Наследственная генетика. Роль наследственности в старении и продолжительности жизни человека Наследственность и генетические факторы долголетия

Голландские ученые обнаружили набор генов, которые отвечают за долголетие, и выяснили, что долгожители имеют ряд физиологических отличий.

Ранее ученые сообщали о том, что им удалось найти участок ДНК, который "обеспечивает" долголетие, даже если человек ведет нездоровый образ жизни.

Счастливые обладатели так называемого "гена Мафусаила" , по мнению специалистов, были застрахованы от последствий курения и других вредных привычек на несколько десятилетий.

Однако последние исследования показали, что одного гена в "борьбе" за долголетие не достаточно.

Для того чтобы хотя бы немного приблизиться к возрасту библейского пророка Мафусаила, дожившего до 969 лет, необходим определенный набор генов.

Правда, такая комбинация генов встречается крайне редко: только один человек из 10 тысяч достигает ста лет.

"У долгожителей не меньше генов, запускающих механизмы старения или болезни , - говорит Элин Слэгбум (Eline Slagboom) из Университета Лейдена (Leiden University), возглавляющая группу ученых, проводивших данное исследование и изучивших 3 500 тысячи голландских долгожителей. - Однако у них есть и другие гены, которые препятствуют работе генов из первой группы. Безусловно, долгожительство является генетическим и наследственным явлением" .

В ранних работах Слэгбум и ее коллег говорилось о том, что долгожители и их родственники отличаются от "обычных" людей по ряду физиологический параметров.

Так, например, "возрастные рекордсмены" иначе усваивают жиры и глюкозу, их кожа стареет гораздо медленнее, также они в меньшей степени предрасположены к сердечно-сосудистым заболеваниям и диабету.

"Все эти признаки находятся под строгим генетическим контролем, таким образом, с большой вероятностью можно ожидать, что дети и внуки долгожителей могут унаследовать их" , - говорит Слэгбум.

По мнению ученых, "ген Мафусаила" включает в себя особый ген ADIPOQ, среди молодых людей в число его обладателей вошли всего 10%, а вот среди пожилых людей он был выявлен в 30% случаев.

Еще два гена (CETP, ApoC3) были найдены у 20% долгожителей, на долю молодых людей пришлось в два раза меньше - 10%.

Некоторые из этих генов были обнаружены группой исследователей из Медицинского Колледжа имени Альберта Эйнштейна в Нью-Йорке (Albert Einstein College of Medicine) под руководством профессора Нира Барзилэя (Nir Barzilai).

Ученые проанализировали геном около 500 долгожителей и их детей.

Открытие этих генов, по мнению самого Барзилэя, дает мощную платформу для разработки лекарств, которые помогут предотвратить многие возрастные болезни, удлиняя тем самым жизнь людей.

"Если мы определим точный набор генов, отвечающих за долголетие, то затем сможем узнать, какие белки нам необходимо применять в качестве терапии. Это позволит нам замедлить старение. Мы должны рассматривать процесс старения как болезнь, а не как естественный" , - говорит доктор Дэвид Джемс (David Gems) из Университетского Колледжа Лондона (University College London).

Создание "эликсира молодости" , по мнению специалистов, станет настоящим "хитом" фармацевтической промышленности, позволив взглянуть на проблему старения совсем с другой стороны.

На протяжении развития человеческой цивилизации продолжительность жизни неуклонно возрастает. В эпоху Римской империи средняя продолжительность жизни составляла всего 22 года. В настоящее время, по данным Всемирной Организации Здравоохранения, в мире средняя продолжительность жизни составляет 67,2 года, максимальна она среди жителей Японии (82,8 года), минимальна среди населения Королевства Свазиленд (31,8 года). В России в настоящее время средняя продолжительность жизни составляет 70,3 года . Однако необходимо отметить, что во все времена были долгожители, возраст которых достигал 100 лет и более.

Согласно данным New England Centennarian Study (Harvard Medical School, Boston, MA, USA), с 1960 г. количество людей в возрасте старше 100 лет во многих странах увеличилось почти в 10 раз . Это свидетельствует о том, что теоретически продолжительность жизни человека может быть существенно выше, чем нынешние средние показатели.

Проблема поиска «гена долголетия» и возможности повлиять на продолжительность жизни занимала умы учёных всего мира с давних пор. Первые предположения о возможном влиянии генотипа на продолжительность жизни были сделаны ещё в 1930 г. Однако первая оформленная гипотеза была предложена П. Медаваром только в 1952 г. . В настоящее время она известна как «теория накопления мутаций» (англ. mutations accumulation theory). Медавар отмечает, что животные в дикой природе редко доживают до старости. Основываясь на своих наблюдениях, он предложил теорию, согласно которой аллели, возникающие при мутации зародышевых клеток и проявляющиеся в старшем возрасте, подвергаются достаточно слабому эволюционному отбору.

В связи с этим такие мутации, по мнению Медавара, накапливаются в геноме на протяжении длительного времени и у тех особей, которые не погибли до достижения зрелого возраста, начинают фенотипически проявляться в виде процесса старения. То же самое верно и для животных, живущих в неволе. В дальнейшем Д. Вильямс предположил существование неких плейотропных генов, которые могут быть полезными для выживания в молодом возрасте, когда велико влияние естественного отбора, и вредными в старшем, когда роль естественного отбора уменьшается. Эта теория в настоящее время известна как «антагонистическая плейотропия» (англ. antagonistic pleiotropy).

Одним из учёных, который серьёзно заинтересовался изучением генетики долголетия, был M. Класс. Он оценивал продолжительность жизни нематод в зависимости от присутствия тех или иных мутаций и предположил наличие групп генов, влияющих на продолжительность жизни . Однако дальнейшего развития данная теория не получила. Работу в этом направлении продолжил T. Джонсон. Он выделил ген age-1(hx546), который предположительно мог влиять на продолжительность жизни нематод . Позднее в лаборатории С. Кейон этот ген был идентифицирован как первый «геронтоген» - ген, контролирующий старение и продолжительность жизни . Это открытие стало своеобразной «отправной точкой» в изучении генетики долголетия.

