Обязательно ли давать ретровир до еды. Ретровир раствор для приема внутрь, раствор для приема внутрь

Описание

Прозрачный, светло-желтый раствор с характерным клубничным запахом.

Состав

Активное вещество: зидовудин 50,0 мг/5 мл.

Вспомогательные вещества: сироп глюкозы гидрогенизированной Е965, глицерин, кислота лимонная безводная, натрия бензоат, сахарин натрий Е954, ароматизатор клубничный, ароматизатор белый сахар, вода очищенная.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозидные и нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ: J05AF01.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия:

Зидовудин является противовирусным средством, обладающим высокой активностью in vitro в отношении ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Зидовудин подвергается фосфорилированию как в инфицированных, так и в интактных клетках с образованием монофосфата посредством клеточной тимидинкиназы. Последующее фосфорилирование зидовудина монофосфата до зидовудина дифосфата, а затем до зидовудина трифосфата катализируется клеточной тимидилаткиназой и неспецифическими киназами, соответственно. Зидовудина трифосфат действует как ингибитор и субстрат для вирусной обратной транскриптазы. Образование провирусной ДНК блокируется встраиванием зидовудина монофосфата в ее цепь, что приводит к обрыву цепи. Конкуренция зидовудина трифосфата за обратную транскриптазу ВИЧ примерно в 100 раз сильнее, чем за клеточную а-полимеразу ДНК человека.

Клиническая вирусология:

Изучение взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ к зидовудину in vitro и клиническим ответом на терапию продолжается. Испытания на чувствительность in vitro не были стандартизированы, поэтому результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов. Пониженная чувствительность in vitro к зидовудину отмечалась в изолятах ВИЧ от пациентов, получавших длительные курсы терапии препаратом Ретровир. Имеющиеся данные говорят о том, что на ранней стадии ВИЧ-заболевания частота и степень снижения чувствительности in vitro заметно уступают данным показателям на стадии прогрессирующего заболевания.

Снижение чувствительности, обусловленное появлением устойчивых к зидовудину штаммов, ограничивает клиническую пользу монотерапии зидовудином. Полученные в ходе клинических исследований данные в отношении конечных точек свидетельствуют о том, что применение зидовудина, особенно в комбинации с ламивудином, а также с диданозином или залцитабином, приводит к значительному снижению риска прогрессирования заболевания и смертности. Было доказано, что применение ингибитора протеазы в комбинации с зидовудином и ламивудином в сравнении с двойной комбинацией дает дополнительный эффект, проявляющийся как замедление прогрессирования заболевания и улучшение выживаемости.

Проводятся исследования in vitro по изучению противовирусной активности комбинаций антиретровирусных препаратов. Клинические исследования и исследования in vitro зидовудина в комбинации с ламивудином показали, что зидовудин-резистентные изоляты вируса становятся чувствительными к зидовудину при одновременном приобретении резистентности к ламивудину. Кроме того, существует клиническое доказательство того, что использование комбинации зидовудина и ламивудина задерживает появление резистентности к зидовудину у пациентов, не получавших ранее антиретровирусной терапии.

In vitro не отмечалось антагонизма противовирусной активности зидовудина в сочетании с другими антиретровирусными препаратами (тестирование проводилось для абакавира, диданозина, ламивудина и а-интерферона).

Развитие резистентности к аналогам тимидина (зидовудин - один из них) хорошо изучено и происходит в результате постепенного накопления до 6 специфических мутаций в кодонах 41, 67, 70, 210, 215 и 219 обратной транскриптазы ВИЧ. Вирусы приобретают фенотипическую резистентность к аналогам тимидина в результате комбинированных мутаций в кодонах 41 и 215 или накопления, по крайней мере, 4 из 6 мутаций. Данные мутации аналогов тимидина в отдельности не вызывают перекрестную резистентность высокого уровня к другим нуклеозидам, что позволяет применять для дальнейшего лечения ВИЧ-инфекции другие ингибиторы обратной транскриптазы.

Два вида мутаций приводят к развитию множественной лекарственной резистентности.

В одном случае мутации происходят в 62, 75, 77, 116 и 151 кодонах обратной транскриптазы ВИЧ и во втором случае речь идет о T69S мутации со вставкой 6-ти пар азотистых оснований в этой позиции, что сопровождается появлением фенотипической резистентности к зидовудину, а также к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Оба вида этих мутаций значительно ограничивают терапевтические возможности при ВИЧ-инфекции.

В проводившемся в США клиническом исследовании ACTGO76 были получены результаты, свидетельствующие об эффективности лекарственного средства Ретровир в снижении количества случаев передачи ВИЧ-1 от матери плоду (уровни заболеваемости: 23% - в группе плацебо, 8% - в группе зидовудина) при применении (100 мг пять раз в сутки) у ВИЧ-положительных беременных женщин (с 14-й по 34-ю неделю беременности), а также у рожденных у них младенцев (2 мг/кг каждые 6 часов) до достижения 6- недельного возраста. В менее продолжительном проводившемся в Таиланде в 1998 году клиническом исследовании CDC при применении одного препарата Ретровир (внутрь 300 мг два раза в сутки), начиная с 36-й недели беременности и заканчивая родами, также отмечалось снижение частоты наследственной передачи ВИЧ (уровни заболеваемости: 19% - в группе плацебо, 9% - в группе зидовудина). Эти данные, а также опубликованные результаты исследования, в ходе которого сравнивались режимы дозирования зидовудина, направленные на профилактику наследственной передачи ВИЧ, свидетельствуют о том, что менее продолжительная терапия матери (начиная с 36-й недели беременности) уступает по эффективности более продолжительной (с 14-й по 34- ю неделю) в плане снижения перинатальной передачи ВИЧ.

Фармакокинетика

Взрослые Всасывание

Зидовудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; на всех исследовавшихся дозовых уровнях биодоступность составляла 60-70%. В ходе исследования биоэквивалентности средние показатели в равновесном состоянии (CV%) Cmax, Cmin и AUC, полученные у 16 пациентов, принимавших таблетки зидовудина по схеме 300 мг два раза в сутки, составили, соответственно, 8,57 (54%) мкмоль (2,29 мкг/мл), 0,08 (96%) мкмоль (0,02 мкг/мл) и 8,39 (40%) ч*мкмоль (2,24 ч*мкг/мл).

Распределение

В исследованиях, в ходе которых Ретровир вводился внутривенно, среднее значение конечного периода полувыведения из плазмы составило 1,1 часа, среднее значение общего клиренса - 27,1 мл/мин/кг, а кажущийся объем распределения - 1,6 л/кг.

У взрослых среднее соотношение показателей концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме через 2-4 часа после введения составило около 0,5. Имеющиеся данные говорят о том, что зидовудин проникает через плаценту в околоплодную жидкость и кровь плода. Зидовудин выявляется в семенной жидкости и грудном молоке.

Связывание с белками плазмы относительно низкое (34-38%), лекарственное взаимодействие, обусловленное вытеснением из участков связывания, представляется маловероятным.

Метаболизм

Зидовудин в основном выводится путем печеночной конъюгации с образованием неактивного глюкуронированного метаболита. 5’-глюкуронид зидовудина является основным конечным метаболитом зидовудина, определяется как в плазме, так и в моче и составляет примерно 50-80% от полученной дозы препарата, которая выводится почками. 3’-амино-3’-деокситимидин идентифицирован как метаболит зидовудина при внутривенном введении.

Выведение

Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на существенную роль канальцевой секреции в его выведении.

Дети

Всасывание

У детей в возрасте старше 5-6 месяцев фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. Зидовудин хорошо всасывается из кишечника, на всех исследовавшихся дозовых уровнях биодоступность составляет 60-74 % со средним значением 65 %. После приема дозы зидовудина 120 мг/м2 и дозы 180 мг/м2 в виде раствора для приема внутрь максимальная равновесная концентрация составляла 4,45 мкмоль (1,19 мкг/мл) и 7,7 мкмоль (2,06 мкг/мл), соответственно. При применении у детей в дозах 180 мг/м2 четыре раза в сутки отмечавшиеся показатели системной экспозиции (24-часовая AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация - время») 40,0 ч*мкмоль или 10,7 ч*мкг/мл) были схожи с показателями у взрослых при применении в дозах 200 мг шесть раз в сутки (40,7 ч*мкмоль или 10,9 ч*мкг/мл).

Распределение

При внутривенном введении среднее значение конечного периода полувыведения из плазмы составило 1,5 часа, а среднее значение общего клиренса - 30,9 мл/мин/кг.

У детей среднее соотношение показателей концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме варьировало в пределах 0,52 - 0,85 через 0,5-4 часа при пероральном введении и составило 0,87 через 1-5 часов после проведения 1-часовой инфузии. При проведении длительной внутривенной инфузии среднее соотношение показателей концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме в равновесном состоянии составило 0,24.

Метаболизм

Основным метаболитом является 5"-глюкуронид. При внутривенном введении 29% дозы выводится с мочой в неизмененном виде, 45% - в виде глюкуронида.

Выведение

Почечный клиренс зидовудина намного превосходит клиренс креатинина, что свидетельствует о значительной канальцевой секреции.

Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что глюкуронизация зидовудина у новорожденных и детей грудного возраста снижена, что приводит к увеличению биодоступности, снижению клиренса и более продолжительному периоду полувыведения у детей грудного возраста младше 14 дней, затем фармакокинетические параметры становятся сходными с таковыми у взрослых.

Беременность

Фармакокинетические свойства зидовудина изучались в ходе исследования с участием восьми женщин на третьем триместре беременности. По мере увеличения срока беременности признаки накопления препарата не отмечались. Фармакокинетические свойства зидовудина при применении у беременных и небеременных женщин схожие. В связи с пассивным проникновением лекарственного средства через плаценту концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же, как у их матерей во время родов.

