Препараты гормонов поджелудочной железы. Биологическая роль гормонов поджелудочной железы
Поджелудочная является важнейшей пищеварительной железой, производящей большое количество ферментов, которые выполняют усваивание белков, липидов, углеводов. Также является железой, синтезирующей инсулин и один из подавляющих действие гормонов - глюкагон.Когда поджелудочная железа не справляется со своими функциями, необходимо принимать препараты гормонов поджелудочной железы. Какие показания и противопоказания существуют к приему этих лекарств.
Поджелудочная железа важный орган пищеварения
– это удлиненный орган, располагающийся ближе к задней части брюшной полости и слегка распространяющийся на область левой части подреберья. Орган включает в себя три части: головка, тело, хвост.
Большая по объёму и крайне нужная для деятельности организма железа производит внешнюю и внутрисекреторную работу.
Ее экзокринная область имеет классические секреторные отделы, протоковую часть, где выполняется образование панкреатического сока необходимого для переваривания продуктов питания, разложения белков, липидов, углеводов.
Эндокринная область включает в себя панкреатические островки, на которых лежит ответственность за синтезирование гормонов и контроль углеводно-липидного метаболизма в организме.
Взрослый человек в норме обладает головкой поджелудочной железы величиной от 5 см и более, в толщину данный участок в пределах 1,5-3 см. Ширина тела железы приблизительно 1,7-2,5 см. Хвостовая часть в длину бывает и до 3,5 см, а по ширине до полутора сантиметров.
Вся поджелудочная железа покрывается тоненькой капсулой из соединительной ткани.
По своей массе панкреатическая железа взрослого человека входит в диапазон значений 70-80 г.
Гормоны поджелудочной железы и их функции
Орган производит внешнюю и внутрисекреторную работу
Два главных гормона органа – инсулин и глюкагон. Они отвечают за снижение и подъем уровня сахара.
Производством инсулина занимаются β-клетки островков Лангерганса, которые сконцентрированы преимущественно в хвосте железы. Инсулин ответственен за попадание глюкозы в клетки, стимулируя ее усвоение и снижение значение уровня сахара в крови.
Гормон глюкагон, напротив, поднимает количество глюкозы, купируя гипогликемию. Гормон синтезируется α-клетками, составляющими островков Лангерганса.
Интересный факт: альфа-клетки также ответственны за синтез липокаина – вещества, предупреждающее появление жировых отложений в печени.
Помимо альфа- и бета-клеток, островки Лангерганса приблизительно на 1% сформированы из дельта-клеток и на 6% из клеток ПП. Дельта-клеток производят грелин – гормон аппетита. ПП-клетки синтезируют панкреатический полипептид, стабилизирующий секреторную функцию железы.
Поджелудочной железой производятся гормоны. Все они необходимы для поддержания жизни человека. Далее о гормонах железы подробнее.
Инсулин
Инсулин в организме человека производится особыми клетками (бета-клетками) панкреатической железы. Эти клеточки в большом объёме располагаются в хвостовой части органа и именуются островками Лангерганса.
Инсулин контролирует уровня глюкозы в крови
Инсулин главным образом отвечает за контроль уровня глюкозы в крови. Этот процесс выполняется так:
- при помощи гормона стабилизируется проницаемость мембраны клеток, и глюкоза без труда проникает сквозь неё;
- инсулин играет роль в выполнении перехода глюкозы в хранилище гликогена в мышечной ткани и печени;
- гормон помогает в расщеплении сахара;
- подавляет деятельность ферментов, расщепляющих гликоген, жир.
Уменьшение производства инсулина собственными силами организма приводит к образованию у человека сахарного диабет I типа. При данном процессе без возможности восстановления разрушаются бета-клетки, в которых при здорово обмене углеводом инсулин. Пациенты с этим типом диабета необходимо регулярное введение синтезированного на производстве инсулина.
Если же гормон производится в оптимальном объеме, а у рецепторов клеток теряется чувствительность к нему – это сигнализирует об образовании сахарного диабета второго типа. Терапия инсулином при данной болезни на начальных этапах не применяется. При повышении тяжести болезни врач-эндокринолог прописывает инсулинотерапию для уменьшения уровня нагрузки на орган.
Глюкагон
Глюкагон – расщепляет гликоген в печени
Пептид образуется А-клетками островков органа и клетками верхней части пищеварительного тракта. Выработка глюкагона купируется вследствие увеличения внутри клетки уровня свободного кальция, что может наблюдаться, например, при воздействии глюкозы.
Глюкагон – это главный антагонист инсулина, что особенно ярко обозначается при недостатке последнего.
Глюкагон оказывает влияние на печень, где способствует расщеплению гликогена, вызывая ускоренный рост концентрацию сахара в кровотоке. Под воздействие гормона стимулируется распад белков, жиров, а производство белков, липидов купируется.
Соматостатин
Произведенный в D-клетках островков полипептид характеризуется тем, что снижает синтез инсулина, глюкагона, гормона роста.
Вазоинтенсивный пептид
Гормон производится небольшим количеством D1-клеток. Вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП) построен с использование более двадцати аминокислот. В норме в организме есть в тонкой кишке и органах периферической и центральной нервной системы.
Функции ВИПа:
- увеличивает активность кровотока в , активирует моторику;
- снижает скорость выделения париетальными клетками хлористоводородной кислоты;
- запускает производство пепсиногена – фермент, являющийся компонентом желудочного сока и расщепляющий белки.
Вследствие роста количества D1-клеток, синтезирующих интестинальный полипептид, в органе образуется опухоль гормонального характера. Такое новообразование в 50% случаев является онкологическим.
Панкреатический полипептид
Горном стабилизируя деятельность организма, будет купировать активность поджелудочной железы и активировать синтез желудочного сока. Если строение органа имеет дефект, полипептид не будет вырабатываться в должном объеме.