После выявления ассоциации генетических маркёров с продолжительностью жизни у животных учёные предположили, что долголетие у людей также может быть обусловлено генетическими факторами. В исследовании, проведённом с использованием близнецового метода, было показано, что продолжительность жизни обусловлена влиянием генетических факторов только на 25%. . Анализ приблизительно 20 тыс. пар близнецов в северных странах между 1870 и 1910 гг. подтвердил эти данные. Также было показано, что генетическое влияние на продолжительность жизни минимально до 60 лет, а после достижения этого возраста значительно увеличивается.

Эти данные стали основой для изучения генетической обусловленности продолжительности жизни, особенно среди людей, достигших пожилого возраста . В ходе дальнейших исследований было выявлено, что по наследству может передаваться предрасположенность к развитию заболеваний, ограничивающих продолжительность жизни, таких как артериальная гипертензия, атеросклероз и др. В других исследованиях были получены данные, свидетельствующие о возможной наследственной предрасположенности к долгожительству.

Так, у сиблингов людей в возрасте 100 лет и старше вероятность прожить более 85 лет в 4 раза выше, чем у сибсов тех, кто умер до 73 лет . Схожие результаты были получены в исследовании, основанном на изучении родословных мормонов . При проведении популяционного исследования в Исландии было установлено, что у родственников первой линии родства пробандов, доживших до 95 лет, шансы дожить до такого же возраста в 2 раза выше, чем в популяции в целом . И, наконец, Schoenmaker с коллегами показал, что уровень смертности у родственников первой линии долгожителей в Голландии на 30% ниже, чем среди населения страны в целом . Исследователи из Америки и Японии отмечали, что многие долгожители либо практически здоровы, либо имеют небольшое количество заболеваний .

Однако, несмотря на убедительные данные, исследования подобного рода указывают лишь на наличие генетического влияния на продолжительность жизни. Не стоит забывать о том, что длительность жизни определяется не только генетическими, но и во многом средовыми факторами. При использовании близнецового и генеалогического методов на результат исследования, помимо других факторов, могут влиять и особенности образа жизни в определённой семье.

Таким образом, несмотря на множество работ по изучению генетики долголетия, вопросов остаётся больше, чем ответов. Почему некоторые долгожители имеют хорошее здоровье , а другие страдают от множества заболеваний, но, тем не менее, доживают до преклонных лет ? Почему другим людям и вовсе не удаётся достичь «почтенного возраста»? В поисках ответов на эти вопросы учёные попытались выявить гены, которые могли бы претендовать на роль «генов долголетия».

В 1994 г. Ф. Шахтер впервые предложил классификацию кандидатных генов, оказывающих влияние на продолжительность жизни человека.

Один из первых кандидатных генов, влияние которого на продолжительность жизни человека было достоверно доказано, - ген аполипопротеина Е (АпоЕ). Выделяют три изоформы этого белка: АпоЕ2, АпоЕ3 и АпоЕ4, кодируемые соответствующими полиморфными вариантами гена АпоЕ. Изоформа АпоЕ2 относительно редко встречается в популяции и ассоциирована с низким содержанием холестерина крови, в то время как изоформа АпоЕ4 связана с высоким количеством холестерина и, соответственно, с повышенным риском развития ишемической болезни сердца. У людей старше 100 лет выявлено чёткое преобладание аллеля Е2 гена АпоЕ над аллелем Е4 . При этом у носителей аллеля Е4 повышен риск возникновения болезни Альцгеймера1, гиперхолестеринемии, ишемической болезни сердца .

При дальнейшем изучении распространённости полиморфных маркёров гена АпоЕ в различных возрастных группах было выявлено, что частота аллеля Е4 варьирует у людей молодого возраста в зависимости от исследуемой популяции (25% у финнов, 17-20% у датчан и 10% среди французов, итальянцев и японцев). Однако вне зависимости от популяции его частота среди долгожителей приблизительно в 2 раза ниже. При этом у носителей аллеля E 2 предполагаемый средний риск смерти во взрослом возрасте на 4-12% ниже, чем у носителей аллеля E 3, а у носителей аллеля Е4 - на 10-14% выше, чем у тех же носителей аллеля E 3 . Таким образом, ген АпоЕ можно скорее рассматривать в качестве гена «болезненности», который влияет на возрастную смертность, нежели в качестве гена «долголетия», который «гарантирует» долгую жизнь. Схожие данные получены при 5-летнем изучении большой когорты (1555 человек) в Дании. В ходе данного исследования было показано, что ген АпоЕ оказывает небольшой, но статистически значимый эффект на вероятность дожить до 90 лет, однако не влияет на сохранность когнитивной функции .

Рассматривались и другие гены, влияющие на метаболизм липидов. В одном из исследований показано, что распространённость аллеля P гена AпoAl значительно повышена у долгожителей, но при этом, как ни парадоксально, у мужчин среднего возраста его частота коррелирует с увеличением содержания липидов низкой плотности и холестерина . При изучении другого гена, вовлеченного в метаболизм липидов, микросомального транспортера триглицеридов (MTTP), в одном исследовании установлено влияние его аллелей на продолжительность жизни , а в других ассоциации полиморфизма этого гена с долгожительством не обнаружено .

При анализе возрастного распределения частот аллелей гена АпоС-III среди жителей Санкт-Петербурга, возраст которых составил от 70 до 106 лет, и в контрольной группе школьников 6-17 лет выявлено, что частота возникновения мутации в гене АпоС-III положительно коррелирует с продолжительностью жизни . В другом исследовании, проведённом в России, не было обнаружено достоверных возрастных различий в частоте распределения полиморфных вариантов генов АпоЕ, PON1, AGT и LMYC1. Однако необходимо отметить, что были установлены тенденция к увеличению частоты аллеля Е3 гена АпоЕ с возрастом и исчезновение носителей генотипов Е2/Е2, Е4/Е4 и Е2/Е4 в возрасте старше 60 лет .

