваниях легких.

В формирующемся на месте отложения иммунных комплексов очаге воспаления иммунных комплексов (ИК) могут связываться с воспалительными клетками через FcR или CR1 рецепторы и индуцировать местную секрецию цитокинов и вазоактивных медиаторов, которые тоже вносят свой вклад в развитие воспаления.

Для воспаления легких, опосредованного иммунными комплексами и активацией комплемента, характерно воспалительное повреждение легочной ткани. При этом последовательность событий может быть следующей: альвеолярные макрофаги активируются при воздействии иммунных комплексов через FcR и активированными компонентами комплемента через CR1, это приводит к усиленной продукции и секреции провоспалительных цитокинов TNF-a, IL-1, которые усиливают экспрессию молекул ICAM-1 и Е-селектина на сосудистом эндотелии, к которому прикрепляются нейтрофилы, и активируются при участии IL-8 и PA F из эндотелиальных клеток.

Их трансмиграция в альвеолы индуцируется С5а, который генерируется в альвеолах при взаимодействии иммунных комплексов с системой комплемента. Рекрутирование гранулоцитов из сосудов идет при участии интегринов LFA-1 и Мас-1. Активация альвеолярных макрофагов с усилением секреции TNF-a приводит к повышению экспрессии адгезионных молекул ICAM-1 на альвеолярном эпителии.

К этим адгезионным молекулам прикрепляются клетки внутри альвеол: макрофаги и нейтрофилы, которые активируются, секретируют повреждающие цитокины и ферменты. Воспалительное повреждение легких при таком типе воспаления опосредуется рекрутированными нейтрофилами.

На модели воспалительного повреждения легких после депозиции иммунных комплексов было показано, что природным регулятором воспаления служит цитокин IL-10, который способен супрессировать продукцию TNF-a, экспрессию адгезионных молекул ICAM-1 и рекрутирование нейтрофилов в очаг. За счет всех этих механизмов IL-10 уменьшает степень повреждения легких. Продукция IL-10 в легких является конститутивной, она усиливается в первые часы развития иммунокомплексного воспаления.

Иммунное воспаление - гиперчувствительность замедленного типа

Иммунное воспаление - гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) представляет собой эффекторную фазу специфического клеточного иммунного ответа и включает следующие события: активацию цитокинами сосудистого эндотелия, рекрутирование моноцитов и лимфоцитов из кровяного русла и тканей в очаг ГЗТ, активацию функций макрофагов лимфокинами в очаге гиперчувствительности замедленного типа, элиминацию причинного антигена путем очищения очага ГЗТ от возбудителей и/или повреждение тканей секретируемыми продуктами активированных макрофагов и лимфоцитов. Основными участниками иммунного воспаления являются: моноциты/макрофаги, Т-лимфоциты (ТН1) и эндотелиальные клетки (рис. 6.5).

Рисунок 6.5. Реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). В верхней левой части рисунка - стадия сенсибилизации при первой встрече с антигеном включает: представление антигена антиген-представляющей клеткой (АРС) Т-лимфоциту (ТН) с последующей его активацией, пролиферацией, дифференцировкой в ТН1, продукцией соответствующих цитокинов. В правой нижней части рисунка - стадия ответа на повторную встречу с тем же антигеном включает: представление антигена и его распознавание ТН1, что ведет к его активации, секреции цитокинов и активации макрофагов.

В процессе иммунного воспаления ведущую роль играют следующие цитокины: IFNy, TNF-a, TNF-в, IL-1, IL-6. В реакциях гиперчувствительности замедленного типа различают острую фазу и стадию хронического воспаления. Острая фаза по своим проявлениям сходна с ранним воспалительным неспецифическим ответом, но отличается тем, что макрофаги исходно активируются не микробными продуктами, а IFNy и другими цитокинами (MIF, GM-CSF). Продукты активированных Т-лимфоцитов IL-3, GM-CSF стимулируют и продукцию моноцитов, и их рекрутирование из кровяного русла (TNF-a, TNF-в, МСР). В результате на месте очага иммунного воспаления формируется мононуклеарный инфильтрат.

В стадии хронического воспаления те же провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, TNF-a) стимулируют пролиферацию фибробластов и синтез коллагена как непосредственно, так и через индукцию каскада других цитокинов: PDGF, TGFp, FGF, которые в совокупности еще усиливают ангиогенез.