Пациенты пожилого возраста

Данные о фармакокинетике зидовудина у пациентов пожилого возраста отсутствуют.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью клиренс зидовудина после приема внутрь составлял около 50% от такового у здоровых добровольцев без нарушения функции почек. Гемодиализ и перитонеальный диализ не влияют на выведение зидовудина, в то же время выведение неактивного глюкуронида зидовудина увеличивается (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Имеются ограниченные данные о фармакокинетике зидовудина у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Показания к применению

Лекарственные формы Ретровир для приема внутрь показаны для применения в составе комбинированной противовирусной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей.

Химиопрофилактика препаратом Ретровир показана ВИЧ-положительным беременным женщинам (при сроке беременности более 14 недель) для предотвращения трансплацентарной передачи ВИЧ от матери к плоду и для первичной профилактики ВИЧ- инфекции у новорожденных.

Способ применения и дозировка

Ретровир назначается врачами, имеющими опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Взрослые и подростки с массой тела не менее 30 кг:

Дети с массой тела 9 кг и более, но менее 30 кг:

Дети с массой тела 4 кг и более, но менее 9 кг:

Дозы для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду:

Беременным женщинам в сроке более 14 недель беременности рекомендуется назначать Ретровир внутрь до начала родов в дозе 500 мг/сутки (100 мг 5 раз в сутки). Во время родового акта и родоразрешения Ретровир следует вводить внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела на протяжении одного часа, после чего следует проводить продолжительную внутривенную инфузию со скоростью 1 мг/кг/ч до момента зажима пуповины.

Новорожденным показано назначение Ретровир в дозе 2 мг/кг массы тела каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и продолжая до возраста 6 недель (например, новорожденному с массой тела 3 кг необходимо вводить 0,6 мл раствора для приема внутрь каждые 6 часов). При невозможности ввести препарат новорожденным перорально, Ретровир следует вводить путем внутривенной инфузии в дозе 1,5 мг/кг массы тела в течение 30 минут каждые 6 часов.

Ввиду необходимости введения раствора для приема внутрь в малых объемах, следует тщательно рассчитывать дозы для новорожденных. Для точного дозирования в комплект для новорожденных входит шприц объемом 1 мл.

В случае запланированного кесарева сечения начинать проведение инфузии следует за 4 часа до операции. В случае ложных родовых схваток следует прекратить вводить Ретровир инфузионно и возобновить пероральное введение.

Коррекция дозы при нежелательных реакциях со стороны кроветворения:

У пациентов, у которых уровень гемоглобина или количество нейтрофилов снижается до клинически значимых показателей, следует рассмотреть возможность замены зидовудина. Следует исключить другие потенциальные причины анемии или нейтропении. При отсутствии альтернативных методов лечения необходимо рассмотреть возможность снижения дозы нетровир или приостановки терапии (см. разделы «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у пациентов в возрасте старше 65 лет не изучалась и специфических данных не получено. Однако, учитывая возрастное снижение функции почек и возможные изменения показателей периферической крови, у таких пациентов необходимо соблюдать особую осторожность при назначении Ретровир и осуществлять соответствующее наблюдение до и во время лечения препаратом Ретровир.

Пациенты с нарушением функции почек

При тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, полученные у больных с циррозом печени, свидетельствуют о том, что у пациентов с печеночной недостаточностью может происходить кумуляция зидовудина из- за снижения глюкуронизации, в связи с этим, может потребоваться коррекция дозы, однако по причине большой вариабельности экспозиции зидовудина у пациентов с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой степени, дать точных рекомендаций по режиму дозирования не представляется возможным. Если мониторирование концентрации зидовудина в плазме невозможно, то врачу следует обращать особое внимание на клинические признаки непереносимости препарата, в частности на нежелательные реакции со стороны кроветворения (анемия, лейкопения, нейтропения) и при необходимости провести корректировку дозы и/или увеличить интервал между введением доз (см. раздел «Меры предосторожности»),

Противопоказания

Лекарственные формы Ретровир для перорального применения противопоказаны пациентам с повышенной чувствительностью к зидовудину или любому другому компоненту препарата.

Лекарственные формы Ретровир для перорального применения не показаны пациентам с аномально низким числом нейтрофилов (менее 0,75 × 109/л) или аномально низким уровнем гемоглобина (менее 75 г/л).

Ретровир противопоказан к применению у новорожденных с гипербилирубинемией, требующей лечения методами, отличными от фототерапии, а также у новорожденных с уровнем трансаминаз, превышающим верхнюю границу нормы более чем в 5 раз.

Побочное действие

Нежелательные реакции, возникающие при лечении Ретровир, одинаковы у детей и взрослых.

К наиболее серьезным неблагоприятным побочным реакциям относятся анемия (может потребоваться переливание крови), нейтропения и лейкопения. Указанные реакции развиваются чаще при применении высоких доз (1200-1500 мг в сутки) и у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (в особенности при низком резерве костного мозга по состоянию на начало лечения) и у пациентов с количеством клеток CD4 менее 100/мм3. В этом случае может понадобиться уменьшение дозы или прекращение терапии (см. раздел «Меры предосторожности»).

Нейтропения также отмечалась чаще у пациентов с пониженным уровнем нейтрофилов, гемоглобина и витамина В12 по состоянию на момент начала терапии препаратом Ретровир.

Для оценки частоты возникновения нежелательных реакций использованы следующие градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,

Со стороны кроветворения и лимфатической системы: часто - анемия, нейтропения и лейкопения; нечасто – тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко - истинная эритроцитарная аплазия; очень редко - апластическая анемия.

Со стороны метаболизма и питания: редко - молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксемии, анорексия.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; редко - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги.

Психические расстройства: редко - тревога, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - кардиомиопатия.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной клетки: нечасто - одышка; редко - кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто - рвота, боли в животе, диарея; нечасто - метеоризм; редко - панкреатит; пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; редко - нарушения функции печени, такие как тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь, кожный зуд; редко - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгии; нечасто - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - учащенное мочеиспускание.

Со стороны половых органов и молочной железы: редко - гинекомастия.

Общие и местные реакции: часто - недомогание; нечасто - лихорадка, генерализованный болевой синдром, астения; редко - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

Результаты как плацебо-контролируемых, так и открытых клинических исследований говорят о том, что частота случаев тошноты и других часто отмечавшихся неблагоприятных побочных реакций устойчиво снижается в течение первых нескольких недель применения лекарственного средства Ретровир.

Нежелательные реакции, возникающие при применении Ретровир для профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании в целом неблагоприятные клинические реакции и отклонения в результатах лабораторных показателей, отмечавшиеся у женщин в группе Ретровир и в группе плацебо, были схожими. Вместе с тем случаи анемии легкой и умеренной степени тяжести до родов чаще имели место в группе женщин, получавших зидовудин.

В этом же исследовании концентрации гемоглобина у детей, получавших лечение препаратом Ретровир по данному показанию, были немного ниже, чем в группе плацебо, однако переливание крови не потребовалось. Анемия разрешалась в течение 6 недель после завершения применения Ретровир. Другие неблагоприятные клинические реакции и отклонения результатов лабораторных тестов, отмечавшиеся в группе Ретровир и в группе плацебо, были схожими. Данные о возможных отдаленных последствиях воздействия Ретровир как in utero , так и после рождения, отсутствуют.

Случаи лактатацидоза (порой летального), связанного, как правило, с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени, отмечались при применении зидовудина (см. раздел «Меры предосторожности»).

Лечение зидовудином может сопровождаться потерей подкожного жира, что наиболее заметно в области лица, конечностей и ягодиц. Пациенты, получающие Ретровир, должны регулярно опрашиваться и осматриваться на предмет выявления признаков липодистрофии. При выявлении таких признаков Ретровир следует отменить (см. раздел «Меры предосторожности»).

В ходе антиретровирусной терапии может происходить набор веса и увеличение уровня липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Меры предосторожности»),

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) может проявляться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунические инфекции (см. раздел «Меры предосторожности»).

Отмечались случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с общепризнанными факторами риска, такими как далеко зашедшая стадия ВИЧ-инфекции или длительная кАРТ. Частота возникновения данного нежелательного явления неизвестна (см. раздел «Меры предосторожности»).

Передозировка

Симптомы

Кроме зарегистрированных нежелательных эффектов, таких как утомляемость, головная боль, рвота и эпизодически отмечавшиеся гематологические нарушения, особые симптомы или признаки острой передозировки зидовудина выявлены не были. Сообщалось о случае приема неустановленного количества зидовудина с отмечавшимися впоследствии показателями концентрации препарата в сыворотке, соответствующими передозировке свыше 17 г; при этом краткосрочные клинические, биохимические и гематологические осложнения не наблюдались.

Лечение

Необходимо тщательное наблюдение за проявлением токсичности у пациентов (см. раздел «Побочное действие») и оказание необходимой поддерживающей терапии.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не обладают высокой эффективностью для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита - 5’-глюкуронида зидовудина.

Меры предосторожности

Не смотря на то, что было доказано, что эффективная вирусная супрессия на фоне антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи ВИЧ половым путем, остаточный риск передачи не может быть исключен. Следует соблюдать меры предосторожности в соответствии с национальными руководствами.

Ретровир не является лекарством от ВИЧ-инфекции или СПИДа. У пациентов, получающих Ретровир или любую другую антиретровирусную терапию, могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции.

Следует избегать совместного применения рифампицина или ставудина с зидовудином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения

Анемия (обычно наблюдается через 6 недель от начала применения Ретровир, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 недели от начала лечения препаратом Ретровир, но иногда возникает раньше), лейкопения (обычно вторичная по отношению к нейтропении) могут встречаться у пациентов, получающих Ретровир. Эти реакции встречаются чаще при применении высоких доз препарата (1200-1500 мг/сутки) и у пациентов, имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения, в особенности при развернутых стадиях ВИЧ-инфекции (см. раздел «Побочное действие»).

Во время приема лекарственного средства Ретровир необходимо проводить тщательный мониторинг гематологических показателей. У пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции обычно рекомендуется контролировать анализы крови не реже одного раза в 2 недели в течение первых 3 месяцев терапии, а затем ежемесячно. С учетом общего состояния пациента, анализы крови могут выполняться реже, например, с интервалом 1-3 месяца.