Амилин
Описывая функции и воздействие амилина на органы и системы, важно обратить на следующее:
- гормон предотвращает попадание избытка глюкозы в кровь;
- снижает аппетит, способствуя чувство сытости, уменьшает размер употребляемой порции пищи;
- поддерживает секрецию оптимального соотношения пищеварительных ферментов, работающих на снижение скорости роста уровня глюкозы в кровотоке.
Помимо этого, амилин замедляет выработку глюкагона в ходе принятия пищи.
Липокаин, калликреин, ваготонин
Липокаин запускает обмен веществ фосфолипидов и соединение жирных кислот с кислородом в печени. Вещество повышает активность липотропных соединений, дабы предотвратить жировую дистрофию печени.
Калликреин хоть и производится в железе, в органе не активируется. При переходе вещества в двенадцатиперстную кишку активируется и воздействует: снижает кровяное давление и уровень сахара в крови.
Ваготонин способствует образованию клеток крови, понижению количества глюкозы в крови, так как замедляет разложение гликогена в печени и мышечной ткани.
Центропнеин и гастрин
Гастрин синтезируется клетками железы и слизистой оболочкой желудка. Является гормоноподобный веществом, увеличивающим кислотность пищеварительного сока, запускает синтез пепсина, стабилизирует ход пищеварения.
Центропнеин - вещество белковой природы, активирующее дыхательный центр и увеличивающее диаметр бронхов. Центропнеин способствует взаимодействию железосодержащего белка и кислородом.
Гастрин
Гастрин способствует образованию соляной кислоты, повышает объем синтеза пепсина клетками желудка. Это хорошо отражается на протекании деятельности желудочно-кишечного тракта.
Гастрин может снижать скорость опорожнения. С помощью этого обеспечивается должно по времени воздействие соляной кислоты и пепсина на пищевую массу.
Гастринимеет возможность регулировать углеводный обмен, активировать рост производства секретина и ряда других гормонов.
Препараты гормонов
Препараты гормонов поджелудочной железы традиционно описываются с целью рассмотрения схемы лечения сахарного диабета.
Проблема патологии – нарушение в способности глюкозы попадать в клетки организма. В итоге в кровотоке наблюдается переизбыток сахара, а в клетках возникает крайне острый дефицит этого вещества.
Возникает серьезнейший сбой в энергетическом снабжении клеток и метаболических процессах. Лечение лекарственными средствами имеет главную цель - купировать описанную проблему.
Классификация противодиабетических средств
Препараты инсулина назначает врач индивидуально каждому пациенту
Лекарственные средства инсулина:
- моносуинсулин;
- суспензия Инсулина-семилонг;
- суспензия Инсулина-лонг;
- суспензия Инсулина-ультралонг.
Дозировка перечисленных препаратов измеряется в ЕД. Расчет дозы основан на концентрации глюкозы в кровотоке, с учетом того, что 1 ЕД препарата стимулирует удалению 4 г глюкозы из крови.
Производные супьфонил мочевины:
- толбутамид (Бутамид);
- хлорпропамид;
- глибенкламид (Манинил);
- гликлазид (Диабетон);
- глипизид.
Принцип воздействия:
- ингибируют АТФ-зависимые калиевые каналы в бета-клетках панкреатической железы;
- деполяризация мембран этих клеток;
- запуск зависимых от потенциала ионных каналов;
- проникновение кальция в клетку;
- кальций повышает выделение инсулина в кровоток.
Производные бигуанида:
- Метформин (сиофор)
Таблетки Диабетон
Принцип воздействия: повышает захват сахара клетками мышечной ткани скелета и повышают ее анаэробный гликолиз.
Препарата снижающие резистентность клеток к гормону: пиоглитазон.
Механизм воздействия: на уровне ДНК повышает производство белков, способствующие увеличению восприятия тканями гормона.
- Акарбоза
Механизм воздействия: снижает количество всасываемой кишечником глюкозы, попадающей в организм с продуктами питания.
До недавнего времени терапия пациентов с диабетом использовали средства, полученные из гормонов животных или же из измененного инсулина животных, в котором производилась смена одной аминокислота.
Прогресс в развитии фармацевтической промышленности привел к возможности разрабатывать медикаменты с высоким уровнем качества, используя инструменты генной инженерии. Полученные таким методом инсулины гипоаллергенные, для эффективного подавления признаков диабета применяется меньшая доза препарата.
Как правильно принимать препараты
Выделяют ряд правил, которые важно соблюдать в момент приема препаратов:
- Лекарственное средство прописывает врач, указывает индивидуальную дозировку и длительность терапии.
- На период лечения рекомендуется соблюдать диету: исключить спиртные напитки, жирные продукты, жареные блюда, сладкие кондитерские товары.
- Baжнo проверить, что выписанное лекарство имеет ту же дозировку, что и обозначена в рецепте. Запрещено делить пилюли, a также собственноручно повышать дозировку.
- При возникновении побочных эффектов или отсутствии результата необходимо поставить в известность врача.
Противопоказания и побочные действия
В медицине используются человеческие инсулины, разработанные методами генной инженерии, и высокоочищенные свиные. Ввиду этого побочное влияние инсулинотерапии наблюдается относительно нечасто.
Вероятны аллергические реакции, патологии жировой ткани на месте ввода средства.
При поступлении в организм излишне высоких доз инсулина или при ограниченном введении алиментарных углеводов может наблюдаться повышенная гипогликемия. Ее тяжелым вариантом является гипогликемическая кома с потерей сознания, конвульсиями, недостаточностью в работе сердца и сосудов, сосудистой недостаточности.
Симптомы гипогликемии
Во время этого состояния больному необходимо ввести внутривенно 40% раствор глюкозы в размере 20-40 (не больше 100) мл.