Другая группа генов, рассматриваемых в качестве «генов долголетия», - гены ренин-ангиотензиновой системы. Поскольку продукты этих полиморфных генов играют важную роль в развитии сердечно сосудистых заболеваний, являющихся одной из основных причин смерти человека, можно предположить, что они непосредственно влияют и на продолжительность жизни. При проведении когортного исследования в Германии выявлено, что распространённость аллеля D гена ангиотензиногена (ACE) и гомозигот по этому аллею среди людей старше 80 лет была выше, чем предполагали изначально . Полученные немецкими учёными данные частично были подтверждены в длительном исследовании, проведённом в Дании с использованием близнецового метода. Относительный риск смерти был повышен у носителей II генотипа гена ACE по сравнению с носителями генотипов ID и DD . Однако эти находки не получили подтверждения в двух крупных исследованиях с участием долгожителей во Франции и Дании .

При изучении распределения частот аллей и генотипов гена АСЕ у пациентов в возрасте от 35 до 87 лет с ишемической болезнью сердца и 66 здоровых человек обнаружено достоверное увеличение частоты генотипа DD и аллеля D по сравнению с генотипом II и аллелем I у пациентов с ишемической болезнью сердца. Поскольку генотип DD гена АСЕ - фактор риска развития инфаркта миокарда, то он может быть предиктором преждевременной гибели . При изучении полиморфных генов ренин-ангиотензиновой системы в различных возрастных группах жителей Санкт-Петербурга выявлено достоверное уменьшение частоты аллеля I и генотипа II гена АСЕ у людей 75-89 лет по сравнению с лицами 69-74 лет .

Не последнюю роль в развитии заболеваний сердечно сосудистой системы, а соответственно и в определении продолжительности жизни играет тип питания. Установлено, что ограничение калорийности пищи ведёт к увеличению продолжительности жизни биологических объектов . При этом один из определяющих биологических параметров - низкий уровень инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1). Соответственно изменения на уровне генов, участвующих в регуляции концентрации этих веществ, могут фенотипически проявляться в виде увеличения продолжительности жизни.

Было показано, что наличие специфического аллеля IGF 1 R приводит к уменьшению содержания IGF-1 в плазме крови, а также, что такой генотип чаще встречается у долгожителей . При наблюдении за двумя когортами людей старше 85 лет Van Heemst с коллегами установили, что генетически сниженная активация системы «инсулин - IGF-1» значима для достижения пожилого возраста, но только у женщин .

Ключевым звеном регуляции активации патологического пути «инсулин - IGF-1» служит транскрипционный фактор семейства forkhead box O3A (FOXO3A). Была выявлена чёткая связь продолжительности жизни и генотипа GG этого гена у представителей японской , немецкой и французской популяций. Однако влияние генов FOXO1, FOXO4 и FOXO6 на продолжительность жизни в немецкой популяции не подтвердилось .

Другой кандидат на роль «гена долголетия», связанный с процессами метаболизма, - ген HFE, мутация в котором приводит к развитию наследственного гемохроматоза. В северной Европе 10-15% популяции являются носителями мутации этого гена. В ранних работах было показано, что в популяциях с высокой частотой носительства мутантного аллеля гена HFE существует зависимое от возраста уменьшение частоты носительства гетерозигот по наиболее часто встречающемуся варианту мутации гена HFE - Cys282Tyr.

Полученные результаты указывают на ассоциацию данного полиморфного маркёра с меньшей продолжительностью жизни . Однако в более позднем исследовании было обнаружено, что клиническая пенетрация с развитием гемохроматоза варианта Cys282Tyr была очень низкой - менее 1% . В дополнение к этому при исследовании 492 долгожителей во Франции было показано, что пациенты с гемохроматозом могут доживать до пожилых лет .

Ещё один из предположительных механизмов, влияющих на продолжительность жизни, - хронический воспалительный процесс . Большое значение в этом процессе придают интерлейкину-6. Исследования с использованием близнецового метода показали, что индивидуальные вариации в экспрессии интерлейкина-6 имеют генетическую природу . Полиморфизм −174G/C гена IL6 изучали в большом количестве исследований . Хотя полученные данные были несколько противоречивы, однако установлено значительное повышение с возрастом частоты гомозигот по аллелю −174G гена IL6 .

В числе генетических факторов долголетия называют также полигенную систему главного комплекса гистосовместимости (HLA). У долгожителей Европы в 2 раза чаще встречаются аллели A, C и DR гена HLA, однако результаты этого исследования отличались от таковых у долгожителей Сардинии и других популяций .

В качестве кандидатных генов долгожительства человека также изучали гены СYP2D и CYP2C19 из семейства генов цитохрома Р 450, ген PARP, ген тканевого активатора плазмалогенов TPA, ген тиреоидной пероксидазы TPO, различные онкогены, в том числе ген L-MYC TH, гены, кодирующие факторы свёртывания крови, ген параоксоназы PON1, гены системы дезинтоксикации и др. Однако полученные результаты оказались противоречивыми, и многие вопросы остались без ответов. Неясны популяционные и географические особенности ассоциации различных полиморфных маркёров с продолжительностью жизни и старением. Выявленные противоречия могут быть обусловлены сложностями адекватного отбора лиц для проведения исследования, особенно группы контроля, в дополнение на результатах работы так или иначе сказывается этническая разнородность исследуемых групп.

Изучение полиморфизма генов, связанных с развитием некоторых тяжёлых заболеваний, в качестве кандидатных генов долголетия часто приводит к парадоксальным выводам, как в случае с высокой частотой генотипа D/D АСЕ или 4G/4G РАI-1 у людей старше 100 лет . В связи с этим необходимы поиск и более подробное изучение генетических и феногенотипических маркёров, определяющих продолжительность жизни. Одним из таких маркёров может быть генетически детерминированный промежуточный фенотип - скорость Na+-Li+-противотранспорта (Na+-Li+-ПТ) в мембране эритроцита. Ещё Ю.В. Постнов в ранних работах сделал предположение о том, что долгожители имеют более низкую скорость Na+-Li+-ПТ по сравнению с популяцией в целом .