Если содержание гемоглобина уменьшается до 75-90 г/л или количество нейтрофилов снижается до 0,75-1,0 × 109/л, суточная доза Ретровир может быть уменьшена до восстановления показателей крови; в качестве альтернативы, восстановление показателей крови может быть достигнуто путем краткосрочного (2-4 недели) перерыва в лечении. Восстановление функции костного мозга обычно наблюдается в течение 2 недель, после чего Ретровир в уменьшенной дозе может быть назначен повторно. Несмотря на снижение дозы Ретровир, при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии (см. раздел «Противопоказания»).

Лактатацидоз

Случаи лактатацидоза, связанного, как правило, с гепатомегалией и стеатозом печени, отмечались при применении зидовудина. К ранним симптомам (симптоматической гиперлактатемии) относятся доброкачественные симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота и боль в области живота), неспецифический дискомфорт, потеря аппетита, снижение массы тела, респираторные симптомы (учащенное и/или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (в том числе моторная слабость).

Для лактатацидоза характерна высокая летальность; он может быть связан с панкреатитом, печеночной или почечной недостаточностью.

Развитие лактатацидоза отмечалось, как правило, после одного-двух или более месяцев терапии.

Применение зидовудина следует прекратить при симптоматической гиперлактатемии, метаболическом ацидозе / лактатацидозе, прогрессирующей гепатомегалии или при быстро увеличивающемся уровне трансаминаз.

С осторожностью необходимо применять зидовудин у пациентов (особенно у страдающих ожирением женщин) с гепатомегалией, гепатитом или с другими известными факторами риска болезни печени и стеатоза печени (включая отдельные лекарственные препараты и алкоголь). В отдельную группу риска могут входить пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита С и получающие альфа-интерферон и рибавирин.

Пациенты, подверженные высокому риску, должны находиться под тщательным наблюдением.

Митохондриальная дисфункция после внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеотидов и нуклеозидов могут вызывать митохондриальные повреждения различной степени, что наиболее выражено при приеме ставудина, диданозина и зидовудина. Имеются сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных новорожденных, которые внутриутробно и/или в постнатальном периоде подвергались воздействию аналогов нуклеозидов; данные сообщения в основном касались режимов терапии, содержащих зидовудин. Основными побочными реакциями были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и нарушения со стороны обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Как правило, данные побочные реакции были временными. Также поступали редкие сообщения об отсроченных неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушения поведения). В настоящее время неизвестно, являются ли данные побочные реакции обратимыми. Возможность подобных реакций следует рассматривать в отношении любого ребенка, подвергшегося в период внутриутробного развития воздействию аналогов нуклеозидов или нуклеотидов, у которого наблюдаются тяжелые клинические проявления неясной этиологии, в особенности, неврологические нарушения. Эти данные не отменяют существующих рекомендаций по проведению антиретровирусного лечения во время беременности для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Липоатрофия

Лечение зидовудином может сопровождаться потерей подкожного жира, что обусловлено митохондриальной токсичностью. Частота и степень тяжести липоатрофии связаны с суммарной накопленной дозой. Данная потеря жира, которая наиболее заметна в области лица, конечностей и ягодиц, может быть необратимой после переключения на режим терапии, не содержащий зидовудин. Во время терапии зидовудином и зидовудин- содержащими препаратами (Комбивир и Тризивир) следует проводить регулярное обследование пациентов на предмет возникновения признаков липоатрофии. При подозрении на развитие липоатрофии необходимо переключение на альтернативную терапию.

Изменение массы тела и метаболических параметров

В ходе антиретровирусной терапии может происходить набор веса и увеличение уровня липидов и глюкозы в крови. Эти изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях были получены факты, свидетельствующие о связи повышения уровня липидов в крови с лечением, в то время как значимые доказательства того, что набор массы тела связан с конкретным лечением, отсутствуют. Мониторинг уровня липидов и глюкозы в крови следует проводить в соответствии с принятыми руководствами в области лечения ВИЧ. Расстройства липидного обмена следует лечить в соответствии с клинической картиной.

Болезнь печени

Показатели клиренса зидовудина у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени без цирроза схожи с показателями у здоровых добровольцев, поэтому коррекция дозы зидовудина не требуется. Для пациентов с болезнью печени в степени от умеренной до тяжелой выработать особые рекомендации по дозированию не представляется возможным ввиду наблюдаемой большой вариабельности показателей экспозиции зидовудина, поэтому применение зидовудина у данных пациентов не рекомендуется.

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, подвержены повышенному риску развития потенциально летальных нежелательных явлений со стороны печени. При одновременном назначении антивирусных препаратов для лечения гепатита В или С смотрите также инструкции по их применению.

У пациентов с уже имеющимся нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, при проведении комбинированной антиретровирусной терапии частота случаев нарушения функции печени возрастает. Такие пациенты должны наблюдаться с соблюдением требований стандартной медицинской практики. При наличии признаков ухудшения заболевания печени следует рассмотреть возможность приостановки или прекращения лечения данных пациентов (см. раздел «Способ применения и дозировка»). Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала кАРТ возможно обострение воспалительного процесса на фоне асимптоматической оппортунистической инфекции или ее остаточных явлений, что может стать причиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики. Обычно такие реакции наблюдались в первые недели или месяцы начала кАРТ. Наиболее значимыми примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или фокальная микобактериальная инфекция и пневмоцистная пневмония (Р. carinii ). Любые симптомы воспаления необходимо немедленно выявлять и при необходимости начинать лечение. Поступали также сообщения об аутоиммунных нарушениях (например, о случаях болезни Грейвса) на фоне иммунной реактивации; однако время их начала является более вариабельным и может иметь место через много месяцев после начала лечения. Пациентов следует предостеречь против одновременного применения лекарственных средств без назначения врача (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости фруктозы не следует принимать данное лекарственное средство.

Применение у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек и печени

См. раздел «Способ применения и дозировка».

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование кортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались в особенности у пациентов с развернутой ВИЧ-инфекцией и/или при длительной кАРТ. При болях и ломоте в суставах, тугоподвижности суставов или затрудненности движений пациентам следует обратиться за медицинской помощью.

Ко-инфекция ВИЧ и вирусный гепатит С

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Исходя из ограниченных данных, совместное применение зидовудина и рифампицина приводит к снижению AUC для зидовудина на 48%+34%. Это может привести к частичной либо полной потере эффективности зидовудина. Следует избегать совместного применения рифампицина и зидовудина (см. раздел «меры предосторожности»).

Комбинация зидовудина и ставудина in vitro является антагонистичной, поэтому следует избегать совместного клинического применения этих препаратов (см. раздел «Меры предосторожности»).

Пробенецид увеличивает AUC зидовудина на 106% (от 100 до 170%). У пациентов, получающих оба препарата, должна тщательно контролироваться гематологическая токсичность.

Наблюдается умеренное повышение (28%) максимальной концентрации зидовудина (Сmах) при одновременном применении с ламивудином, однако общая экспозиция (AUC) при этом не изменяется. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина.

При одновременном применении Ретровир с фенитоином снижается концентрация последнего в плазме крови, однако у одного пациента был отмечен высокий уровень. Следует контролировать концентрацию фенотоина в плазме крови при применении этой комбинации.

Атоваквон : зидовудин не влияет на фармакокинетические параметры атоваквона. Однако фармакокинетические данные показывают, что атоваквон замедляет трансформацию зидовудина в глюкуронидированный метаболит (AUC зидовудина в равновесном состоянии увеличивается на 33% и максимальные концентрации глюкуронида уменьшаются на 19%). Маловероятно, что применение зидовудина в дозах 500 или 600 мг/сутки в течение трех недель одновременно с атоваквоном для лечения острой пневмоцистной пневмонии приведет к увеличению частоты побочных реакций, связанных с повышением концентрации зидовудина в плазме крови. При необходимости более длительного сочетанного применения этих препаратов рекомендуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Вальпроевая кислота, флуконазол или метадон при одновременном применении с зидовудином увеличивают AUC зидовудина при соответствующем снижении его клиренса. Поскольку имеющиеся данные ограничены, клиническая значимость указанных данных неясна; вместе с тем, если зидовудин применяется одновременно с вальпроевой кислотой, флуконазолом или метадоном, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления возможных признаков токсичности зидовудина. Сообщалось об усугублении рибавирин-индуцированной анемии на фоне применения зидовудина в составе режима терапии ВИЧ-инфекции, точный механизм данного явления неясен. Одновременное применение рибавирина и зидовудина ввиду повышенного риска анемии не рекомендуется (см. раздел «Меры предосторожности»). Следует рассмотреть возможность замены зидовудина в составе режима кАРТ при имеющейся анемии. Это представляется особенно важным применительно к пациентам с зидовудин- индуцированной анемией в анамнезе.

Комбинация Ретровир, особенно при неотложной терапии, с потенциально нефротоксическими и миелотоксическими препаратами (например, пентамидином для системного применения, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином) повышает риск развития нежелательных реакций на зидовудин. Если такая комбинация представляется необходимой, следует уделять повышенное внимание мониторированию функции почек и гематологических показателей; при необходимости дозы препаратов снижают.

Ограниченные данные, полученные в ходе клинических исследований, не выявили существенного повышения риска развития нежелательных реакций на зидовудин при совместном применении с котримоксазолом, пентамидином в форме аэрозоля, пириметамином и ацикловиром в профилактических дозах.

При применении таблеток кларитромицина всасывание зидовудина уменьшается. Данный эффект может быть устранен раздельным назначением зидовудина и кларитромицина с интервалом не менее 2 часов.

В отсутствии исследований совместимости данное лекарственное средство не следует смешивать с другими препаратами.

Применение при беременности и лактации

Беременность

Как правило, при принятии решения о применении антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, следует принимать во внимание данные, полученные в исследованиях на животных, а также данные клинических исследований у беременных женщин. Было показано, что применение зидовудина беременными женщинами, а также последующее лечение новорожденных снижает частоту случаев передачи ВИЧ от матери к ребенку.