Так как препараты гормона используются до конца жизни, важно помнить, что их гипогликемический потенциал может деформироваться различными медикаментами.
Повышают гипогликемическое воздействие гормона: альфа-адреноблокаторы, Р-адреноблокаторы, антибиотики группы тетрациклины, салицилаты, парасимпатолитическое лекарственное вещество, препараты, имитирующие тестостерон и дигидротестостерон, противомикробные средства сульфаниламиды.
Поджелудочная железа вырабатывает несколько гормонов:
глюкагон, инсулин, соматостатин, гастрин.
Из них инсулин имеет наибольшее практическое значение.
Инсулин вырабатывается в- клетками островков Лангерганса.
Клетки поджелудочной железы постоянно высвобождают небольшое базальное количество инсулина.
В ответ на различные стимулы (особенно глюкозу) выработка инсулина значительно повышается.
Недостаток инсулина или избыток факторов, которые противодействуют его активности,
приводят к развитию сахарного диабета - тяжелого заболевания,
которое характеризуется:
высоким уровнем глюкозы в крови (гипергликемия)
выделением ее с мочой (концентрации в первичной моче превышают возможности
последующей реабсорбции - глюкозурия)
накоплением продуктов нарушенного обмена жиров - ацетона, оксимасляной кислоты -
в крови с интоксикацией и развитием ацидоза (кетоацидоз)
выделением их с мочой (кетонурия)
прогрессирующим поражением капилляров почек
и сетчатой оболочки глаз (ретинопатия)
нервной ткани
генерализованным атеросклерозом
Механизм действия инсулина:
1, Связывание с рецептором
В мембранах клеток для инсулина есть специальные рецепторы,
взаимодействуя с которыми гормон в несколько раз усиливает поглощение ими глюкозы.
Важно для тканей, в которые без инсулина глюкозы поступает очень мало (мышечная, жировая).
Усиливается поступление глюкозы и в органы, которые достаточно снабжаются ею и без инсулина (печень, мозг, почки).
2. Поступление в мембрану белка-переносчика глюкозы
В результате связывания гормона с рецептором активируется ферментная часть рецептора (тирозинкиназа).
Тирозинкиназа включает в работу другие ферменты обмена веществ в клетке и поступление из депо в мембрану белка-переносчика глюкозы.
3. Комплекс инсулин-рецептор входит внутрь клетки и активирует работу рибосом
(синтез белка) и генетического аппарата.
4. В результате в клетке усиливаются анаболические процессы и угнетаются катаболические.
Эффекты инсулина
В целом оказывает анаболическое и антикатаболическое действие
Углеводный обмен
Ускоряют транспорт глюкозы через цитолемму в клетки
Тормозят глюконеогенез
(превращение аминокислот в глюкозу)
Ускоряют образование гликогена
(активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу) и
тормозит гликогенолиз (ингибирует фосфорилазу)
Жировой обмен
Подавляет липолиз (подавляет активность липазы)
Увеличивает синтез жирных кислот,
ускоряет их эстерификацию
Тормозит превращение жирных кислот и аминокислот
в кетокислоты
Белковый обмен
Ускоряет транспорт аминокислот в клетку, увеличивает синтез белка и рост клетки
Действие инсулина:
На печень
- усиление депонирования глюкозы в виде гликогена за счет
торможения гликогенолиза,
кетогенеза,
глюконеогенеза
(это отчасти обеспечивается усилением транспорта глюкозы в клетки и ее фосфорилирования)
На скелетные мышцы
- активация синтеза белка вследствие
усиления транспорта аминокислот и увеличения рибосомальной активности,
- активация синтеза гликогена,
израсходованного при мышечной работе
(вследствие усиления транспорта глюкозы).
На жировую ткань
Увеличение депонирования триглицеридов
(наиболее эффективная форма сохранения энергии в организме)
за счет уменьшения липолиза и стимуляции этерификации жирных кислот.
Симптомы: жажда (полидипсия)
повышенный диурез (полиурия)
повышенный аппетит (полифагия)
слабость
снижение массы тела
ангиопатия
нарушение зрения и др.
Этиологическая классификация нарушений гликемии (ВОЗ, 1999)
| Характеристика |
|
| Сахарный диабет тип 1 | Деструкция β -клеток , приводящая к абсолютной недостаточности инсулина: аутоимунный (90 %) и идиопатический (10 %) |
| Сахарный диабет тип 2 | От п реимущественной резистентности к инсулину и гиперинсулинемии с относительной инсулиновой недостаточностью до преимущественного секреторного дефекта с относительной инсулиновой резистентностью или без нее |
| Другие специфические типы диабета | Генетические дефекты β-клеточной функции Болезни экзокринной части поджелудочной железы Эндокринопатии Диабет, индуцированный лекарствами, химикалиями (аллоксан, нитрофенилмочевина (крысиный яд), гидрогенцианид и др.) Инфекции Необычные формы инсулинопосредованного диабета Другие генетические синдромы, иногда сочетающиеся с диабетом |
| Гестационный диабет | Диабет только во время беременности |
Результат применения инсулина - многосторонние положительные сдвиги обмена:
Активация углеводного обмена.
Усиление транспорта глюкозы в клетки
Усиление использования глюкозы в цикле трикарбоновых кислот и поставке глицерофосфата Увеличение перевода глюкозы в гликоген
Торможение глюконеогенеза
Снижение уровня сахара в крови – прекращение глюкозурии.
Трансформация жирового обмена в сторону липогенеза .
Активация образования триглицеридов из свободных жирных кислот
в результате поступления в жировую ткань глюкозы и образования глицерофосфата
Снижение уровня свободных жирных кислот в крови и
уменьшение их превращения в печени в кетоновые тела - устранение кетоацидоза.
Уменьшение образования в печени холестерина.