При изучении М.А. Макаровым и В.Н. Ослоповым связи смертности больных артериальной гипертензией (в том числе при сочетании с онкологической патологией) с величиной Na+-Li+-ПТ в мембране эритроцита была выявлена тенденция к её увеличению при высокой скорости Na+-Li+-ПТ . Считаем актуальным изучение генетических основ долголетия в контексте связи с мембранными нарушениями. Необходимо отметить, что исследование «сцепки» генов-кандидатов в ассоциации с факторами риска и определением скорости Na+-Li+-ПТ может выявить закономерности, нивелируемые при исследовании популяции en masse , то есть без учёта генетически детерминированной квартильной принадлежности пациентов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. - СПб.: Наука, 2003. - 468 с.

2. Глотов О.С., Баранов В.С. Генетический полиморфизм, мультифакториальные болезни и долголетие // Мед. генетика. - 2007. - Т. 6, №4. - С. 17-30.

3. Макаров М.А., Ослопов В.Н. Результаты длительного наблюдения за динамикой заболеваемости первичной артериальной гипертензией в мужской когорте в зависимости от функционального состояния клеточных мембран // Практ. мед. - 2011. - №4. - С. 49-52.

4. Малыгина Н.А., Костомарова И.В., Криводубская Т.Ю. и др. Анализ полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца и гипертонией // Кардиология. - 2000. - №4. - С. 19-22.

5. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. - М.: Медицина, 1987. - 192 с.

6. Хавинсон В.Х., Анисимов С.В., Малинин В.В., Анисимов В.Н. Пептидная регуляция генома и старение. - М.: изд-во РАМН, 2005. - 208 с.

7. Andersen-Ranberg K . Healthy centenarians do not exist, but autonomous centenarians do: a population-based study of morbidity among Danish Centenarians // J. Am. Geriatr. Soc. - 2001. - Vol. 49. - P. 900-908.

8. Anisimov S.V., Volkova M.V., Lenskaya L.V . Age-associated accumulation of the apolipoprotein C-III gene T-455C polymorphism C allele in a Russian population // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. - 2001. - Vol. 56. - P. 27-32.

9. Bathum L . No evidence for an association between extreme longevity and microsomal transfer protein polymorphisms in a longitudinal study of 1651 nonagenarians // Eur. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 13. - P. 1154-1158.

10. Bathum L . Association of mutations in the hemochromatosis gene with shorter life expectancy // Arch. Intern. Med. - 2001. - Vol. 16. - P. 2441-2444.

11. Bathum L . Apolipoprotein E genotypes: relationship to cognitive functioning, cognitive decline, and survival in nonagenarians // J. Am. Geriatr. Soc. - 2006. - Vol. 54. - P. 654-658.

12. Berzlanovich A.M . Do centenarians die healthy? An autopsy study // J. Gerontol. A. - 2005. - Vol. 60. - P. 862-865.

13. Beutler E . Penetrance of 845G>A (C282Y) HFE hereditary haemochromatosis mutation in the USA // Lancet. - 2002. - Vol. 359. - P. 211-218.

14. Blanche H., Cabanne L., Sahbatou M., Thomas G . A study of French centenarians: are ACE and APOE associated with longevity? // CR Acad. Sci. III. - 2001. - Vol. 324. - P. 129-135.

15. Bonafe M . Polymorphic variants of insulin-like growth factor I (IGF-I) receptor and phosphoinositide 3-kinase genes affect IGF-I plasma levels and human longevity: cues for an evolutionarily conserved mechanism of lifespan control // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 3299-3304.

16. Christiansen L . Modest implication of interleukin-6 promoter polymorphisms in longevity // Mech. Ageing. - 2004. - Vol. 125. - P. 391-395.

17. Coppin H . Longevity and carrying the C282Y mutation for haemochromatosis on the HFE gene: case control study of 492 French centenarians // BMJ. - 2003. - Vol. 327. - P. 132-133.

18. De Maat M.P . Genetic influence on inflammation variables in the elderly // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol. 24. - P. 2168-2173.

19. De Craen A.J . Heritability estimates of innate immunity: an extended twin study // Genes Immun. - 2005. - Vol. 6. - P. 167-170.

20. Finch C.E., Ruvkun G . Genetics of aging // Annu. Rev. Genomics. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 2. - P. 435-462.

21. Finch C.E., Crimmins E.M . Inflammatory exposure and historical changes in human life-spans // Science. - 2004. - Vol. 305. - P. 1736-1739.

22. Francheschi C . Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence // Ann. NY Acad. Sci. - 2000. - Vol. 908. - P. 244-254.

23. Flachsbart F . Association of FOXO3A variation with human longevity confirmed in German centenarians // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - Vol. 106, N 8. - P. 2700-2705.

24. Frederiksen H . Angiotensin I-converting enzyme (ACE) gene polymorphism in relation to physical performance, cognition and survival-a follow-up study of elderly Danish twins // Ann. Epidemiol. - 2003. - Vol. 13. - P. 57-65.

25. Garasto S., Rose G., Derango F. et al . The study of APOA1, APOC3 and APOA4 variability in healthy ageing people reveals another paradox in the oldest old subjects // Ann. Human Gen. - 2003. - Vol. 67. - P. 54-62.

26. Geesaman B.J . Haplotype-based identification of a microsomal transfer protein marker associated with the human lifespan // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. - P. 14115-14120.

27. Gerdes L.U . Estimation of apolipoprotein E genotype-specific relative mortality risks from the distribution of genotypes in centenarians and middle-aged men: apolipoprotein E gene is a «frailty gene», not a «longevity gene» // Genet. Epidemiol. - 2000. - Vol. 19. - P. 202-210.