Имеется большое количество данных о применении зидовудина беременными женщинами (более 3000 исходов беременностей при применении препарата в первом триместре и более 3000 исходов беременностей при применении препарата во втором и третьем триместрах), указывающее на отсутствие тератогенной токсичности. Ретровир может использоваться во время беременности в случае клинической необходимости. Основываясь на большом количестве полученных данных, можно сделать вывод о том, что тератогенное действие у людей маловероятно.

В исследовании на животных были выявлены свидетельства репродуктивной токсичности, связанной с применением зидовудина. Активный ингредиент Ретровира может ингибировать клеточную репликацию ДНК. В одном из исследований на животных было показано то, что зидовудин является трансплацентарным канцерогеном. Клиническая значимость полученных данных не ясна. Было продемонстрировано, что зидовудин проникает через плацентарный барьер у человека.

Митохондриальная дисфункция: было продемонстрировано in vitro и in vivo, что аналоги нуклеотидов и нуклеозидов вызывают митохондриальные повреждения различной степени. Получены сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-отрицательных новорожденных, матери которых во время беременности и в перинатальном периоде принимали аналоги нуклеотидов (см. раздел «Меры предосторожности»).

Фертильность

Зидовудин не влияет на детородную функцию у самцов и самок крыс, получающих 450 мг/кг/сутки перорально. Нет данных о влиянии Ретровир на детородную функцию женщин. У мужчин прием Ретровир не влияет на количество сперматозоидов, их морфологию и подвижность.

Лактация

После введения разовой дозы 200 мг зидовудина ВИЧ-инфицированным женщинам схожие показатели концентрации препарата наблюдались в грудном молоке и в сыворотке крови. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить ребенка грудью во избежание передачи ВИЧ.

Влияние на способность управлять автомобилем/ другими механизмами

Влияние Ретровир на способность управлять автомобилем/механизмами не изучалось. Кроме того, неблагоприятное влияние на эти способности не может быть спрогнозировано, исходя из фармакологических свойств препарата. Тем не менее, при решении вопроса о возможности управлять автомобилем/ механизмами, следует иметь в виду клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций на Ретровир.

Форма выпуска

Раствор для приема внутрь 50 мг/5 мл.

Флакон из жёлтого стекла, закрытый полиэтиленовым колпачком, оснащённым устройством контроля вскрытия. Один флакон вместе с пластмассовым дозирующим шприцем, адаптером и инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

Срок годности

2 года. После вскрытия флакона - 30 дней.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек

По рецепту врача.

Производитель

ГлаксоСмитКляйн Инк, Канада / GlaxoSmithKline Ink., Canada

7333, Миссиссага Роуд, Миссиссага, Онтарио, L5N 6L4, Канада/ 7333, Mississauga Road, Mississauga, Ontario, L5N 6L4, Canada.

За дополнительной информацией обращаться по адресу

Представительство ООО «GlaxoSmithKline Export Limited» (Великобритания) в Республике Беларусь.

Минск, ул. Воронянского 7А, офис 400.

Тел.: + 375 17 213 20 16; факс + 375 17 213 18 66.

Класс заболеваний

Клинико-фармакологическая группа

• Не указано. См. инструкцию

Фармакологическое действия

• Противовирусное

Фармакологическая группа

• Средства для лечения ВИЧ-инфекции

Раствор для инфузий Ретровир (Retrovir)

Инструкция по медицинскому применению препарата

• Показания к применению
• Форма выпуска
• Фармакокинетика препарата
• Противопоказания к применению
• Побочные действия
• Способ применения и дозы
• Передозировка
• Особые указания при приеме
• Условия хранения
• Срок годности

Показания к применению

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у детей и взрослых; снижение частоты трансплацентарной передачи ВИЧ от матери к плоду.

Форма выпуска

раствор для инфузий 200 мг/20 мл; флакон (флакончик) 20 мл, коробка (коробочка) 5;

Фармакокинетика

Средний T1/2, средний общий клиренс и объем распределения составляют 1,1 ч, 27,1 мл/мин/кг и 1,6 л/кг соответственно. Почечный клиренс зидовудина намного превышает клиренс креатинина, что указывает на его преимущественное выведение с помощью канальцевой секреции. 5′-глюкуронид зидовудина является основным метаболитом, определяется и в плазме и в моче и составляет примерно 50–80% от дозы препарата, которая выводится через почки. При в/в введении препарата образуется метаболит 3′ амино?3′-дезокситидимин.

У детей в возрасте старше 5–6 мес фармакокинетические показатели сходны с таковыми у взрослых. При приеме внутрь хорошо всасывается из кишечника, биодоступность составляет 60–74% (в среднем - 65%). После приема внутрь раствора Ретровира в дозе 120 мг/м2 поверхности тела и 180 мг/м2 уровень средней равновесной максимальной концентрации составляет 4,45 и 7,7 мкМ (или 1,19 и 2,06 мкг/мл). После в/в инфузии в дозе 80 мг/м2, 120 мг/м2 и 160 мг/м2 она соответственно составляет 1,46, 2,26 и 2,96 мкг/мл. Средний T1/2 и общий клиренс составляют 1,5 ч и 30,9 мл/мин/кг соответственно. Основным метаболитом является 5′- глюкуронид. После в/в введения 29% дозы препарата выделяется в неизмененном виде с мочой и 45% дозы - в виде глюкуронида. У новорожденных младше 14 дней наблюдается снижение биодоступности, снижением клиренса и удлинением T1/2.

Через 2–4 ч после перорального приема у взрослых ие глюкуронизации зидовудина с последующим повышением его среднее соотношение концентрации зидовудина в спинномозговой жидкости и в плазме составляет 0,5, а у детей через 0,5–4 ч - 0,52–0,85. У беременных женщин не наблюдается признаков кумуляции зидовудина, а его фармакокинетика сходна с таковой у небеременных. Зидовудин проходит через плаценту и определяется в амниотической жидкости и в крови плода. Концентрация зидовудина в плазме у детей при рождении такая же как у матерей во время родов.Обнаруживается в сперме и грудном молоке (после однократного приема в дозе 200 мг средняя концентрация в молоке соответствует таковой в сыворотке). Связывание препарата с белками плазмы - 34–38%.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью Cmax зидовудина в плазме повышена на 50% по сравнению с его концентрацией у пациентов без нарушения функции почек. Системная экспозиция препарата (определяется как площадь под кривой соотношения концентрация-время) повышена на 100%; Т1/2 значительно нарушается. При почечной недостаточности наблюдается существенная кумуляция основного метаболита глюкуронида, но признаков токсического действия при этом не наблюдается. Гемо- и перитонеальный диализ не влияют на элиминацию зидовудина, в то же время выведение глюкуронида усиливается.

При печеночной недостаточности может наблюдаться кумуляция зидовудина вследствие снижения глюкуронизации (требует корректировки дозы).

Использование во время беременности

Ранее 14 нед беременности применение возможно только, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к компонентам препарата, нейтропения (число нейтрофилов менее 0,75 · 109/л); снижение содержания гемоглобина (менее 75 г/л или 4,65 ммоль/л), детский возраст (до 3 мес).

С осторожностью: угнетение костномозгового кроветворения, дефицит витамина B12 и фолиевой кислоты, печеночная недостаточность.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: >1/100-<1/10 - анемия, нейтропения, лейкопения;

>1/1000-<1/100 - тромбоцитопения, панцитопения (с гипоплазией костного мозга); <1/10000 - апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: >1/10000–1/1000 - молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксемии и анорексии.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: >1/10 - головная боль; >1/100-<1/10 - головокружение; >1/10000-<1/1000 - бессонница, парестезии, сонливость, снижение скорости мышления, судороги, тревога, депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: >1/10000-<1/1000 - кардиомиопатия.

Со стороны респираторной системы: >1/1000-<1/100 - одышка; >1/10000-<1/1000 - кашель.

Со стороны органов ЖКТ: >1/10 - тошнота; >1/100-<1/10 - рвота, боли в верхних отделах живота, диарея; >1/1000-<1/100 - метеоризм; >1/10000-<1/1000 - пигментация слизистой оболочки полости рта, нарушение вкуса, диспепсия, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: >1/100-<1/10 - повышение уровня билирубина и активности ферментов печени; >1/10000-<1/1000 - выраженная гепатомегалия со стеатозом.

Со стороны кожи и ее придатков: >1/1000-<1/100 - кожная сыпь (кроме крапивницы), кожный зуд; >1/10000-<1/1000 - пигментация ногтей и кожи, крапивница, повышенное потоотделение.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: >1/100-<1/10 - миалгия; >1/100-<1/100 - миопатия.

Со стороны мочевыводящей системы: >1/10000-<1/1000 - учащенное мочеиспускание.

Со стороны эндокринной системы: >1/10000-<1/1000 - гинекомастия.

Прочие: >1/100-<1/10 - недомогание; >1/1000-<1/100 - лихорадка, болевой синдром различной локализации, астения; >1/10000-<1/1000 - озноб, боли в грудной клетке, гриппоподобный синдром.

При в/в введении в течение 2–12 нед наиболее часто возникают: анемия, лейкопения, нейтропения.

При проведении профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду у детей наблюдается снижение содержания гемоглобина. Анемия исчезает через 6 нед после завершения терапии.

Способ применения и дозы

В/в (раствор для инфузий), путем медленной инфузии в разведенном виде в течение 1 ч. Раствор вводят только до тех пор, пока больные не смогут принимать препарат внутрь.

Разведение

Раствор для в/в инфузии необходимо развести перед введением. Необходимую дозу (см. ниже) раствора добавляют в 5% раствор глюкозы для в/в введения и смешивают с ним, чтобы конечная концентрация зидовудина была равной 2 мг/мл или 4 мг/мл. Такие растворы остаются стабильными в течение 48 ч при температуре 5 °C и 25 °C.

Поскольку антимикробный консервант отсутствует в растворе Ретровира, разведение следует проводить в условиях полной асептики, непосредственно перед введением; неиспользованную часть раствора во флаконе следует уничтожить. При помутнении раствора его следует вылить.