ответственного за развитие диабетогенного атеросклероза
Вследствие усиления липогенеза возрастает масса тела.
Изменения белкового обмена .
Экономия фонда аминокислот за счет торможения глюконеогенеза
Активация синтеза РНК
Стимуляция синтеза и торможение распада белков.
Лечение диабета:
За молекулу инсулина Нобелевская премия присуждалась дважды:
В 1923 г – за его открытие (Фредерик Бантинг и Джон Маклеод)
В 1958 г – за установление химического состава (Фредерик Сенгер)
Немыслимая скорость внедрения открытия в практику:
От гениального озарения до проверки действия препарата на собаках с удаленной поджелудочной железой прошло всего 3 месяца.
Через 8 месяцев инсулином лечили первого пациента,
Через 2 года фармацевтические компании могли обеспечить им всех желающих.
Голодная диета .
Banting and Best.
Слово Banting в английском языке стало общеизвестным за 60 лет до открытия инсулина – благодаря Уильяму Бантингу, гробовщику и непомерному толстяку.
На Сент-Джеймс стрит в Лондоне до сих пор сохранился его дом, вывеска и лестница.
По этой лестнице в один прекрасный день Бантинг не смог спуститься, так он растолстел.
Тогда он сел на голодную диету.
Свой опыт похудания Бантинг изложил в брошюре «Письмо о тучности, адресованное общественности». Книга вышла в 1863 г и мгновенно стала бестселлером.
Его система приобрела такую популярность, что слово «бантинг» в английском языке получило значение «голодная диета».
Для англоязычной публики сообщение об открытии инсулина учеными по фамилии Бантинг и Бест прозвучало как каламбур: Banting and Best - Голодная диета и Лучший.
До начала ХХ века вызванные диабетом слабость, утомляемость, постоянную жажду, мочеизнурение (до 20 л мочи в сутки), незаживающие язвы на месте малейшей ранки и др. можно было продлить единственным эмпирически найденным способом – морить голодом.
При диабете 2-го типа это помогало довольно долго, при 1-м типе – несколько лет.
Причина развития диабета стала отчасти понятна в 1674 году,
когда лондонский врач Томас Виллис попробовал мочу больного на вкус.
Она оказалась сладкой из-за того, что организм любыми путями избавлялся от сахара.
Связь диабета с нарушениями функции поджелудочной железы выявлена середине ХIХ века.
Леонид Васильевич Соболев
В 1900-1901 гг сформулировал принципы получения инсулина.
Уровень сахара в крови регулирует гормон островков Лангерганса поджелудочной железы –
предположил в 1916 г английский физиолог Шарпи-Шефер.
Оставалось главное – выделить инсулин из поджелудочных желез животных и применить его для лечения людей.
Первым, кому это удалось, оказался канадский врач Фред Бантинг .
Бантинг занялся проблемой диабета без опыта работы и серьезной научной подготовки.
Прямо с родительской фермы он поступил в университет Торонто.
Затем служил в армии, работал хирургом в полевом госпитале, был тяжело ранен.
После демобилизации Бантинг устроился на должность младшего преподавателя анатомии и физиологии университета Торонто.
Он тут же предложил заведующему кафедрой профессору Джону Маклеоду заняться выделением гормона поджелудочной железы.
Маклеод, крупный специалист в области диабета, прекрасно знал, сколько известных ученых десятилетиями безуспешно бились над этой проблемой, поэтому предложение он отклонил.
Но через несколько месяцев Бантинг предложил идею, которая осенила его в 2 часа ночи в апреле 1921 г:
перевязать протоки поджелудочной железы, чтобы в ней перестал вырабатываться трипсин.
Идея оказалась правильной, т.к. трипсин переставал расщеплять белковые молекулы инсулина, и инсулин стало возможно выделить.
Маклеод уезжал в Шотландию и разрешил Бантингу 2 месяца пользоваться своей лабораторией, опыты ставить за свой счет. Даже выделил в помощники студента Чарльза Беста .
Бест умел виртуозно определять концентрацию сахара в крови и моче.
Чтобы добыть средства Бантинг продал все свое имущество, но на получение первых результатов вырученных денег не хватило.
Через 2 месяца профессор вернулся и чуть было не выгнал Бантинга и Беста из лаборатории.
Но, разобравшись, чего успели достичь исследователи, немедленно подключил к работе всю кафедру во главе с собой.
Бантинг не стал подавать заявку на патент.
Разработчики сначала попробовали препараа на себе – по обычаю тогдашних врачей.
Правила тогда были простыми, а больные диабетом умирали, поэтому совершенствование методов выделения и очистки проводили параллельно с клиническим применением.
Они рискнули сделать укол мальчику, который должен был умереть через несколько дней.
Попытка оказалась неудачной – неочищенный экстракт поджелудочной железы не подействовал
Но через 3 недели 23 января 1922 г после инъекции плохо очищенного инсулина у 14-летнего Леонарда Томпсона снизилась концентрация сахара в крови.
Среди первых пациентов Бантинга был его друг, тоже врач.
Еще одну пациентку, девочку-подростка привезла из США в Канаду ее мать-врач.
Девочке была сделана инъекция прямо на вокзале, она была уже в коме.
После того, как пришла в себя, девочка, получая инсулин, прожила еще 60 лет.
Промышленный выпуск инсулина начал врач, жена которого, врач-эндокринолог, болела диабетом, датчанин Авгус Крог (Ново Нордиск – датская фирма, которая до сих пор является одним из крупнейших производителей инсулина).
Свои премии Бантинг поровну поделил с Бестом, а Маклеод с Коллипом (биохимик).
В Канаде Бантинг стал национальным героем.
В 1923 г университет Торонто (через 7 лет после его окончания Бантингом) присвоил ему степень доктора наук, избрал профессором и открыл новое отделение – специально для продолжения работы.