Сочетанный эффект перечисленных медленно действующих цитокинов и ростовых факторов при длительной неконтролируемой активации макрофагов в очаге хронического иммунного воспаления ведет к замещению тканей органов (в том числе легких) фиброзной тканью. Фиброз, как правило, сопутствует хроническому иммунному воспалению, приходящему на смену неэффективному острому воспалению, которое не привело к элиминации причинного антигена.

При хроническом течении воспаления с персистенцией сдвигов сывороточных белков, описанных выше в связи с ранним воспалительным ответом, повышенный уровень сывороточного амилоида А может вести к его отложению в интерстициальной ткани в форме фибрилл. Развивается амилоидоз, нарушающий жизненно важные функции.

При ГЗТ активированные макрофаги постепенно претерпевают ряд изменений: увеличиваются в размерах, приобретают морфологию "эпителиоидных" клеток или сливаются, образуя многоядерные гигантские клетки. Такие активированные видоизмененные макрофаги собираются в конгломераты вокруг антиген-содержащих частиц или клеток. Образуется узел воспалительной ткани - гранулема. Гранулема - это характерный ответ в виде хронической формы ГЗТ на длительно персистирующую в ткани микробную инфекцию, например, при туберкулезе или микозах, которые препятствуют распространению инфекции. Исходом гранулемы может быть деструкция ткани вплоть до некроза с последующим фиброзом.

Проникающий через респираторный тракт Cryptococcus neoformans в случаях недостаточно эффективного раннего воспалительного ответа не вычищается из ткани легкого и вызывает персистирующую хроническую инфекцию. В этих случаях защитную роль берет на себя Т-клеточный ответ, эффективность которого во многом зависит от вирулентности возбудителя. Высоковирулентные штаммы гриба вырабатывают меланин, который является скавенджером для свободных радикалов и тем самым защищает возбудителя от антимикробного действия супероксидных и нитроксидных радикалов.

При высоком уровне продукции меланина возбудитель индуцирует минимальный воспалительный ответ в легких, отсроченный и неэффективный. В этом случае снижена продукция TNF-a альвеолярными макрофагами и снижен про-лиферативный ответ Т-лимфоцитов. Дефектность клеточного иммунного ответа на меланин-продуцирующие штаммы гриба проявляется низким содержанием в легких СD4+Т-клеток, минимальным рекрутированием воспалительных клеток, сниженной активацией макрофагов, сниженным очищением легких, повышенной диссеминацией гриба в центральную нервную систему, минимальной выраженностью обоих типов ответа: ТН1 и ТН2.

В генезе индуцированной туберкулезным антигеном в ткани легкого гранулемы ведущую роль играют IFNy и TNF-a. Эти два цитокина обеспечивают максимальную выраженность местного воспаления за счет усиления экспрессии адгезионных молекул и хемокинов, необходимых для рекрутирования моноцитов/макрофагов в очаг воспаления. К тому же IFNy активирует функции макрофагов и способствует дифференцировке ТН1 лимфоцитов в региональных лимфоузлах, а также может усиливать адгезию лимфоцитов к эндотелию при их рекрутировании.

Активированные макрофаги продуцируют не только провоспалительные цитокины, но и противовоспалительные, в том числе IL-10. Этот цитокин ингибирует генерацию ТН1 лимфоцитов в региональных лимфоузлах, ингибирует их активность, препятствует формированию гранулемы и тем самым способствует диссеминации инфекции.

Результатом ГЗТ в респираторном тракте может быть развитие эксудативного воспаления и аккумуляция лейкоцитов в просвете дыхательных путей. Экссудация - выход плазмы через ткани дыхательных путей в просвет - происходит в два этапа. Сначала белки плазмы выходят из мелких сосудов через эндотелий в интерстициальную ткань. Трахео-бронхиальные микрососуды образуют густую сеть в подслизистой и проявляют очень высокую чувствительность к действию провоспалительных медиаторов.

Далее жидкость преодолевает слой эпителия и поступает в просвет дыхательных путей, откуда она может удаляться механизмами очищения. Эффекторная фаза легочной реакции ГЗТ, как правило, достигает максимума через 24 часа после повторной встречи с антигеном и проявляется накоплением в просвете жидкости, гранулоцитов и моноцитов, рекрутированных из кровяного русла.

При системной гранулематозной болезни легких - саркоидозе иммуно-гистологическими исследованиями показано совместное отложение в гранулемах фибрина и цитокина IL-1в. Высказано предположение, что в очаге хронического воспаления, где условия способствуют коагуляции и аккумуляции фибрина, взаимодействие между мононуклеарами и фибриновым матриксом ведет к продукции IL-1в.