28. Gudmundsson G . Inheritance of human longevity in Iceland // Eur. J. Hum. Genet. - 2000. - Vol. 8. - P. 743-749.

29. Hjelmborg J.V . Genetic influence on human lifespan and longevity // Human Genet. - 2006. - Vol. 119. - P. 312-321.

30. Humphries S.E., Luong L.A., Ogg M.S. et al . The interleukin-6 −174G/C promoter polymorphism is associated with risk of coronary heart disease and systolic blood pressure in healthy men // Eur. Heart J. - 2001. - Vol. 22. - P. 2243-2252.

31. Hurme M., Lehtimaki T., Jylha M. et al . Interleukin-6 −174G/C polymorphism and longevity: a follow-up study // Mech. Ageing. - 2005. - Vol. 26. - P. 417-418.

32. Johnson T.E . Increased life-span of age-1 mutants in Caenorhabditis elegans and lower Gompertz rate of aging // Science. - 1990. - Vol. 249, N 4971. - P. 908-912.

33. Kenyon С., Dorman J.B., Albinder B., Shroyer T . The age-1 and daf-2 genes function in a common pathway to control the lifespan of Caenorhabditis elegans // Genetics. - 1995. - Vol. 4. - P. 1399-1406.

34. Kerber R.A . Familial excess longevity in Utah genealogies // J. Gerontol. A. - 2001. - Vol. 56. - P. 130-139.

35. Klass M.R . A method for the isolation of longevity mutants in the nematode Caenorhabditis elegans and initial results // Mech. Ageing. - 1983. - Vol. 22. - P. 279-286.

36. Kleindorp R ., Flachsbart F ., Puca A.A . et al . Candidate gene study of FOXO1, FOXO4, and FOXO6 reveals no association with human longevity in Germans // Aging Cell. - 2011. - Vol. 4. - P. 622-628.

37. Lio D . Inflammation, genetics, and longevity: further studies on the protective effects in men of IL-10 −1082 promoter SNP and its interaction with TNF-α −308 promoter SNP // J. Med. Genet. - 2003. - Vol. 40. - P. 296-299.

38. Luft F.C . Bad genes, good people, association, linkage, longevity and the prevention of cardiovascular disease // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 1999. - Vol. 26. - P. 576-579.

39. Medawar P.B., Lewis H.K . An unsolved problem of biology. In: Uniqueness of the Individual // New York Basic books, 1952. - 284 p.

40. Nauck M . The interleukin-6 G(−174)C promoter polymorphism in the LURIC cohort: no association with plasma interleukin-6, coronary artery disease, and myocardial infarction // J. Mol. Med. - 2002. - Vol. 80. - P. 507-513.

41. Nebel A . No association between microsomal triglyceride transfer protein (MTP) haplotype and longevity in humans // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102. - P. 7906-7909.

42. Perls T., Kunkel L.M., Puca A.A . The genetics of exceptional human longevity // J. of Molec. Neur. - 2002. - Vol. 19. - P. 233-238.

43. Schachter F . Genetic associations with human longevity at the APOE and ACE loci // Nat. Genet. - 1994. - Vol. 6. - P. 29-32.

44. Schoenmaker M . Evidence of genetic enrichment for exceptional survival using a family approach: the Leiden Longevity Study // Eur. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 14. - P. 79-84.

45. Silve M.H ., Jilinskaia E., Perls T.T . Cognitive functional status of age-confirmed centenarians in a population-based study // J. Gerontol. B. Psychol. Sci. Soc. Sci. - 2001. - N 56. - P. 134-140.

46. Skytthe A . Longevity studies in Genom EU twin // Twin Res. - 2003. - Vol. 6. - P. 448-454.

47. Van Heemst D . Reduced insulin/IGF-1 signalling and human longevity // Aging Cell. - 2005. - Vol. 4. - P. 79-85.

48. Willcox B.J . FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, N 37. - P. 13 987-13 992.

49. Williams G.C . Pleiotropy, natural selection and the evolution of senescence // Evolution. - 1957. - Vol. 11. - P. 398-411.

50. Weindruch R., Walford R.L . The retardation of aging and disease by dietary restriction on the transcriptional profile of skeletal muscle from rhesus monkeys // Proc. Nat. Acad. Sci. - 2001. - Vol. 98. - P. 5093-5098.

51. World health statistics, 2010. World Health Organization. - Geneva, 2010. - 177 p.

1Прим. ред. В русскоязычной литературе устоялось написание «Альцгеймер», однако речь о немецком враче Альцхаймере (Aloise Alzheimer, 1864-1915).

Диана Наилевна Чугунова, Владимир Николаевич Ослопов

Казанский государственный медицинский университет

Американский ученый А. Лиф обследовал горные районы Абхазии и горные районы в Андах (Эквадор) и пришел к выводу, что условия жизни людей в этил районах очень схожи, а долголетие здесь можно отнести за счет наследственности и отсутствия у некоторых жителей так называемых «вредных генов», увеличивающих опасность заболеваний. В маленьких замкнутых сообществах, подобных изолированным горным селам, некоторые жители, у которых отсутствовали эти гены стали родоначальниками отдельных кланов долгожителей. Становится очевидным, что наследственность в вопросе долгожительства играет очень важную роль.

На протяжении ряда лет автору книги довелось общаться с некоторыми долгожителями и с ближайшими родственниками из поколений моей семи. Интересен тот факт, что по мужской линии мой дед был десятым ребёнком из одиннадцати детей в семье, а бабушка – последним, четырнадцатым ребенком. Мой отец был пятым ребенком из десяти детей. Среди братьев и сестер отца Элизабет (Елизавета) прожила около 80 лет, Абрам - 81 год, Елена – почти 96 лет. До последних дней жизни она жила полнокровной жизнью, много читала, выполняла домашнюю работу, любила разговаривать по телефону. По женской линии – бабушка была пятым ребенком из девяти детей, а дедушка – шестым из восьми детей. Моя мать – шестая из четырнадцати детей в семье. Многие братья и сестры матери достигли 80-летнего рубежа жизни. Стоит сказать и об экологических условиях проживания этих семей – это горные районы поселков Шемаха и Чухур-Юрт Азербайджана, холмистая местность Голландии и равнинная русского Поволжья.