Канадский парламент выделил ему ежегодную пенсию.
В 1930 Бантинг стал директором научно-исследовательского института имени Бантинга и Беста , был избран членом Королевского общества в Лондоне , получил звание рыцаря Великобритании.
С началом 2-й Мировой войны он пошел на фронт добровольцем, организатором медицинской помощи.
22 февраля 1941 г Бантинг погиб, самолет, в котором он летел, потерпел аварию над снежной пустыней Ньюфаундленда.
Памятники Бантингу стоят в Канаде на родине и на месте его гибели.
14 ноября – день рождения Бантинга – отмечается как день борьбы с сахарным диабетом .
Препараты инсулина
У льтракороткого действия
Лизпро (Хумалог)
Начало действия через 15 минут, длительность 4 часа, принимают перед едой.
Регулярный кристаллический инсулин (устарел),
актрапид МК, МП (свиной), актрапид Ч, илитин Р (регуляр), хумулин Р
Начало действия через 30 минут, длительность 6 часов, принимают за 30 минут до еды.
Промежуточного действия
Семиленте МК
Начало действия через 1 час, длительность 10 часов, принимают за час до еды.
Ленте, Ленте МК
Начало действия через 2 часа, длительность 24 часов, принимают за 2 часа до еды.
Хомофан, протофан Ч, монотард Ч, МК
Начало действия через 45 минут, длительность 20 часов, принимают за 45 минут до еды.
Пролонгированного действия
Ультраленте МК
Начало действия через 2 часа, длительность 30 часов, принимают за 1,5 часа до еды.
Ультраленте илетин
Начало действия через 8 часов, длительность 25 часов, принимают за 2 часа до еды.
Ультратард Ч
Хумулин У
Начало действия через 3 часов, длительность 25 часов, принимают за 3 часа до еды.
Препараты короткого действия:
Вводятся инъекционно - подкожно или (при гипергликемической коме) внутривенно
Недостатки - высокая активность на пике действия (что создает опасность гипогликемической комы), малая продолжительность действия.
Препараты средней продолжительности :
Применяются при лечении компенсированного диабета, после лечения препаратами короткого действия с определением чувствительности к инсулину.
Препараты длительного действия:
Вводятся только подкожно.
Целесообразно сочетание препаратов короткой и средней продолжительности действия.
МП - монопиковый: очищенный методом гель-фильтрации.
МК - монокомпонентный: очищенный методами молекулярного сита и ионообменной хроматографии (лучшая степень очистки).
Бычий инсулин отличается от человеческого 3 аминокислотами, большая антигенная активность.
Свиной инсулин отличается от человеческого всего на одну аминокислоту.
Человеческий инсулин получен по технологии рекомбинантной ДНК (помещая ДНК в дрожжевую клетку и гидролизуя наработанный проинсулин до молекулы инсулина).
Системы доставки инсулина :
Инфузионные системы .
Портативные помпы.
Имплантируемый автоинъектор
Имплантируется титановый резервуар с запасом инсулина на 21 день.
Его окружает резервуар, наполненный газообразным фотруглеродом.
Катетер из титанового резервуара соединен с кровеносным сосудом.
Под действием тепла газ расширяется и обеспечивает непрерывную подачу инсулина в кровь.
Назальный спрей
Осенью 2005 г Управление по контролю продуктов и лекарств США одобрило первый препарат инсулина в виде назального спрея.
Регулярные инъекции инсулина
Дозирование инсулина : строго индивидуально.
Оптимальная доза должна снижать уровень глюкозы в крови до нормы, устранять глюкозурию и другую симптоматику сахарного диабета.
Области подкожных инъекций (разная скорость всасывания): передняя поверхность брюшной стенки, наружная поверхность плеч, передняя наружная поверхность бедер, ягодицы.
Препараты короткого действия – в область живота (более быстрое всасывание),
Препараты продленного действия – в бедра или ягодицы.
Плечи неудобны для самостоятельных инъекций.
Эффективность терапии контролируется путем
Систематического определения «голодного» уровня сахара в крови и
Выделения его с мочой за сутки
Наиболее рациональный вариант лечения сахарного диабета 1 типа –
Режим многократных инъекций инсулина, имитирующий физиологическую секрецию инсулина.
В физиологических условиях
базальная (фоновая) секреция инсулина происходит непрерывно и составляет 1 ЕД инсулина в час.
При физической нагрузке инсулиновая секреция в норме уменьшается.
Во время еды
Требуется добавочная (стимулированная) секреция инсулина (1-2 ЕД на 10 г улеводов).
Эту сложную секрецию инсулина можно имитировать следующим образом:
Перед каждым приемом пищи вводятся препараты короткого действия.
Базальная секреция поддерживается препаратами пролонгированного действия.
Осложнения инсулиновой терапии:
Гипогликемия
В результате
Несвоевременного приема пищи,
Необычной физической нагрузки,
Введения необоснованно высокой дозы инсулина.
Проявляется
Головокружением,
Тремором,
Слабостью
Гипогликемическая кома
Возможно развитие инсулинового шока, потеря сознания, летальный исход.
Купируется приемом глюкозы.
Осложнения сахарного диабета
Диабетическая кома
Вследствие
Применения недостаточных доз инсулина,
Нарушения диеты,
Стрессовых ситуаций.
Без немедленной интенсивной терапии диабетическая кома (сопровождается отеком мозга)
всегда ведет к летальному исходу.
В результате
Нарастающей интоксикации ЦНС кетоновыми телами,
Аммиаком,
Ацидотического сдвига
Экстренная терапия проводится внутривенным введением инсулина.
Под влиянием большой дозы инсулина в клетки вместе с глюкозой входит калий
(печень, скелетные мышцы),
Концентрация калия в крови резко падает. В результате - расстройства сердечной деятельности.
Иммунные нарушения.