При аллергическом воспалении отмечается инфильтрация пораженной ткани эозинофилами, базофилами и Тh2-лимфоцитами. В развитии аллергического воспаления участвуют также макрофаги, моноциты, тучные и эпителиальные клетки, тромбоциты, нейтрофилы, фибробласты. Миграция цровоспалительных клеток из сосудистого русла в межклеточное пространство осуществляется под воздействием хемотаксических факторов, адгезивных молекул (селектинов, интегринов, ICAM-1).

Прямое хемотаксическое действие на моноциты и полиморфно-ядерные клетки оказывают ИЛ-1, ИЛ-5, ИЛ-8 и TNF-a. ИЛ-8 является в основном хемоаттрактантом для нейтрофилов. Хемоаттрактантное и активирующее действие на эозинофилы и базофилы оказывают ИЛ-3, GM-CSF, RANTES, ЛТВ4 и ФАТ.

Существенную роль в привлечении провоспалительных клеток в поражаемый орган играют хемокины МСР-1, МСР-3, RANTES, эотаксин и М1Р-1а Эти хемокины обладают свойствами, необходимыми для рекрутирования и активирования моноцитов, лимфоцитов, базофилов и эозинофилов. Кроме того, RANTES вызывает экзоцитоз эозинофильного катионного протеина и супероксидного аниона.

Эозинофилы играют важную роль в развитии воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме. Секретируемые тучными клетками ИЛ-3, ИЛ-5 способствуют аккумулированию эозинофилов в легких и последующей активации этих клеток с выделением ЛТС4, эозинофильного катионного протеина, главного основного протеина, нейротоксина, эозинофильной пероксидазы, трансформирующего росткового фактора, свободных радикалов. Накоплению эозинофилов в легких способствует также ингибирование процесса апоптоза эозинофилов. Острая фаза аллергической реакции сопровождается повышением активности эозинофилов, о чем свидетельствуют снижение их плотности, эозинофилия периферической крови.

На поверхности эозинофилов имеются низкоаффинные рецепторы для IgE, в связи с чем эозинофилы могут активироваться непосредственно этиологически значимыми аллергенами. На поверхности эозинофилов выявлены также рецепторы для ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-5, GM-CSF, ФАТ, простагландинов. Через эти рецепторы указанные цитокины и липидные медиаторы способны индуцировать активацию эозинофилов и высвобождение ими медиаторов и цитокинов, Возникающая под воздействием эозинофильных белков деструкция эпителия дыхательных путей способствует развитию гиперреактивности бронхов, ослаблению барьерной функции слизистой оболочки дыхательных путей. Развитию воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой способствуют и выделяемые эозинофилами цитокины.

В развитии воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме важная роль принадлежит Т-лимфоцитам. Полагают, что большу часть С04+-лимфоцитов в очаге аллергического воспаления составляют Тh2-лимфоциты. Активация Т-лимфоцитов в процессе развития аллергического воспаления обусловливается их взаимодействием с антигенпредставляющими дендритными клетками. Синтезируемые Т-лимфоцитами цитокины стимулируют созревание недифференцированных клеток-предшественников в базофилы, тучные клетки, эозинофилы. способствуют рекрутированию этих клеток, их активации, увеличению продолжительности жизни через ингибирование апоптоза.

Т-лифоциты активируют синтез антител В-лимфоцитами. После активации специфическими антигенными пептидами Т-лимфоциты секретируют провоспалительные цитокины, цитокины, вызывающие дифференциацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, всех гранулоцитов и моноцитов.

Провоспалительное действие этих цитокинов проявляется увеличением продукции гранулоцитов из клеток-предшёственников в костном мозге и в месте развития воспаления, увеличением продолжительности жизни гранулоцитов и вызванным этим их накоплением в тканях, прямым хемотаксисом гранулоцитов к месту воспаления. Продуцируемый Т-лимфоцитами GM-CSF способен вызвать активацию эозинофилов, проявляющуюся увеличением продукции ЛТС4. ИЛ-5 увеличивает продукцию эозинофилов в костном мозге из их предшественников, увеличивает продолжительность жизни эозинофилов замедлением апоптоза. Аналогичное влияние оказывает ИЛ-3 на тучные клетки. ИЛ-4, активируя синтез IgE, косвенно способствует развитию аллергического воспаления. Т-лимфоциты, как и макрофаги, моноциты, нейтрофилы и тромбоциты, могут высвобождать факторы, индуцирующие экскрецию гистамина тучными клетками и базофилами.