Долголетие обусловлено генетическими факторами. Эта гипотеза со времен английских ученых М. Битони и К. Пирсона, которые установили существенную связь между долголетием предков и потомков во многих семьях английских аристократов, не вызывает серьезных сомнений. Доказана наследственная предрасположенность как к долгожительству, так и к вероятности появления болезней старости (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и др.). Но также известно, что сочетание благоприятных факторов способствует долголетию и даже несколько сглаживает значение наследственных основ. И, наоборот, в менее благоприятных условиях «плохие» генные изменения реализуются быстрее. Хотя долгожительство и не является чисто генетической проблемой, в литературе широко обсуждаются предположения о существовании наследственной «продленной программы» жизни, или наследственного комплекса морфо-функциональных показателей, способствующих потенциально хорошему здоровью, или же об отсутствии факторов риска в отношении ряда важнейших возрастных заболеваний.

Николай Басов в книге «Ключ к раздельному питанию» высказывает мысль, что
что семья не просто передает хорошие, живучие гены, но и прививает мораль долгожителя, манеру долгоживущего, ломает психологию «свечки», а обучает выдерживать все перипетии и обеспечивает намеренье жить в стиле «бесконечного продолжения»… Вместе с образом жизни, привито отношение к столу, как к месту, где кормят тело, а не желудок, где стыдно быть неумеренным, и очень вредно есть что-то с чем-то, от чего болит живот. То есть, я думаю, что помимо генов семьи передают долгожителям что-то не менее ценное – практический опыт, который касается всех сторон жизни, и который впоследствии служит так надежно и так долго.

Наследственность, отсутствие в нескольких поколениях «семейных» заболеваний. Здоровые гены предков – это немаловажный фактор в долголетии потомков. Если бабушки и дедушки и по материнской, и по отцовской линии вели обычный, но здоровый образ жизни, не страдали сердечнососудистыми или онкологическими заболеваниями, то это маленький залог долголетия не только их детей, но и внуков.
Как не странно это звучит, но – многодетные семьи. Именно в многодетных семьях выстраивается своеобразная цепочка взаимопомощи и поддержки ближнего, дружбы и заботы. Истинная дружба членов семьи побуждает каждого к доброте и благим поступкам; здесь есть смысл и цель жизни каждого – помочь самому родному человеку и знать, что и ты получишь такую же помощь, когда будешь в ней нуждаться.

В среднем лишь один человек из 10000 доживает до 100 лет. Очень часто такое долголетие является семейным, то есть присущим родителям, братьям, сестрам и их детям. В то время как среднестатистический человек имеет 25 %-ный вклад наследственности и 75 %-ный вклад образа жизни и факторов окружающей среды в свою продолжительность жизни, долгожители, способные прожить более 100 лет, имеют существенно большую наследственную компоненту - 33 % (женщины) и 48 % (мужчины). Таким образом, достаточно, чтобы один из родителей был долгожителем, чтобы иметь существенный бонус к здоровью и большой шанс дожить до 100 лет.

К. Франчески выделяет три возможных механизма феномена долгожительства у человека:

● У 90 - 100 летних отсутствуют варианты генов, способствующие развитию возраст-зависимых заболеваний;
● У них имеются варианты генов риска заболеваний, но их образ жизни и окружающая среда не способствовала их проявлению;
● 90 - 100 летние имеют «защитные» варианты генов, противодействующие возникновению возрастных заболеваний.

Существенно меньший вклад факторов среды в долголетие подтвердило американское исследование евреев-ашкенази, согласно которому 100-летние не отличаются от контрольной группы по подверженности основным факторам риска, таким как повышенный индекс массы тела, употребление алкоголя или курение. Еще более удивительно, что менее 20 % долгожителей удается избежать возникновения основных возрастзависимых заболеваний к моменту достижения 100-летнего возраста и 45 % имеют хотя бы одно из этих заболеваний до достижения 65 лет. Тем не менее очевидно, что риск смертности от таких заболеваний у долгожителей существенно снижен или они способны выдерживать большее количество хронических возрастных заболеваний на протяжении многих лет. В США медицинские расходы в течение последних двух лет жизни, приходящиеся на долгожителя свыше 100 лет, в три раза ниже, чем на 70-летнего пожилого человека. Несмотря на присутствие хронических заболеваний, 90 % долгожителей характеризуются отсрочкой нетрудоспособности в среднем до 93 лет, что демонстрирует их более высокие функциональные резервы на фоне возрастзависимых заболеваний. Потомки долгожителей также отличаются меньшей частотой возрастзависимых заболеваний, в частности инсультов (на 83 %), сахарного диабета 2-го типа (на 86 %), болезни Альцгеймера и потери памяти.

По гипотезе демографической селекции Д. Вопела, в той части популяции, которая характеризуется долгожительством, могут быть утрачены аллели (аллели - различные формы одного и того же гена, расположенные в одинаковых участках гомологичных хромосом и определяющие альтернативные варианты развития одного и того же признака ), ассоциированные спреждевременной смертностью от связанных с возрастом заболеваний, и, напротив, накоплены генетические варианты, связанные с замедлением старения и повышенной стрессо-устойчивостью.

Отчасти это так. Известно более 300 генов, которые в разных исследованиях были связаны с долголетием у человека. Например, у всех долгожителей отсутствует «вредный» вариант ε4 гена аполипопротеина E, обладающего антиатеросклеротическим действием. Этот аллель тесно связан с возникновением болезни Альцгеймера, когнитивными нарушениями и возрастзависимой макулярной дегенерацией (физическое нарушение, возникающее в центре сетчатки глаза, в так называемой макуле, которая отвечает за остроту зрения ). Нередко у долгожителей имеются «защитные» варианты гена стрессоустойчивости FOXO3a или генов ферментов репарации ДНК RecQ. Причем гены стрессоустойчивости, ассоциированные с долгожительством у мужчин, часто отличаются от генов долгожительства у женщин. Согласно Дж. Чёрчу из Гарварда, долгожительство человека связано с аллелями таких генов, как LRP5 (отвечает за состояние костей), GHR и GH (канцерогенез), MSTN (состояние мышц), SCN9A (нечувствительность к боли), ABCC11 (запах тела), CCR5 и FUT2 (невосприимчивость к вирусам), PCSK9 и APOC (сердечно-сосудистые заболевания), APP (болезнь Альцгеймера), SLC3 OA8 (сахарный диабет).