Взрослым и детям старше 12 лет - 1–2 мг/кг каждые 4 ч. Эта доза при в/в введении Ретровира обеспечивает такую же экспозицию препарата, как и доза зидовудина 1,5 мг/кг или 3 мг/кг каждые 4 ч (600 или 1200 мг/сут у пациентов массой тела 70 кг) при приеме внутрь. Эффективность более низкой дозы в лечении или профилактике ВИЧ-ассоцированных неврологических осложнений и злокачественных опухолей неизвестна.

Детям от 3 мес до 12 лет. Сведения о применения Ретровира для в/в инфузии у детей недостаточны. Препарат назначали в различных дозах от 80 до 160 мг/м2 каждые 6 ч (320–640 мг/м2/сут). Дозы препарата между 240–320 мг/м2 в сутки в 3–4 приема сопоставимы с дозами от 360 мг/м2 до 480 мг/м2 в сутки в 3 4 приема при приеме внутрь, однако насколько они эффективны, в настоящее время не установлено.

Профилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери к плоду. Беременным женщинам, начиная с 14 нед беременности до начала родов рекомендуется назначать Ретровир внутрь. Во время родов Ретровир назначается в/в в дозе 2 мг/кг в виде инфузии в течение 1 ч, а затем в виде непрерывной инфузии в дозе 1 мг/кг/ч до тех пор, пока на пуповину не будет наложен зажим.

Новорожденным Ретровир назначается внутрь, начиная с первых 12 ч после рождения до 6 нед. При невозможности приема внутрь, назначают в/в в дозе 1,5 мг/кг в виде инфузии в течение 30 мин каждые 6 ч.

При тяжелой почечной недостаточности рекомендуется доза 1 мг/кг 3–4 раза в сутки внутривенно. Эта доза эквивалентна суточной дозе зидовудина 300–400 мг при приеме внутрь, рекомендованной для этой категории пациентов. В зависимости от реакции со стороны периферической крови и клинического эффекта может потребоваться дальнейшая корректировка дозы. Для пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендуется доза зидовудина 100 мг каждые 6–8 ч.

Передозировка

Симптомы: усталость, головная боль, рвота, изменения показателей крови (очень редко).

Лечение: симптоматическая терапия. Гемо- и перитонеальный диализ неэффективны для удаления зидовудина из организма, но усиливают выведение его метаболита - глюкуронида.

Взаимодействия с другими препаратами

Ламивудин умеренно повышает Cmax зидовудина (на 28%), но не изменяет AUC. Зидовудин не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина. Пробенецид снижает глюкуронизацию и повышает Т1/2 и AUC зидовудина. Почечная экскреция глюкуронида и зидовудина в присутствии пробенецида снижается.

Рибавирин является антагонистом зидовудина (следует избегать их комбинации).

Комбинация с рифампицином приводит к снижению AUC для зидовудина на 48±34% (клиническое значение этого изменения не известно).

Зидовудин подавляет внутриклеточное фосфорилирование ставудина; снижает концентрацию фенитоина в крови (при одновременном назначении необходим контроль уровня фенитоина в плазме).

Парацетамол, аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин могут нарушать метаболизм зидовудина (конкурентно ингибируют глюкуронизацию или подавляют микросомальный метаболизм в печени). К таким комбинациям следует подходить с осторожностью.

Комбинация Ретровира с нефротоксическими или миелотоксическими препаратами (особенно при неотложной помощи) - пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флюцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винкристином, винбластином, доксорубицином - повышает риск возникновения побочных реакций Ретровира (необходим контроль функции почек, показателей крови и снижение доз, если потребуется).

Лучевая терапия усиливает миелосупрессивное действие зидовудина.

Меры предосторожности при приеме

При печеночной недостаточности при необходимости проводят корректировку дозы и/или увеличивают интервал между введениями.

При снижении уровня гемоглобина до 75–90 г/л (4,65–5,59 ммоль/л) или уменьшении количества лейкоцитов до 0,75–1 · 109/л изменяют дозировку препарата или отменяют его.

Особую осторожность следует соблюдать при лечении пожилых пациентов (следует учитывать возрастное снижение функции почек и изменения показателей периферической крови).

Особые указания при приеме

Раствор для инфузий нельзя вводить в/м.

Необходимо информировать пациента об опасности применения одновременно с Ретровиром препаратов безрецептурного отпуска и о том, что применение Ретровира не предотвращает заражение ВИЧ через сексуальный контакт или зараженную кровь. Необходимо предпринимать соответствующие меры безопасности.

Ретровир не излечивает от ВИЧ-инфекции, у пациентов сохраняется риск развития развернутой картины болезни с подавлением иммунитета и возникновением оппортунистических инфекций и злокачественных новообразований. При СПИДе Ретровир снижает риск развития оппортунистических инфекций, но не снижает риск развития лимфом.

Беременные женщины, у которых проводится профилактика передачи ВИЧ плоду должны быть проинформированы о риске заражения плода несмотря на проводимую терапию.

Анемия (обычно наблюдается через 6 нед от начала применения Ретровира, но иногда может развиться раньше), нейтропения (обычно развивается через 4 нед после начала лечения Ретровиром, но иногда возникает раньше), лейкопения могут встречаться у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции, получающих Ретровир, особенно в высоких дозах (1200–1500 мг/сут), и имеющих сниженное костномозговое кроветворение до начала лечения.

В период лечения Ретровиром у пациентов с развернутой клинической картиной ВИЧ-инфекции необходимо контролировать анализы крови не реже 1 раза в 2 нед в течение первых 3 мес терапии, а затем - ежемесячно. В ранней стадии СПИДа (когда костно-мозговое кроветворение еще в пределах нормы) побочные реакции со стороны крови развиваются редко, поэтому анализы крови выполняются реже, 1 раз в 1–3 мес (в зависимости от общего состояния пациента).

Если содержание гемоглобина уменьшается до 75–90 г/л (4,65–5,59 ммоль/л), количество нейтрофилов снижается до 0,75–1,0 · 109/л, суточная доза Ретровира должна быть уменьшена до восстановления показателей крови или Ретровир необходимо отменить на 2–4 нед. до восстановления показателей крови. Обычно картина крови нормализуется через 2 нед, после чего Ретровир в сниженной дозировке следует назначить повторно. У детей при выраженной анемии могут потребоваться гемотрансфузии (несмотря на снижение дозы Ретровира).

Молочнокислый ацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом могут иметь фатальный исход, как при моно-, так и при многокомпонентной терапии Ретровиром. Риск развития этих осложнений возрастает у женщин. Во всех случаях появления клинических или лабораторных признаков молочнокислого ацидоза или токсического поражения печени ретровир следует отменить.

При решении вопроса о возможности управления автомобилем следует учитывать вероятность развития таких побочных реакций, как головокружение, сонливость, заторможенность, судороги.

Применение препарата для профилактики передачи ВИЧ от матери к плоду способствует снижению частоты передачи ВИЧ от матери к плоду. Отдаленные последствия этой профилактики неизвестны. Нельзя полностью исключить возможность канцерогенного влияния. Следует проинформировать об этом беременных женщин.

Условия хранения

Список Б.: При температуре не выше 30 °C.

Срок годности

Принадлежность к ATX-классификации:

J Противомикробные препараты для системного применения

J05 Противовирусные препараты для системного применения

J05A Противовирусные препараты прямого действия

J05AF Нуклеозиды — ингибиторы обратной транскриптазы

Ретровир - противовирусное фармацевтическое средство, показанное к применению при ВИЧ-инфекции.

Инструкция по применению Ретровир

Какие у Ретровир состав и форма выпуска?

Действующее вещество в противовирусном лекарстве Ретровир представлено зидовудином, количество которого составляет 100 миллиграммов в капсуле и 200 мг во флаконе. Вспомогательные вещества раствора: хлористоводородная кислота и гидроксид натрия.

В состав Ретровир входят и вспомогательные вещества: шеллак, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, кроме того, железа оксид черный, аммония гидроксид 28%, раствор аммония концентрированный, пропиленгликоль, калия гидроксид, а также желатин.

Препарат Ретровир выпускается в капсулах белого цвета с обозначением «GSYJU» на корпусе, внутри которых находится белый порошок. Поставляется в блистерах по 10 штук. Кроме этого производится прозрачный немного опалесцирующий раствор, реализуемый во флаконах по 20 миллилитров. Продажа возможна только после предъявления рецепта.

Какое у Ретровир действие?

Противовирусное лекарственное средство, активность которого направлена в отношении ретровирусов, наиболее известным представителем которых является вирус иммунодефицита человека, именуемый аббревиатурой ВИЧ.

В основе механизма действия препарата лежит способность его активного вещества нарушать деятельность вирусного фермента транскриптазы, задействованного в процессе сборки частиц вируса. В результате этого нарушается процесс образования чужеродной ДНК, что замедляет прогрессирование симптомов заболевания.

Нарушение в работе вирусных ферментов осуществляется благодаря структурному сходству активного вещества препарата и тимидинтрифосфата. Встраиваюсь в цепочку нуклеиновой кислоты, производные зидовудина нарушают дальнейшие процессы сборки ДНК вируса.

Применение Ретровир приводит к частичной нормализации «формулы» крови, что повышает сопротивляемость организма пациента различным опасным факторам, в том числе инфекциям.

Следует заметить, что действие Ретровир не носит полностью избирательного характера. Действующее вещество лекарства подавляет не только процессы сборки вирусных частиц, но и цепочек человеческой ДНК, хотя и в значительном меньших количествах. Степень влияния на транскриптазу пациента примерно в 300 раз ниже.

Препарат Ретровир частично эффективен в отношении прочих вирусов: гепатита B, вируса Эпштейна-Барра и некоторых прочих. В экспериментах также обнаружена незначительная антибактериальная активность, подавляющая процессы жизнедеятельности отдельных представителей рода Enterobacteriaceae.