Инсулиновая аллергия, иммунная резистентность к инсулину.
Липодистрофия в месте инъекции.
Препараты гормонов поджелудочной железы
В поджелудочной железе человека, преимущественно в хвостовой ее части, содержится примерно 2 млн. островков Лангерганса, составляющих 1% от ее массы. Островки состоят из a-, b- и l-клеток, вырабатывающих соответственно глюкагон, инсулин и соматостатин (ингибирующий секрецию гормона роста).
В данной лекции нас интересует секрет b-клеток островков Лангерганса - ИНСУЛИН, так как в настоящее время препараты инсулина являются ведущими противодиабетическими средствами.
Инсулин впервые был выделен в 1921 году Banting, Best - за что они в 1923 году получили Нобелевскую премию. Изолирован инсулин в кристаллической форме в 1930 году (Abel).
В норме инсулин является основным регулятором уровня глюкозы в крови. Даже небольшое повышение содержания глюкозы в крови вызывает секрецию инсулина и стимулирует его дальнейший синтез b-клетками.
Механизм действия инсулина связан с тем, что гомон усиливает усвоение тканями глюкозы и способствует ее превращению в гликоген. Инсулин, повышая проницаемость мембран клеток для глюкозы и снижая тканевой порог к ней, облегчает проникновение глюкозы в клетки. Помимо стимуляции транспорта глюкозы в клетку, инсулин стимулирует транспорт в клетку аминокислот и калия.
Клетки очень хорошо проницаемы для глюкозы; в них инсулин увеличивает концентрацию глюкокиназы и гликогенсинтетазы, что приводит к накоплению и откладыванию глюкозы в печени в виде гликогена. Помимо гепатоцитов, депо гликогена являются также клетки поперечно-полосатой мускулатуры.
При недостатке инсулина глюкоза не будет в должной мере усваиваться тканями, что выразится гипергликемией, а при очень высоких цифрах глюкозы в крови (более 180 мг/л) и глюкозурией (сахар в моче). Отсюда и латинское название сахарного диабета: "Diabetеs mellitus" (сахарное мочеизнурение).
Потребность тканей в глюкозе различна. В ряде тканей
Головной мозг, клетки зрительного эпителия, семяпродуцирующий эпителий - образование энергии происходит только за счет глюкозы. В других тканях для выработки энергии, помимо глюкозы, могут использоваться жирные кислоты.
При сахарном диабете (СД) возникает ситуация, при которой среди "изобилия" (гипергликемия) клетки испытывают "голод".
В организме больного, помимо углеводного обмена, извращаются и другие виды обмена. При дефиците инсулина наблюдается отрицательный азотистый баланс, когда аминокислоты преимущественно используются в глюконеогенезе, этом расточительном превращении аминокислот в глюкозу, когда из 100 г белка образуется 56 г глюкозы.
Жировой обмен также нарушен, и это, прежде всего, связано с повышением в крови уровня свободных жирных кислот (СЖК), из которых образуются кетоновые тела (ацетоуксусная кислота). Накопление последних ведет к кетоацидозу вплоть до комы (кома - крайняя степень нарушения метаболизма при СД). Кроме того, в этих условиях развивается резистентность клеток к инсулину.
По данным ВОЗ, в настоящее время число больных СД на планете достигло 1 млрд. человек. По смертности диабет занимает третье место после сердечно-сосудистой патологии и злокачественных новообразований, поэтому СД - острейшая медико-социальная проблема, требующая чрезвычайных мер для решения.
По современной классификации ВОЗ популяция больных СД делится на два основных типа
1. Инсулинзависимый сахарный диабет (ранее называвшийся юношеским) - ИЗСД (СД-I) развивается в результате прогрессирующей гибели b-клеток, а значит связан с недостаточностью секреции инсулина. Этот тип дебютирует в возрасте до 30 лет и связан с мультифакториальным типом наследования, так как ассоциируется с наличием ряда генов гистосовместимости первого и второго классов, например, HLA-DR4 и HLA-DR3. Лица с наличием обоих антигенов -DR4 и -DR3 подвержены наибольшему риску развития ИЗСД. Доля больных ИЗСД составляет 15-20% от общего числа.
2. Инсулиннезависимый сахарный диабет - ИНЗСД (СД-II). Эта форма диабета называется диабетом взрослых, так как дебютирует обычно после 40 лет.
Развитие этого типа СД не связано с главной системой гистосовместимости человека. У больных этим типом диабета в поджелудочной железе обнаружено нормальное или умеренно сниженное количество инсулинпродуцирующих клеток и в настоящее время считается, что ИНСД развивается в результате сочетания резистентности к инсулину и функционального нарушения способности b-клеток больного секретировать компенсаторное количество инсулина. Доля больных этой формой диабета составляет 80-85%.
Помимо двух основных типов выделяют:
3. СД, связанный с недостаточностью питания.
4. Вторичный, симптоматический СД (эндокринного генеза: зоб, акромегалия, заболевания поджелудочной железы).
5. Диабет беременных.
В настоящее время сложилась определенная методология, то есть система принципов и взглядов на лечение больных СД, ключевыми из которых являются:
1) компенсация дефицита инсулина;
2) коррекция гормонально-метаболических нарушений;
3) коррекция и профилактика ранних и поздних осложнений.
Согласно последним принципам лечения, главными методами терапии больных СД остаются следующие три традиционных компонента:
2) препараты инсулина для больных ИЗСД;
3) сахароснижающие пероральные средства для больных ИНЗСД.