Между тем в генетике долголетия человека пока что больше вопросов, чем ответов. В 2014 году, расшифровав геном 17 людей старше 110 лет, генетики не обнаружили каких-либо редких вариаций генов, достоверно отличающих долгожителей от остальной части человечества. Напротив, согласно данным К. Франчески, многие факторы генетического риска серьезных заболеваний присутствуют и у долгожителей. Например, варианты гена p53, предрасполагающие к возникновению рака, обнаруживаются и у совершенно здоровых долгожителей. У одной долгожительницы в возрасте за 110 лет нашли мутацию, которая должна была привести к смертельно опасной патологии правого желудочка сердца, но не привела. В работе Э. Слэгбум 2010 года не обнаружено сколько-нибудь значимых отличий в распределении генетических маркеров (снипов), связанных с рисками метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний и различных видов рака между случаями сверхдолгожительства (как семейными, так и спонтанными) и остальной среднестатистической популяцией. Выполненное под руководством Н. Барзилая исследование показало аналогичную распространенность полиморфизмов возрастных заболеваний (нейродегенеративных, сердечно-сосудистых, опухолевых) у сверхдолгожителей и обычных людей.

Таким образом, несмотря на выявленную высокую долю наследуемости семейного долголетия (до 50 %), мало что известно о том, какие именно аллели действительно ассоциированы с данным признаком. Возможно, все дело в малой величине исследуемых групп - недостаточной статистике, ведь сверхдолгожителей во всем мире не так много, а полногеномные исследования все еще очень дороги. Однако возможны другие объяснения. П. Себастиани и Т. Пирлс из Бостонского университета выдвинули гипотезу, согласно которой большинство аллелей генов поодиночке оказывают такое слабое воздействие на долголетие, что не проходят высокий порог достоверности, принятый в GWAS-анализе (5*10^-8). Однако, если несколько десятков аллелей встречаются в одном генотипе в очень редких комбинациях, они оказывают сильное воздействие, продлевая человеку жизнь до 100 лет и более, даже несмотря на его образ жизни. В рамках NewEngland Centenarian Study этим же авторам удалось выявить 281 снип, ассоциированный со 130 генами, сочетания которых способны были объяснить долгожительство свыше 100 лет. Большинство из этих генов хорошо известны биогеронтологам, поскольку манипуляции с их эволюционными аналогами (ортологами) уже продлевали жизнь у модельных животных. Прежде всего это гены сигнальных путей гормона роста, инсулиноподобного фактора роста-1 и провоспалительного фактора транскрипции NF-kB, играющих важную роль в механизмах старения.

Таким образом, увеличение продолжительности жизни у долгожителей связано не столько со снижением частоты встречаемости в популяции отдельных аллелей, предрасполагающих к конкретным возрастзависимым заболеваниям, сколько с наличием у индивида комбинаций десятков аллелей, позволяющих противостоять вредным влияниям окружающей среды и нездорового образа жизни, замедлять процессы старения и отсрочивать возраст начала развития патологий. Такой неожиданный поворот еще раз наводит на мысль, что старение - это болезнь, а возрастзависимые патологии - это лишь ее проявления. Еще одно возможное объяснение состоит в том, что измененная активность генов сверхдолгожителей обусловлена отличиями не в строении генов, а в их эпигенетической регуляции.

Исследование рисунка метилирования ДНК 100-летних, выполненное Г. Атцмоном на стволовых CD34+ клетках красного костного мозга, выявило характерные особенности, которые, возможно, и объясняют отличие в активности некоторых генов, наблюдаемое у долгожителей. Ю. Су из колледжа Альберта Эйнштейна обнаружила у 100-летних долгожителей микроРНК miR-142, которая в 18 раз более активна, чем у контрольной популяции. Как оказалось, ее функция состоит в подавлении связанных со старением генов IGF-1-пути. Пониженный уровень IGF-1 в плазме крови и подавление внутриклеточного IGF-1-зависимого сигнального каскада - маркер долголетия. С одной стороны, это существенно снижает риск возникновения опухолевых заболеваний, с другой - способствует саркопении (постепенному уменьшению мышечной массы).

По данным Г. Паолиссо, в отличие от остальных пожилых людей у долгожителей не наблюдается гиперфункция бета-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентность - нарушенный биологический ответ тканей организма на действие инсулина, способствующий развитию сахарного диабета 2-го типа. У 100-летних людей нет признаков развития аутоиммунных заболеваний, у них существенно ниже спектр антител против собственной ткани щитовидной железы, надпочечников, гипофиза и гипоталамуса, разрушающих эти органы и ткани, по сравнению со средне-статистическими 70-летними пожилыми людьми. В то же время, как показали исследования Дж. Пассарино, у наследственных долгожителей снижена функция щитовидной железы.

Гормоны щитовидной железы активизируют метаболизм в тканях тела. Возможно, что некоторое замедление метаболизма в целом способствует замедлению процессов старения. По данным работ проф. А. Барановской-Бик, уровни гормона адипонектина в крови 100-летних значительно превышали показатели женщин из других возрастных групп. Этот гормон регулирует энергетический метаболизм и оказывает антивоспалительный и антиатерогенный эффекты. Как известно, уровень этого гормона понижен при метаболическом синдроме. Снижение экспрессии адипонектина коррелирует с инсулинорезистентностью. У задействованных в исследовании долгожительниц были зафиксированы также пониженные уровни инсулина и лептина в сочетании с низкой инсулинорезистентностью и низким содержанием холестерина.