Адсорбция из кишечника полная. Введённый в организм пациента фармпрепарат, быстро поступает в системный кровоток. Зидовудин проникает через большинство тканевых барьеров. Процессы метаболизации связаны с активностью печени. Период полувыведения порядка часа. Метаболиты активного вещества выводятся из организма с мочой.

Какие у Ретровир показания к применению?

Показания Ретровир такие:

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комплексной терапии;
Профилактика развития ВИЧ-инфекции у плода, если у матери ВИЧ-положительный статус.

Применение лекарства возможно только после лабораторного подтверждения диагноза. Кроме этого во время применения лекарственного средства требуется периодическая оценка эффективности проводимых мероприятий.

Какие у Ретровир противопоказания к применению?

Использование лекарственного средства Ретровир инструкция по применению не разрешает в следующих случаях:

Резкое снижение содержания нейтрофилов в периферической крови;
Снижение содержания гемоглобина;
Индивидуальная непереносимость.

Относительные противопоказания Ретровир: пожилой возраст пациента, почечная недостаточность, а также резкое угнетение процессов кроветворения, кроме того, тяжёлые анемические состояния.

Какие у Ретровир применение и дозировка?

Дозировка Ретровир подбирается индивидуально, с учётом активности системы кроветворения, массы тела и прочих факторов. Капсулы могут использоваться вне зависимости от еды в количестве от 500 до 600 миллиграммов в сутки. Кратность приёма от 2 до 5 раз.

Парентеральная форма препарата Ретровир применяется внутривенно в количестве от 1 до 2 миллиграммов на килограмм веса тела пациента, каждые 4 часа. Продолжительность терапевтических мероприятий определяется лечащим врачом с учётом эффективности проводимого лечения.

Какие у Ретровир побочные эффекты?

Применение лекарства Ретровир как внутрь, так и внутривенно, может привести к появлению следующих побочных эффектов: анемические состояния, гепатит, метеоризм (повышенное газообразование), пигментация кожных покровов, рвота, диарея, нарушения акта глотания, анорексия, боли в животе, головная боль, нарушения сна, депрессивные состояния, слабость, вялость, сонливость. Еще побочные эффекты Ретровир такие: воспалительные изменения дыхательных путей, задержка мочи, боли в сердце, кожные аллергические высыпания, анафилактические реакции, метаболические нарушения.

Чем заменить Ретровир, аналоги какие использовать?

В аналоги Ретровир относят Зидо-Эйч, Виро-Зет, Тимазид, Ретровир АЗиТи, Зидовирин, Зидовудин-Ферейн, Зидовудин, Азидотимидин.

Заключение

Лечение ВИЧ-инфекции должно носить комплексный характер. Пациенту следует придерживаться всех рекомендаций специалиста: приём лекарственных средств, полноценное питание, лечебно-охранительный режим, курсовой приём поливитаминов и мультиминералов, регулярное наблюдение в медучреждении.

Ретровир раствор (Solutio Retrovir)

международное и химическое название: зидовудин; 3-азидо-3-деокситимидин;

Основные физико-химические характеристики : бесцветный, прозрачный, или бледно-жёлтый раствор, практически без видимых посторонних примесей;

Состав 1 мл раствора содержат 10 мг зидовудина;

другие составляющие: кислота соляная концентрированная, натрия гидроксид, вода для инъекции.

Форма выпуска лекарственного средства. Раствор для внутривенных инфузий.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты прямого действия. Код АТС J05A F01.

Действие лекарства .

Фармакодинамика .

Зидовудин является противовирусным препаратом, активным относительно ретровирусов, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).

Попадая в клетку, препарат испытывает ряд последовательных преобразований, которые катализируются ферментами клетки. На последнем этапы образуется зидовудин-трифосфат, который блокирует синтез вирусной ДНК в результате конкурентной взаимодействий с обратною транскриптазой ВИЧ.

Исследования in vitro показывают, что тройная комбинация аналогов нуклеозидов или двух аналогов нуклеозидов с ингибитором протеаз эффективноее для торможения ВИЧ-индуцированных цитопатических эффектов, чем один препарат или сочетания двух препаратов.

Фармакокинетика.

При внутривенном введении средний период полувыведения – 1, 1 часа, средний общий клиренс – 27, 1 мл/минут./кг, объем распределения – 1, 61/кг. Клиренс зидовудина значительно превышает клиренс креатинина, который является свидетельством того, что существенным механизмом выведение является тубулярная секреция. Зидовудин проникает через плаценту, обнаруживается в амниотической жидкости и крови плоду. Связывание с белками плазмы крови относительно низкое (34 – 38%).

Показания к применению. Ретровир для внутривенных инфузий показан для кратковременного лечения серьёзных проявлений ВИЧ-инфекций у больных , которые не могут принимать пероральные формы препарата.

Ретровир назначен также для лечения ВИЧ-позитивных беременных женщин (беременность более 14 недель) а также новорожденных младенцев, поскольку доведено, что Ретровир уменьшает риск трансплацентарной передачи ВИЧ.

Способ использования и дозы.

Терапия Ретровиром должна начинаться доктором, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Ретровир для внутривенных инфузий должен назначаться путём медленной внутривенной инфузии разведенного раствора, в течение не менее одной часа.

Ретровир для внутривенных инфузий нельзя вводить внутреннемязево.

Разведенная: раствор готовят асептически непосредственно перед применением.

Использование у взрослых и подростков, старших 12 лет: 1-2 мг зидовудина/кг массы тела каждые 4 часа. Эффективность более низких доз для лечения и профилактики неврологических нарушений, связанных с ВИЧ-инфекцией, неизвестно.

Назначается Ретровир для внутривенных инфузий только до того времени, когда можно применять Ретровир для перорального использования (таблетки или раствор для перорального использования).

3 месяца - 12 лет : сведения по применению Ретровира для внутривенного введения у детей ограниченны. Использовалались дозы в пределах от 80 до 160 мг/м 2 поверхности тела каждые 6 часов (320–640 мг/м 2 в сутки).

Дети возрастом до 3 месяцев : ограниченность имеющихся данных не дает возможности рекомендовать специальное дозировки для этой возрастной группы.

Предупреждения трансмиссии от матери до плода:

Было установлено, что эффективным является следующий режим дозировки Ретровира:

Рекомендованная доза препарата для беременных женщин (беременность более 14 недель) – 500 мг/день перорально (100 мг 5 раз в день) до начала родов. Во время родов Ретровир назначается внутривенно в дозе 2 мг/кг массы тела в течение 1 часа с последующей внутривенною инфузией по 1 мг/кг/час. до моменту пересечения пуповины.

Новорожденным младенцам Ретровир назначается в дозе 2 мг/кг массы тела перорально каждые 6 часов, начиная с первых 12 часов после рождения и до достижения возраста 6 недель. Новорожденным, которым невозможно давать препарат per os, назначается Ретровир внутривенно в дозе 1,5 мг/кг веса тела в течение 30 минут каждые 6 часов.

Почечная недостаточность

У больных с тяжелой почечной недостаточностью адекватным дозой будет

1 мг/кг внутривенно 3-4 раза в день (эквивалентно пероральной дозе для этой группы пациентов в 300-400 мг). Следующая коррекция дозы может потребоваться на основании гематологических показателей или клинической отзыва на лечения.

Гемодиализ и перитонеальный диализ не имеют существенного влияния на выведение зидовудина, но увеличивают выведение глюкуронида зидовудина. Для больных с терминальной стадией почечной недостаточности, которые находятся на гемодиализе или перитонеальном диализе, рекомендованной дозой является 100 мг каждые 6 или 8 часов.

Печеночная недостаточность

У больных с циррозом печени наблюдается аккумуляция зидовудина, поскольку снижается степень глюкуронизации. Может быть необходима коррекция дозы, но с осмотра на недостаточность данных четких рекомендаций сделать нельзя. При отсутствии контроля за уровнем зидовудина в плазме следует фиксировать признаки непереносимости и корректировать дозу или увеличивать интервал между дозами.

Коррекция дозы у пациентов с гематологическими побочными реакциями

У пациентов, уровень гемоглобина которых уменьшается в пределах от 7, 5 г/дл (4, 65 ммоль/л) до 9 г/дл (5, 59 ммоль/л) или количество нейтрофилов – в пределах от 0,75 х 10 9 /л до 1, 0 х 10 9 /л, может быть необходимым снижение дозы или перерыв в лечении Ретровиром.

Больные пожилого возраста

Фармакокинетика зидовудина у больных возрастом более 65 лет не изучалась, поэтому специальных данных нет. Однако эта группа пациентов требует особенной внимания, поскольку с возрастом ухудшается функция почек и меняются гематологические показатели. Рекомендуется соответствующий контроль перед и в период использования Ретровира.

Побочное действие.

Характер побочного действия у детей и взрослых подобный.

На фоне лечения Ретровиром наблюдаются побочные эффекты, которые также могут быть проявлениями основной болезни в совокупности с другими медицинскими препаратами, применяемые для её лечения. Поэтому взаимосвязей между этими эффектами и применением Ретровира тяжело оценить, особенно в усложненных случаях, характерных для развитой стадии ВИЧ-болезни. Оправданным будет снижение дозы или отмена Ретровира для лечения побочных эффектов.

Для выяснения частоты возникновения побочного действия применяется следующая классификация: очень часто ³1/10, часто ³1/100 и <1/10, не часто ³1/1000 и <1/100, редко ³1/10, 000 и <1/1000, очень редко<1/10, 000.

Побочное действие со стороны системы крови и лимфатической системы :

Анемия (что может потребовать гемотрансфузий), нейтропения и лейкопения. Это случается чаще при применении высоких доз (1200–1500 мг/день) и у пациентов с развитой стадией ВИЧ-инфекции (особенно при низкому резерве костного мозга до начала лечения), в том числе у пациентов с количеством CD4 клеток, меньшей за 100/мм 3 . В этом случае могут быть необходимыми снижение дозы или отмена терапии зидовудином. Нейтропения встречается чаще у пациентов, у которых на начало терапии Ретровиром сниженный уровень нейтрофилов, гемоглобина и витамина В 12 в плазме.