Кроме того, важным является соблюдение режима и степени физических нагрузок. Среди фармакологических средств, используемых для лечения больных СД, имеются две основные группы препаратов:
I. Препараты инсулина.
II. Синтетические пероральные (таблетированные) противодиабетические средства.
Поджелудочная железа функционирует как железа наружной и внутренней секреции. Инкреторную функцию выполняет островковый аппарат. Островки Лан- герганса состоят из 4 типов клеток:
А (а) клетки, вырабатывающие глюкагон;
В ((3) клетки, вырабатывающие инсулин и амилин;
D (5) клетки, вырабатывающие соматостатин;
F - клетки, вырабатывающие панкреатический полипептид.
Функции панкреатического полипептида малоясны. Соматостатин, продуцируемый в периферических тканях (как указывалось выше), выполняет функции паракринного ингибитора секреции. Глюкагон и инсулин - гормоны, регулирующие уровень глюкозы в плазме крови взаимно противоположным образом (инсулин понижает, а глюкагон повышает). Недостаточность инкреторной функции поджелудочной железы проявляется симптомами дефицита инсулина (в связи с чем его принято считать основным гормоном поджелудочной железы).
Инсулин представляет собой полипептид, состоящий из двух цепочек - А и В, соединенных между собой двумя дисульфидными мостиками. Цепочка А состоит из 21 аминокислотного остатка, цепочка В - из 30. Инсулин синтезируется в аппарате Гольджи (3-клеток в виде препроинсулина и преобразуется в проинсулин, который представляет собой две цепи инсулина, и соединяющую их цепь С-бел- ка, состоящую из 35 аминокислотных остатков. После отщепления С-белка и присоединения 4 аминокислотных остатков, образуются молекулы инсулина, которые упаковываются в гранулы и подвергаются экзоцитозу. Инкреция инсулина имеет пульсирующий характер с периодом 15-30 мин. В течение суток в системный кровоток выделяется 5 мг инсулина, а всего в поджелудочной железе содержится (с учетом препроинсулина и проинсулина) 8 мг инсулина. Секреция инсулина регулируется нейрональными и гуморальными факторами. Парасимпатическая нервная система (через посредство М3-холинорецепторов) усиливает, а симпатическая нервная система (через посредство а2-адренорецепторов) угнетает выделение инсулина (3-клетками. Соматостатин, продуцируемый D-клетка- ми угнетает, а некоторые аминокислоты (фенилаланин), жирные кислоты, глюкагон, амилин и глюкоза усиливают выделение инсулина. При этом уровень глюкозы в плазме крови является определяющим фактором регуляции выделения инсулина. Глюкоза проникает в (3-клетку и запускает цепь метаболических реакций, в результате чего в (3-клетках увеличивается концентрация АТФ. Это вещество блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы и мембрана (3-клетки приходит в состояние деполяризации. В результате деполяризации увеличивается частота открытия потенциалзависимых кальциевых каналов. Концентрация ионов кальция в Р-клетках увеличивается, что приводит к усилению экзоци- тоза инсулина.
Инсулин регулирует обмен углеводов, жиров, белков, а также рост тканей. Механизм влияния инсулина на рост тканей тот же, что и у инсулиноподобных факторов роста (см. соматотропный гормон). Влияние инсулина на обмен веществ в целом можно охарактеризовать как анаболическое (усиливается синтез белка, жиров, гликогена), при этом первоочередное значение имеет влияние инсулина на углеводный обмен.
Чрезвычайно важно отметить, что указанные в табл. 31.1 изменения обмена веществ в тканях сопровождаются снижением уровня глюкозы в плазме крови (гипогликемией). Одной из причин гипогликемии является увеличение захвата глюкозы тканями. Движение глюкозы через гистогематические барьеры осуществляется посредством облегченной диффузии (энергонезависимого транспорта по электрохимическому градиенту через специальные транспортные системы). Системы облегченной диффузии глюкозы называются GLUT. Указанные в табл. 31.1 адипоциты и волокна поперечно-полосатых мышц содержат GLUT 4, через которые глюкоза и входит в «инсулинозависимые» ткани.
Таблица 31.1. Влияние инсулина на обмен веществ
Влияние инсулина на обмен веществ осуществляется при участии специфических мембранных инсулиновых рецепторов. Они состоят из двух а- и двух р-субъединиц, при этом а-субъединицы расположены с наружной стороны мембран инсулинозависимых тканей и имеют центры связывания молекул инсулина, а р-субъединицы представляют собой трансмембранный домен с тирозин- киназной активностью и тенденцией к взаимному фосфорилированию. При связывании молекулы инсулина с а-субъединицами рецептора происходит эн- доцитоз, и димер инсулин-рецептор погружается в цитоплазму клетки. Пока молекула инсулина связана с рецептором, рецептор пребывает в активированном состоянии и стимулирует процессы фосфорилирования. После разъединения димера рецептор возвращается в мембрану, а молекула инсулина деградирует в лизосомах. Запускаемые активированными инсулиновыми рецепторами процессы фосфорилирования приводят к активации некоторых ферментов
углеводного обмена и усилению синтеза GLUT. Схематично это можно представить следующим образом (рис. 31.1):
При недостаточной продукции эндогенного инсулина возникает сахарный диабет. Его основными симптомами являются гипергликемия, глюкозурия, по- лиурия, полидипсия, кетоацидоз, ангиопатии и др.
Инсулиновая недостаточность может быть абсолютной (аутоиммунный процесс, приводящий к гибели островкового аппарата) и относительной (у пожилых и тучных людей). В связи с этим принято различать сахарный диабет 1 типа (абсолютная инсулиновая недостаточность) и сахарный диабет 2 типа (относительная инсулиновая недостаточность). При обеих формах сахарного диабета показана диета. Порядок же назначения фармакологических препаратов при разных формах диабета неодинаков.