По данным Д. Монти и коллег, по сравнению с молодыми людьми у долгожителей повышен уровень стресс-гормонов - кортизола, кортикотропин-релизинг гормона, адренокортикотропного гормона. У них увеличен уровень провоспалительных цитокинов, в частности интерлейкина-6 и лейкотриенов. Одновременно наблюдается активизация противовоспалительных и детоксификационных механизмов, подавляющих перекисное окисление липидов мембран. Одна из причин более низкой пероксидации липидов - преобладание в мембранах клеток долгожителей мононенасыщенных жирных кислот над полиненасыщенными. Обладая всего одной двойной связью в своей молекуле вместо нескольких, мононенасыщенные жиры сохраняют свою текучесть, однако менее подвержены прогорканию. Согласно исследованию С. Коллино, у долгожителей наблюдается особенный профиль метаболитов крови. В частности, они отличаются величиной концентраций 41 вида липидов. У них отмечается относительно низкий уровень липида глицерофосфохолина и аминокислоты триптофана, и высокий - сфингомиелинов, N-ацетил-гликопротеинов, глутамина, цитрата, креатинина и фенилаланина. Низкий уровень триптофана сопряжен с более высоким уровнем функционирования иммунной системы, поскольку продукты его катаболизма угнетают иммунитет.

По данным С. Рампелли, в микрофлоре кишечника долгожителей по сравнению со среднестатистическими пожилыми людьми преобладают бактерии родов Escherichia и Ruminococcus. В связи с этим у микрофлоры долгожителей наблюдается повышенная активность генов триптофанового метаболизма. Утилизация триптофана микробиотой является возможным механизмом его пониженного уровня в крови.

Проблема замедления старения и увеличения продолжительности жизни занимает умы авторитетных ученых во всем мире. Но где же еще искать секрет вечной молодости, как не у долгожителей? Сегодня на планете живут 74 человека, которые перешагнули рубеж своего 110-летия. В надежде прочитать наследственный код долгожительства ученые обратились к их геному.

Раз им удалось прожить так долго, значит, они счастливо избежали тех возрастных болезней, которые поражают остальных: кого в 80 лет, кого в 70, а некоторых и еще раньше.

Влияние генов подтверждается теми фактами, что долгожительство носит семейный характер. Если человеку за 100, то чаще всего, по крайней мере, один из его родителей прожил долго, и его дети могут на это рассчитывать. Интересно, что по характеру образа жизни, включая потребление алкоголя, курение, питание и физическую активность, достоверной разницы между столетними и остальной популяцией не наблюдается.

К генам долгожителей ученые обращаются, естественно, не впервые. Ранее , благоприятствующие долгой жизни в популяции 95-летних и старше. О том, что удалось найти участки в геноме, ассоциированные с долгожительством, «Газете.Ru» .

Теперь же исследователи из Стэнфордского университета и их коллеги из других университетов США и Австралии решили обратиться к самым-самым старым людям на планете.

Они секвенировали геном 17 сверхдолгожителей, людей в возрасте 110 лет и старше. Среди них были 16 женщин — самой старшей 116 лет — и один мужчина.

Для чистоты эксперимента в основной генетический анализ включили геномы 13 женщин европейского происхождения, исключив двух латиноамериканок, одну афроамериканку и одного мужчину.

Из всего набора возрастных болезней только у одной женщины была диагностирована болезнь Альцгеймера, а у мужчины — рак. Никто не страдал ни от заболеваний сердца и сосудов, ни от диабета. Большинство были в хорошей физической форме и работоспособны: одна женщина до 103 лет работала врачом, другая до 107 лет водила машину.

Ученые исходно предположили, что в геноме сверхдолгожителей могут быть редкие генетические варианты, которых почти не встречается в основной популяции. И в ходе анализа пытались эти редкие варианты найти.

Но, вопреки ожиданиям, редких генетических вариантов, которые бы отличали долгожителей среди прочих людей, биологи не обнаружили.

Единственный ген, за который ученые ожидают как-то зацепиться, был ген TSHZ3 (участвует в развитии нервной системы), но из-за малого количества данных они не могут сделать однозначные выводы о его вариантах, способствующих долгожительству.

Затем генетики стали выяснять, есть ли в геноме сверхдолгожителей какие-то патологические варианты генов. Для этого использовали обширную базу мутаций, связанных с болезнями у человека. У одной долгожительницы они нашли мутацию, которая должна была привести к смертельно опасной патологии правого желудочка сердца.

Тем не менее ее обладательница в возрасте 110 лет на сердце не жаловалась. Значит, за все это время данная мутация не проявила свой вредоносный характер и не привела к кардиопатии.

Результаты исследований «Газете.Ru» прокомментировал , заведующий лабораторией молекулярной радиобиологии и геронтологии Института биологии Коми УроРАН, заведующий лабораторией продолжительности жизни и старения МФТИ.

«Согласно гипотезе демографической селекции, в той части популяции, которая характеризуется долгожительством, могут быть утрачены варианты генов (аллели), определяющие преждевременную смертность от заболеваний, связанных с возрастом, или, напротив, накоплены генетические варианты, связанные с замедлением старения и повышенной стрессоустойчивостью. Однако исследования последнего времени, выполненные Томасом Перлсом с коллегами в Бостоне, Ниром Барзилаем и Юсин Су в Бронксе, а теперь и Стюартом Кимом с коллегами в Лос-Анджелесе, не выявили каких-либо заметных генетических отличий людей, живущих более 110 лет.

У некоторых из них даже найдены генетические варианты, которые ассоциировались с очень высоким риском сердечно-сосудистых патологий или большой вероятностью возникновения опухолей.

Многие исследователи, в том числе и я, все больше склоняются к точке зрения, что долгожительство у человека определяется не какими-либо редкими аллелями (мутантным состоянием гена), а эпиаллелями, которые обусловлены особым расположением участков метилирования геномной ДНК .

Однако эпигеном «супердолгожителей» до сих пор остается неисследованным, и здесь нас еще ждут новые захватывающие открытия», — подытожил российский ученый.