Не часто: тромбоцитопения и панцитопения с гипоплазией костного мозга. Редко: истинна эритроцитарная аплазия.

Метаболические реакции и реакции. связанны с едой :

Редко: лактоацидоз без гипоксемии, анорреакции.

Психиатрические реакции:

Редко: тревога и депрессия.

Неврологичесчкие реакции :

Очень часто:головная боль.

Часто: головокружение.

Редко: бессонница, парестезия, сонливость, потеря остроты ума, конвульсии.

Сердечно-сосудистые реакции:

Респираторные, грудная клетка и средостения :

Не часто: одышка.

Редко: кашель.

Гастроэнтерологические :

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, боль в животе и диарея.

Не часто: метеоризм.

Редко: пигментация слизистой оболочки рта, нарушение вкуса и диспепсия. Панкреатит.

Гепатобилиарные :

Часто: повышение уровня печеночных ферментов и билирубина.

Редко: печёночные дисфункции, такие как тяжёлая гепатомегалия с стеатозом.

Кожа и подкожные ткани :

Не часто: высыпание и зуд.

Редко: пигментация ногтей и кожи, потливость.

Скелетно-мышечные :

Часто: миалгии.

Не часто: миопатии.

Лёгкие и мочевыводящая система:

Редко: частое мочевыделение.

Репродуктивная система и грудные железы:

Редко: гинекомастия.

Общие реакции и реакции в месте введения препарата:

Часто: недомогание.

Не часто: лихорадка, генерализованная боль и астения.

Редко: озноб, боль в груди, грипоподобный синдром.

Данные по применению Ретровира для внутривенного введение в течение более 2 недель ограниченны, однако некоторые пациенты получали лечения в течение 2 недель. Наиболее частыми побочными эффектами были анемия, нейтропения и лейкопения. Местные реакции возникали не часто

По данным клинических исследований с применением перорального Ретровира, частота тошноты и остальных побочных эффектов, что часто встречаются, последовательно уменьшается со временем после первых недель лечения Ретровиром.

Побочные эффекты при предупреждении материнско-эмбриональной трансмиссии:

У плацебо-контролированном исследовании Ретровир в рекомендованных дозах хорошо переносился беременными женщинами. Частота побочных эффектов была такой же, как и в группе, что получала плацебо.

По данным этого ж исследования, уровень гемоглобина у младенцев, которые лечились Ретровиром, был немного более низкий, чем у плацебо-группе, но гемотрансфузия не была необходима. Анемия проходила через 6 недель после завершения лечения Ретровиром. Другие побочные эффекты и смены лабораторных данных были подобны в плацебо-группе и группе, что лечилась Ретровиром. Отдаленные результаты влияния препарата на плод и младенца неизвестны.

Специальные предостережения.

Больные должны быть предупреждены от одновременного самостоятельного использования остальных медикаментов.

Больным необходимо поставить в известность, что лечения не способно предупредить трансмиссию ВИЧ другим лицам при сексуальном контакте или контакте с зараженной кровью. Поэтому нужно употреблять соответствующие меры безопасности.

Ретровир не лечит ВИЧ-инфекцию, и у пациента остается риск развития болезней, связанных с подавлением иммунитета, включая оппортунистические инфекции и новообразования. Хотя установлен, что риск развития оппортунистических инфекций уменьшается, данных про развитие опухолей, включая лимфомы, недостаточно. По данным лечения пациентов с развитой стадией ВИЧ-болезни, риск развития лимфомы в них такой же, как и у пациентов, что не лечились Ретровиром. У пациентов с начальной стадией ВИЧ-болезни на фоне длительного лечения Ретровиром риск развития лимфомы неизвестен.

Беременные женщины, которые решают вопрос про лечения Ретровиром с целью предупреждения ВИЧ-трансмиссии до ребенка, должны знать, что в некоторых случаях, невзирая на лечения, ВИЧ-трансмиссия может произойти.

Гематологические побочные реакции

У больных с развитой стадией ВИЧ-болезни на фоне лечения Ретровиром можно ожидать развитие анемии (обыкновенно не раньше 6 недель от начала лечения, но изредка встречается раньше), нейтропении (обыкновенно не раньше 4 недель после начала лечения, но иногда раньше) и лейкопении (который является вторичной по отношению к ). Это случается чаще при применении высоких доз (1200–1500 мг/день) и у пациентов с низким резервом костного мозга перед лечением, особенно при развитых стадиях ВИЧ-болезни.

Следует тщательно контролировать гематологические параметры. При внутривенном введении Ретровира анализы крови следует делать не менее 1 разу в неделю.

При снижении уровня гемоглобина в пределах от 7, 5 г/дл (4, 65 ммоль/л) до 9 г/дл (5, 59 ммоль/л) или количества нейтрофилов в пределах от 0,75 х 10 9 /л до 1, 0 х 10 9 /л может быть необходимым снижение дозы до появления признаков возобновление костного мозга; другой способ ускорить выздоровления – короткая (2 – 4 недели) перерыв в лечении Ретровиром. Возобновление костного мозга проистекает обыкновенно в пределах 2 недель, после чего можно снова начать терапию Ретровиром в сниженных дозах. Данные по применению внутривенного Ретровира на протяжении более 2 недель ограниченны. В случае значительной анемии снижение дозы Ретровира не исключает необходимости гемотрансфузий.

Лактоацидоз/тяжёлая гепатомегалия с стеатозом

Случаи развития лактоацидоза и тяжёлой гепатомегалии с стеатозом, включая летальные случаи, наблюдались при лечении ВИЧ-инфекции аналогами антиретровирасных нуклеозидов самостоятельно или в комбинации, включая зидовудин. Большинство этих случаев наблюдалась у женщин. Препарат должен с осторожностью назначаться каждом пациенту, но особенно больным с факторами риска развития заболеваний печени. При появлении клинических или лабораторных признаков развития лактоацидоза или гепатотоксичности лечения Ретровиром следует прекратить.

Противопоказания . Гиперчувствительность к зидовудину или к остальным компонентам препарата.

Ретровир противопоказан пациентам с аномально низкой количеством нейтрофилов (менее 0,75 х 10 9 /л) или аномально низким уровнем гемоглобина (менее 7, 5 г/дл или 4, 65 ммоль/л).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами . Зидовудин выводится в основном путём конъюгации в печени до неактивного глюкуронидного метаболита. Активные вещества, что также элиминируются путём печеночного метаболизма, особенно через глюкуронизацию, потенциально могут задерживать метаболизм зидовудина. Взаимодействия, описаны ниже, не является исчерпывающими, но представляют классы медицинских препаратов, при назначении которых следует быть осторожными.

Ламивудин: умеренное увеличение С max (28%) зидовудина наблюдается при одновременном применении с ламивудином, однако общая концентрация (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Фенитоин: сообщалось про низкий уровень фенитоина в крови некоторых больных, которые получали Ретровир, хотя в одного больного был обнаружен высокий уровень. Эти сведения свидетельствуют, что при одновременном применении обоих препаратов следует тщательно контролировать уровень фенитоина.

Пробеницид: за ограниченными данными, пробеницид увеличивает средний период полувыведения и площадь под кривой концентрация / время для зидовудина путём снижения глюкуронизации. Почечная экскреция глюкуронида (возможно, и самого зидовудина) уменьшается в присутствии пробеницида.

Рибавирин: аналог нуклеозида рибавирин является антагонистом in vitrо антивирусной активности зидовудина, поэтому следует избегать их одновременного назначения.

Рифампицин: за ограниченными данными, совместное использование зидовудина и рифампицина уменьшает AUC зидовудина на 48% ± 34%, однако клиническое значение этого явления неизвестна.

Ставудин: зидовудин может угнетать внутриклеточное фосфорилование ставудина при одновременном назначении обоих медицинских препаратов. Поэтому ставудин не рекомендуется объединять с зидовудином.

Другие взаимодействий: другие активные вещества, среди которых – аспирин, кодеин, морфин, метадон, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон и изопринозин (список не ограничивается только этими препаратами), могут влиять на метаболизм зидовудина путём конкурентного торможения глюкуронизации или прямого торможения печеночного микросомального метаболизма. Поэтому нужно иметь ввиду возможность взаимодействий при назначении этих медицинских препаратов, особенно для хронического лечения, в комбинации с Ретровиром.

Совместное использование, большей частью в острых случаях, с потенциально нефротоксическими или миелосупрессивными препаратами (например, системным пентамидином, дапсоном, пириметамином, ко-тримоксазолом, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловиром, интерфероном, винбластином и доксорубицином) также может увеличивать риск побочного действия Ретровира. Когда совместное использование этих медицинских препаратов является необходимым, следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические параметры, в случае необходимости снижать дозу одного или несколько препаратов.

Поскольку некоторые больные, которые получают Ретровир, могут страдать от оппортунистических инфекций, может быть целесообразным профилактическое назначение антимикробных препаратов. Такая профилактика может включать ко-тримоксазол, пентамидин в виде аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограничение сведения клинических исследований свидетельствуют, что при одновременном применении с этими препаратами не наблюдается увеличение частоты развития побочных реакций на Ретровир.

Передозировка.

Является опыт использования высоких 7, 5 мг/кг массы тела внутривенного Ретровира каждые 4 часа в течение 4 недель в 5 пациентов. В одного пациента с явилось ощущение тревоги, в 4 дрих– никаких нежелательных явлений.

Специфических симптомов или признаков острой передозировки зидовудина, кроме тех, что пересчитанные в разделе побочных эффектов (утомляемость, головная боль, рвота, единичные случаи гематологических изменений), нет. За сообщениям про употребления пациентом неизвестной количества зидовудина, уровни зидовудина в крови более чем у 16 раз превышали нормальное терапевтические уровни, но при этом не наблюдалось никаких клинических, биохимических или гематологических последствий.

В случае передозировки необходимо тщательно обследовать пациента с целью определения признаков интоксикации и назначить соответствующую поддерживающую терапию.