Нейтрофилы принимают активное участие в развитии воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме. Накопление нейтрофилов в дыхательных путях связано с воздействием вырабатываемых тучными клетками, макрофагами и гранулоцитами нейтрофильного хемотаксического фактора и секретируемыми легочными макрофагами ЛТВд. Накопление нейтрофилов в дыхательных путях может вести к повреждению тканей, связанному с высвобождением гранулоцитами метаболитов кислорода, протеаз, катионных субстанций, медиаторов аллергии, которые могут способствовать возникновению воспалительного процесса и симптомов бронхиальной астмы. Считают, что нейтрофилы могут принимать участие в патогенезе бронхиальной астмы на ее ранней стадии.

Существенную роль в развитии аллергического воспаления играют тромбоциты. В процессе активации тромбоцитов происходят синтез и секреция гистамина, образование простагландиновых эндоперекисей Нг и G2, ТхВг, ФАТ. Не исключена возможность проникновения тромбоцитов в дыхательные пути вследствие повышения сосудистой проницаемости в ранней фазе аллергического ответа. В периоде обострения бронхиальной астмы в слизистой оболочке дыхательных путей обнаруживают агрегацию тромбоцитов. Активацию тромбоцитов вызывает выделяемый макрофагами и базофилами ФАТ, результатом его воздействия на тромбоциты является высвобождение из них тромбоцитарного фактора 4 и фактора, обладающего гистаминвысвобождающей активностью, с выраженным дегранулирующим по отношению к тучным клеткам и базофилам действием. ФАТ образуется в мембранах клеток в результате воздействия фосфолипазы А на аналог фосфатидилхолина алкилацилглицерофосфорилхолин; при этом происходит образование арахидоновой кислоты и лизо-ФАТ - неактивного предшественника ФАТ, превращающегося под воздействием ацетилтрансферазы и ацетилкоэнзима А в активную форму ФАТ (эфир ФАТ).

В воспалительный процесс при бронхиальной астме вовлекается эпителий дыхательных путей. В мокроте больных бронхиальной астмой обнаруживают слущенный эпителий. Повреждение эпителиального слоя при бронхиальной астме затрудняет отхождение слизи вследствие ухудшения функции ресничек, высвобождает ростковые факторы из фибробластов, что способствует пролиферации миофибробластов, расположенных вблизи базальной мембраны. Миофибробласты синтезируют и секретируют коллагены типов I, III и V, за счет которых происходит расширение ретикулярной мембраны, что создает впечатление утолщения базальной мембраны.

В развитии аллергических реакций принимают участие нейропептиды. В здоровом организме они осуществляют интеграцию нервной, эндокринной и иммунной систем, выступая в роли нейромедиаторов, нейромодуляторов, дистантных регуляторов. Нейропептиды синтезируются в головном мозге, периферической нервной системе и в других органах и тканях. В легких нейропептиды опосредуют нейральные эффекты неадренергических нехолинергических нервов; при этом стимуляция неадренергической части этой иннервации опосредуется нейропептидзми. Помимо этого, в легких нейропептиды могут выделять нейросекретромбоцитов вызывает выделяемый макрофагами и базофилами ФАТ, результатом его воздействия на тромбоциты является высвобождение из них тромбоцитарного фактора 4 и фактора, обладающего гистаминвысвобождающей активностью, с выраженным дегранулирующим по отношению к тучным клеткам и базофилам действием. ФАТ образуется в мембранах клеток в результате воздействия фосфолипазы А на аналог фосфатидилхолина алкилацилглицерофосфорилхолин; при этом происходит образование арахидоновой кислоты и лизо-ФАТ - неактивного предшественника ФАТ, превращающегося под воздействием ацетилтрансферазы и ацетилкоэнзима А в активную форму ФАТ.

ФАТ оказывает бронхоконстриктивное действие, вызывает увеличение проницаемости сосудов, обладает выраженной хемоаттрактной активностью по отношению к эозинофилам и нейтрофилам, повышает неспецифическую гиперреактивность бронхов, увеличивает продукцию эпителиальными клетками гликоконъюгатов, способствуя тем сам гиперпродукции слизи. В целом ФАТ способствует развитию как ранней, так и поздней фазы аллергического ответа при бронхиальной астме. Участие тромбоцитов в развитии аллергического воспаления подтверждается обнаружением рецепторов для IgE на их поверхности.