Противодиабетические средства
Применяемые при диабете 1 типа
- Препараты инсулина (заместительная терапия)
- Синтетические противодиабетические средства
- Препараты инсулина Препараты инсулина
Препараты инсулина могут производиться из поджелудочных желез убойного скота - это бычий (говяжий) и свиной инсулин. Кроме того, существует генно- инженерный способ получения человеческого инсулина. Препараты инсулина, получаемые из поджелудочных желез убойного скота, могут содержать примеси проинсулина, С-белка, глюкагона, соматостатина. Современные технологии по
зволяют получать высокоочищенные (монокомпонентные), кристаллизованные и монопиковые (хроматографически очищенные с выделением «пика» инсулина) препараты.
Активность препаратов инсулина определяется биологическим путем и выражается в единицах действия. Применяется инсулин только парентерально (подкожно, внутримышечно и внутривенно), поскольку, являясь пептидом, разрушается в ЖКТ. Подвергаясь протеолизу в системном кровотоке, инсулин имеет невысокую продолжительность действия, в связи с чем были созданы препараты инсулина пролонгированного действия. Их получают методом преципитации инсулина с протамином (иногда в присутствии ионов Zn, для стабилизации пространственной структуры молекул инсулина). В результате получается либо аморфный солид, либо относительно малорастворимые кристаллы. При введении под кожу такие формы обеспечивают эффект депо, медленно высвобождая инсулин в системный кровоток. С физико-химической точки зрения пролонгированные формы инсулина являются суспензиями, что служит препятствием к их внутривенному введению. Одним из недостатков пролонгированных форм инсулина является длительный латентный период, поэтому иногда их комбинируют с не- пролонгированными препаратами инсулина. Такая комбинация обеспечивает быстрое развитие эффекта и его достаточную продолжительность.
Препараты инсулина классифицируют по продолжительности действия (основной параметр):
- Инсулин быстрого действия (начало действия обычно через 30 мин; максимум действия через 1,5-2 ч, общая продолжительность действия 4-6 ч).
- Инсулин длительного действия (начало через 4-8 ч, пик спустя 8-18 ч, общая продолжительность 20-30 ч).
- Инсулин средней длительности действия (начало через 1,5-2 ч, пик спустя
- 12 ч, общая продолжительность 8-12 ч).
- Инсулин средней длительности действия в комбинациях.
Побочные эффекты. В настоящее время в медицинской практике применяются либо генно-инженерные человеческие инсулины, либо высокоочищенные свиные. В связи с этим осложнения инсулинотерапии встречаются относительно редко. Возможны аллергические реакции, липодистрофии на месте инъекций. При введении слишком высоких доз инсулина или при недостаточном поступлении алиментарных углеводов может развиться чрезмерная гипогликемия. Ее крайним вариантом является гипогликемическая кома с потерей сознания, судорогами и явлениями сердечно-сосудистой недостаточности. При гипогликемической коме больному следует вводить внутривенно 40% раствор глюкозы в количестве 20-40 (но не более 100) мл.
Поскольку препараты инсулина применяются пожизненно, следует иметь в виду, что их гипогликемическое действие может изменяться другими препаратами. Усиливают гипогликемическое действие инсулина: а-адреноблокаторы, Р-адреноблокаторы, тетрациклины, салицилаты, дизопирамид, анаболические стероиды, сульфаниламиды. Ослабляют гипогликемическое действие инсулина: p-адреномиметики, симпатомиметики, глюкокортикостероиды, тиазидные диуретики.
Противопоказания: заболевания, протекающие с гипогликемией, острые заболевания печени и поджелудочной железы, декомпенсированные пороки сердца.
Препараты генно-инженерного инсулина человека
Актрапид НМ - раствор биосинтетического человеческого инсулина короткого и быстрого действия во флаконах по 10 мл (1 мл раствора содержит 40 или 100 ME инсулина). Может выпускаться в картриджах (Актрапид НМ Пен- филл) для использования в инсулиновой шприц-ручке Ново-Пен. В каждом картридже 1,5 или 3 мл раствора. Гипогликемическое действие развивается через 30 мин, достигает максимума через 1-3 ч и длится 8 ч.
Изофан-инсулин НМ - нейтральная суспензия генно-инженерного инсулина средней продолжительности действия. Флаконы по 10 мл суспензии (40 ME в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 1-2 ч, достигает максимума через 6-12 ч, продолжается 18-24 ч.
Монотард НМ - составная суспензия цинк-инсулина человека (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина. Флаконы по 10 мл суспензии (40 или 100 ME в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через
- ч, достигает максимума через 7-15 ч, продолжается 24 ч.
Препараты свиного инсулина
Инсулин нейтрал для инъекций (ИнсулинС,АктрапидМС) - нейтральный раствор монопикового или монокомпонентного свиного инсулина короткого и быстрого действия. Флаконы по 5 и 10 мл (1 мл раствора содержит 40 или 100 ME инсулина). Гипогликемическое действие начинается через 20- 30 мин после подкожного введения, достигает максимума через 1-3 ч и длится 6- 8 ч. Для систематического лечения вводят под кожу, за 15 мин до еды, начальная доза - от 8 до 24 ME (ЕД), высшая разовая доза - 40 ЕД. Для купирования диабетической комы вводят внутривенно.
Инсулин изофан - монопиковый монокомпонентный свиной изофан протамин инсулин. Гипогликемическое действие начинается через 1-3 ч, достигает максимума через 3-18 ч, продолжается около 24 ч. Наиболее часто используется как компонент комбинированных препаратов с короткодействующим инсулином.
Инсулин Ленте СПП - нейтральная составная суспензия монопикового или монокомпонентного свиного инсулина (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина). Флаконы по 10 мл суспензии (40 ME в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 1-3 ч после подкожного введения, достигает максимума через 7-15 ч, продолжается 24 ч.
Монотард МС - нейтральная составная суспензия монопикового или монокомпонентного свиного инсулина (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина). Флаконы по 10 мл суспензии (40 или 100 ME в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 2,5 ч, достигает максимума через 7-15 ч, продолжается 24 ч.