Гемодиализ и перитонеальный диализ имеют ограниченный эффект на выведение зидовудина, но ускоряют выведение его глюкуронидного метаболита.

Особенности использования.

Беременность

Было установлено, что зидовудин проникает через плаценту для человека. Согласно с ограниченными данными про использования Ретровира в период беременности, применять Ретровир до 14 недель беременности следует только тогда, когда потенциальная польза для матери будет более высокой за возможный риск для плода.

Трансмиссия от матери до плода

В исследовании ACTG076 использования Ретровира у беременных женщин с сроком беременности более 14 недель и последующее лечения новорожденных детей привело до значительного снижения уровня трансмиссии ВИЧ от матери до плода (23% в плацебо-группе сравнительно с 8% в группе, которая лечилась Ретровиром). Пероральная терапия Ретровиром починалась между 14 и 34 неделей беременности и долговременная до начала родов. Во время родов Ретровир применялся внутривенно. Новорожденные дети получали Ретровир по достижении возраста 6 недель. Новорожденным, которые не могли перорально принимать Ретровир, он назначался внутривенно.

Отдаленных данных про влияние Ретровира на плод и младенца нет. Базируясь на данных исследований канцерогенности и мутагенности на животных, риск канцерогенеза для человека не может быть исключено. Важность этих данных по отношению к инфицированным и неинфицированным младенцев, которые лечатся Ретровиром, неизвестно. Однако беременны женщины, которые решают лечиться Ретровиром, должны знать про это.

Лактация

Эксперты охраны здоровья рекомендуют ВИЧ-инфицированным женщинам по возможности удерживаться от кормления своих детей грудью, чтобы избежать передачи ВИЧ. После назначение однократной дозы зидовудина 200 мг ВИЧ-инфицированным женщинам средняя концентрация препарата в грудном молоке и сыворотке крови была приблизительно одинаковой. Учитывая, что зидовудин и вирус попадают в грудное молоко, матерям, которые принимают Ретровир, не рекомендуется кормить детей грудью.

Фертильность

Данных про влияние Ретровира на женскую фертильность нет. Установлено, что Ретровир не влияет на количество, морфологию и подвижность сперматозоидов у мужчин.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами

С данных фармакологии действующего вещества не следует возможность какого угодно вредного влияния на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Но, невзирая на это, следует всегда иметь ввиду общее состояние пациента и профиль побочных эффектов препарата при решении вопрос про возможность выполнение этих видов деятельности.

Условия и сроки хранения .

Хранить при температуре ниже 30°С в защищенном от света и недоступном для детей месте. Срок годности – 3 года.

По возможности постнатальную профилактику следует начинать в первые 6 часов после рож­дения. Зидовудин вводят перорально или - при наличии нарушений со стороны ЖКТ - внут­ривенно. В Германии длительность курса пероральной стандартной профилактики сократили с шести до двух (четырех) недель (Vocks-Hauck, 2001).

Профилактика при повышенном риске перинатальной передачи ВИЧ (многоплодные роды, преждевременные роды)

При многоплодных родах новорожденным рекомендуется проводить профилактику зидовуди-ном в течение 4 недель при отсутствии дополнительных факторов риска. Недоношенные но­ворожденные помимо зидовудина должны получить невирапин: одну дозу, если мать получила невирапин во время родов, или две дозы, если мать невирапин не получала. Если от приема не-вирапина матерью до рождения ребенка прошло менее часа, ребенок должен получить первую дозу невирапина в первые 48 часов после рождения (Stringer, 2003). Если мать принимала не-вирапин в составе комбинированной схемы АРТ, дозу для новорожденного нужно удвоить до 4 мг/кг в связи с возможной индукцией ферментов. Кроме того, новорожденные должны по­лучить расширенную профилактику зидовудином по схеме для недоношенных (см. выше) дли­тельностью от четырех (Ferguson, 2008) до шести (CDC, 2008a) недель.

Профилактика при крайне высоком риске перинатальной передачи ВИЧ

У новорожденных с дополнительными факторами риска рекомендуется комбинированная про­филактика зидовудином в сочетании с ламивудином. Факторами очень высокого риска яв­ляются преждевременное излитие околоплодных вод, амнионит, высокая вирусная нагрузка у матери перед родами, отсутствие профилактики перинатальной передачи ВИЧ, режущая травма ребенка во время кесарева сечения, а также аспирация геморрагической амниотической жид­кости из ЖКТ или дыхательных путей ребенка. При наличии дополнительных факторов риска рекомендуется назначать новорожденным комбинированную профилактику зидовудином и ла-мивудином, а также две дозы невирапина. Однако данных по фармакокинетике антиретрови-русных препаратов у новорожденных крайне мало.

Профилактика в случаях, когда мать не получала ППМР во время беременности и в родах

Комбинированную профилактику зидовудином в сочетании с ламивудином нужно начинать в первые 6-12 часов после рождения ребенка. Кроме того, рекомендуется перинатальная про­филактика невирапином. Если ВИЧ-инфекция у матери диагностирована только после родов, комбинированная про­филактика, начатая в первые 48 часов после рождения, намного эффективнее, чем монопро­филактика, начатая только после третьих суток (частота вертикальной передачи 9,2% по сравне­нию с 18,4%; Wade, 1998). Однако даже позднее начало профилактики зидовудином лучше, чем полное отсутствие профилактики (риск перинатального инфицирования 18,4% по сравнению с 26,6%) (см. таблицу 15.6). Даже совсем позднее начало постнатальной профилактики (> 3 дней) принесет пользу.

Дальнейшие исследования профилактики ВИЧ-инфекции у новорожденных

Обзор исследований фармакокинетики у новорожденных приведен в таблице 15.7 (Ronkavilit, 2001 и 2002; Mirochnik, 2005; Blum, 2006; Chadwick, 2008; Hirt, 2008). Для постоянного совершенствования антиретровирусного лечения ВИЧ-инфекции у беремен­ных и антиретровирусной профилактики перинатальной передачи ВИЧ необходимо тщательно регистрировать все клинические данные. В США действует Регистр случаев приема антирет­ровирусных препаратов во время беременности, который помогает отслеживать все возможные тератогенные эффекты антиретровирусных средств на основе сообщений о пороках развития Таблица 15.7. Исследования антиретровирусной профилактики у новорожденных Сокращение Торговое название Средняя суточная доза Наиболее частые побочные эф­фекты Исследования AZT Ретровир®2 мг/кг 4 раза в сутки 2 мг/кг 2 раза в сутки; затем 2 мг/кг 3 раза в сутки - недо­ношенным <35 недель гестации с 15-го дня; недоношенным <30 недель гестации с 29-го дняАнемия, нейтропения Митохондриопатия при примене­нии в комбинации с ламивудином(P)ACTG 076, 316, 321, 353, 354, 358; HIVNET 012 III PACTG 331(PI)3TC Эпивир®2 мг/кг 2 раза в сутки новорож­денным (в возрасте <30 дней)Нарушения со стороны ЖКТ, рвота, в комбинации с другими препара­тами - токсическое повреждение митохондрий. Нельзя применять у недоношенныхPACTG 358FTC Эмтрива1 мг/кг сразу после рождения или 2 мг/кг через 12 часов после рождения; 3 мг/кг (ново­рожденным в возрасте <3 мес)Нарушения со стороны ЖКТ МитохондриопатияANRS12109 Исследование фармако-кинетики GileadddI Видекс®50мг/м2 2 раза в сутки, начиная с 14-го дня жизниДиарея, панкреатит, в комбинации с другими препаратами - токси­ческое повреждение митохондрийPACTG 239, 249; HIV-NATd4T Зерит®0,5 мг/кг 2 раза в сутки (ново­рожденным в возрасте <30 дней)В комбинации с другими препара­тами - токсическое повреждение митохондрийPACTG 332, 356; HIV-NATABC Зиаген®2-4 мг/кг однократно (в воз­расте <1 мес) и 8 мг/кг 2 раза в сутки (в возрасте >1 мес)Реакция гиперчувствительности, митохондриопатия, лактацидозPACTG 321TDF Вирид4 мг/кг сразу после рождения, а также в 3-й и 5-й дни 13 мг/кг после родов (в рамках исследования)Остеопения, нефротоксичностьNCT00120471, HPTN 057; ANRS12109NVP Вирамун®2-4 мг/кг 1 раз в сутки в тече­ние 14 дней или 120 мг/м2 одно­кратно, затем 3,5-4 мг/кг 2 раза в сутки или 120 мг/м2 2 раза в сутки (максимальная доза 200 мг 2 раза в сутки)Сыпь, гепатотоксичность, гиперби-лирубинемияPACTG 316, 356, HIVNET012NFV Вирасепт®40-60 мг/кг 2 раза в сутки (в рамках исследования), у ново­рожденных в возрасте <6 недельНарушения со стороны ЖКТ: в особенности диареяPACTG 353, 356 PENTA 7RTV Норвир®350-450 мг/м2 2 раза в сутки у новорожденных в возрасте <4 недель (в рамках исследования)Гипербилирубинемия, Нарушения со стороны ЖКТ, в особенности тошнотаPACTG 345, 354LPV/r Калетра®300/75 мг/м2 2 раза в сутки у новорожденных в возрасте <6 недельНарушения со стороны ЖКТ, в особенности диареяPACTG P 1030 IMPAACTG P1060 (P)ACTG - (Pediatric) AIDS Clinical Trials Group исследования в области СПИДа (у детей). HIV-NAT - HIV-Netherlands Australia Thailand R- Объединение медицинских учреждений, проводящих клинические Сотрудничество по проведению исследова-

ний в области ВИЧ-инфекции в Нидерландах, Австралии и Таиланде. Примечание: за исключением зидовудина для применения у доношенных новорожденных, остальные препараты в указанных дозах применялись только в рамках исследований. По возможности, препараты, которые не одобрены для применения у новорожденных, следует использовать только в рамках клинических исследований. и других отклонениях у новорожденных, чьи матери принимали антиретровирусные препараты во время беременности: Antiretroviral Pregnancy Registry, Research Park, 1011 Ashes Drive, Wilmington NC 28405