В воспалительный процесс при бронхиальной астме вовлекается эпителий дыхательных путей. В мокроте больных бронхиальной астмой обнаруживают слущенный эпителий. Повреждение эпителиального слоя при бронхиальной астме затрудняет отхождение слизи вследствие ухудшения функции ресничек, высвобождает ростковые факторы (фактор роста тромбоцитарного происхождения, ростковый фактор и эндотелии-1) из фибробластов, что способствует пролиферации миофибробластов, расположенных вблизи базальной мембраны. Миофибробласты синтезируют и секретируют коллагены типов I, III и V, за счет которых происходит расширение ретикулярной мембраны, что создает впечатление утолщения базальной мембраны (весьма характерный для бронхиальной астмы морфологический признак).

Помимо этого, в легких нейропептиды могут выделять нейросекреторные клетки диффузной эндокринной системы APUD, расположенные вблизи микроциркуляторного русла и гладкой мускулатуры бронхов. Нейропептиды могут синтезироваться и секретироваться из воспалительных клеток. Провоспалительные цитокины способны увеличивать экспрессию нейропептидных генов в воспалительных клетках. Так, вазоинтестинальный пептид и субстанция Р были обнаружены в эозинофилах. Воспалительные медиаторы могут увеличивать высвобождение нейропептидов из сенсорных и других клеток.

Вазоактивный интестинальный пептид и другие сходные по структуре пептиды обнаружены в месте расположения парасимпатических нервов и могут как ослаблять, так и усиливать воспалительный процесс. Нейропептиды, высвобождаемые из сенсорных нервов, могут усиливать воспалительный процесс через увеличение экссудации плазмы, секрецию слизи и рекрутирование и активацию воспалительных клеток. Субстанция Р оказывает мощное бронхоконстриктивное действие; бронхоконстрикторный эффект нейрокинина выражен меньше. Субстанция Р и нейропептид индуцируют дегрануляцию тучных клеток. У субстанции Р выявлена способность усиливать продукцию ИЛ-1, GM-CSF, ИЛ-3, ИЛ-6, TNF-a, TNF-p. Обострение бронхиальной астмы у детей сопровождается повышением содержания субстанции Р в плазме крови. В периоде обострения бронхиальной астмы концентрация субстанции Р выше, чем во время клинической ремиссии.

Продолжительное воздействие этиологически значимых аллергенов способствует повышению экспрессии адгезивных молекул, увеличению притока воспалительных клеток в легкие, развитию воспалительной инфильтрации в слизистой оболочке дыхательных путей и вторичному высвобождению цитокинов и медиаторов, которые в свою очередь поддерживают, усиливают и пролонгируют воспаление; при этом воспалительный процесс может принять хроническое течение.

Об аллергическом характере развившегося при бронхиальной астме воспаления и его активности можно судить по показателям ряда растворимых маркеров. Повышение уровня растворимого рецептора ИЛ-211, уровней ИЛ-4 и ИЛ-5 в периферической крови и лаважной жидкости бронхов у больных бронхиальной астмой свидетельствует о повышенной Т-клеточной активности. ИЛ-5 является наиболее важным цитокином в отношении влияния на рост и активацию эозинофилов. Следствием его воздействия на эти клетки становятся эозинофилия периферической крови и повышенная склонность эозинофилов к секреции гранулярных протеинов и ответу на хемотаксические и адгезивные стимулы. Маркерами активности эозинофилов могут служить показатели эозинофильного катионного протеина, эозинофильной пероксидазы и отношение эозинофильного протеина X к продуцируемому эозинофилами нейротоксину. Лизоцим рассматривается как маркер активности макрофагов.

Растворимым маркером аллергического воспаления для тучных клеток являются триптаза, для нейтрофилов - эластаза, лактоферрин, миелопероксидаза. Развитие аллергического воспаления сопровождается увеличением продукции адгезивных молекул. VCAM-1 вовлекается в процесс селективного аккумулирования эозинофилов в месте воспаления. Содержание ELAM-I (endothelial-leucocyte adhesion molecule) можно использовать как маркер воспаления, вызванного аллергенными стимулами.

Уровень оксида азота в выдыхаемом воздухе коррелирует с активностью воспаления в дыхательных путях у больных бронхиальной астмой. Оксид азота образуется в легких, его источником могут быть эпителиальные и эндотелиальные клетки дыхательных путей. Оксид азота оказывает сильное вазодилатирующее действие, что способствует экссудации плазмы из капиллярных венул в дыхательные пути; в больших концентрациях оксид азота оказывает на эпителий дыхательных путей цитотоксическое действие, вызывая его десквамацию.

Выявляется прямая зависимость между уровнем азота в выдыхаемом воздухе, активностью воспалительного процесса и выраженностью нарушений бронхиальной проходимости при бронхиальной астме у детей. В связи с этим определение содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе может быть полезным при оценке воспаления дыхательных путей при этом заболевании. Известно о возможности использования концентрации перекиси водорода в конденсате влаги выдыхаемого воздуха в качестве маркера воспаления дыхательных путей у больных бронхиальной астмой.

В развитии аллергической патологии у детей могут участвовать иммунокомплексные (сывороточная болезнь, васкулит), клеточно-опосредуемые (контактный дерматит) и цитотоксические реакции (заболевания крови).

Общие сведения

Это - патология, при которой главный защитник организма - иммунная система - начинает ошибочно уничтожать собственные здоровые клетки вместо чужих - болезнетворных.

Для предупреждения аутореактивности действуют необходимые механизмы аутотолерантности, позволяющие различать "свои" и "несвои" антигенные детерминанты. Однако, как и в любой системе, при работе механизмов аутотолерантности существует риск нарушений. Известен целый ряд аутоиммунных заболеваний, обусловленных избыточным образованием аутоантител и аутореактивных T-клеток (антител и Т-клеток, способных взаимодействовать с собственными антигенами и разрушать клетки и ткани, обладающие этими антигенами). Возникший аутоиммунный процесс - явление в значительной степени хроническое, приводящее в долговременному повреждению тканей. Связано это в первую очередь с тем, что аутоиммунная реакция постоянно поддерживается тканевыми антигенами.

Причины возникновения

Убедительных данных об истинных причинах нет. Но благодаря многолетним наблюдением в основе аутоиммунного процесса могут лежать один или несколько этиологических факторов.

Генетические нарушения и врожденная хромосомная патология. Не смотря на расшифровку генома человека локуса (участка хромосомы, ответственный за определенный признак и/или функции), который бы содержал ген, вызывающий аутоиммунный ревматоидный артрит.
Вирусные инфекции. Прямых доказательств нет. Но имеется определенная связь между некоторыми перенесенными инфекциями и последующим развитием ревматоидного артрита. Чаще всего к таким инфекциям относят вирусы кори, гепатита B, мононуклеоза, цитомегаловирусной инфекции и герпесвирусы.
Агрессивные факторы внешнего окружающего мира. Это радиация, гемолитические и лимфотропные яды, электротравмы и некоторые другие.

К числу известных факторов, обеспечивающих запуск запрещенных клонов в реакционный ответ, относятся, безусловно, генетические факторы. Существует определенная коррелятивная связь между определенными гаплотипами HLA и относительным риском аутоиммунного поражения; но вероятнее, что при любом из таких заболеваний имеют значение несколько генетических факторов. Кроме того, провоцирующими сигналами для инициации иммунного ответа к собственным антигенам могут служить перекрестнореагирующие микробные антигены, нарушения в цитокиновой сети регуляции и факторы внешней среды.

В большинстве случаев при заболеваниях, сопровождающихся продукцией аутоантител, именно аутоантитела являются причиной патологического процесса. Но иногда аутоантитела образуются вследствие повреждения тканей, вызванного тем или иным патологическим состоянием (например, при инфаркте миокарда). Однако простая травма, приводящая к высвобождению аутоантигенов, редко индуцирует образование аутоантител.

В некоторых случаях аутоантитела реагируют с компонентами одного органа, и поэтому развивающийся патологический процесс носит сугубо локальный характер. Напротив, при таких заболеваниях, как системная красная волчанка (СКВ) , сыворотка реагирует с компонентами многих, если не всех, тканей организма.

Органами-мишенями при органоспецифических заболеваниях часто оказываются щитовидная железа, надпочечники, желудок и поджелудочная железа. Семейные аутоиммунные заболевания чаще всего относятся именно к таким заболеваниям.

При органонеспецифических болезнях, в том числе ревматологических, обычно возникают поражения кожи, почек, суставов и мышц.

Нередко у одного человека может быть сразу несколько аутоиммунных заболеваний.