Центральный анальгетик пролонгированного действия. Неопиоидные анальгетики центрального действия (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты)

ГЛАВА 8 БОЛЕУТОЛЯЮЩИЕ (АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ) СРЕДСТВА

ГЛАВА 8 БОЛЕУТОЛЯЮЩИЕ (АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИЕ) СРЕДСТВА

Причиной острых и хронических болевых ощущений могут быть как органические, так и психогенные нарушения. Боль возникает при повреждающих воздействиях на кожу, слизистые оболочки, связки, мышцы, суставы, внутренние органы. Нередко боль обусловлена нарушением функции самой нервной системы. Это так называемые нейропатические боли, связанные с прямой травмой периферических нервов или мозговой ткани, с ишемией, инфекцией, разрастанием опухолей и т.д.

С учетом очень большой распространенности патологических процессов, сопровождающихся болями 1 , которые могут сохраняться месяцами и годами, значимость болеутоляющих средств трудно переоценить. Устранение или облегчение боли анальгетиками улучшает физическое и психическое состояние пациента, что благоприятно сказывается на его профессиональной и социальной жизни.

Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами, которые получили название «ноцицепторы» 2 . Они находятся в окончаниях древовидно-разветвленных афферентных волокон, расположенных в коже, мышцах, суставных капсулах, надкостнице, внутренних органах и т.д. Повреждающими (ноцицептивными) раздражителями могут быть механические, термические и химические воздействия. Причиной боли нередко является патологический процесс (например, воспаление). Известны эндогенные вещества, которые, воздействуя на ноцицепторы, способны вызывать болевые ощущения (брадикинин, гистамин, серотонин, ионы калия и др.). Простагландины (например, Е 2) повышают чувствительность ноцицепторов к химическому (и термическому) раздражению.

Вызванные болевым раздражением импульсы распространяются по С- и А δ - волокнам и поступают в задние рога спинного мозга (рис. 8.1). Здесь происходит первое переключение с афферентных волокон на вставочные нейроны. Отсюда возбуждение распространяется по ряду путей. Один из них - восходящие афферентные тракты. Они проводят возбуждение к вышележащим отделам - ретикулярной формации, таламусу, гипоталамусу, к базальным ганглиям, лимбической системе и коре большого мозга. Сочетанное взаимодействие этих структур приводит к восприятию и оценке боли с последующими поведенческими и вегетативными реакциями. Второй путь - передача импульсов на мотонейроны спинного мозга, что проявляется двигательным рефлексом. Третий путь осуществляется за счет возбуждения нейронов боковых рогов, в результате чего активируется адренергическая (симпатическая) иннервация.

Функционирование нейронов задних рогов спинного мозга регулируется супраспинальной антиноцицептивной системой. Последняя представлена комплексом структур 3 , оказывающих нисходящее тормозное влияние на передачу болевых стимулов с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны. Например, показано, что электрическое раздражение околоводопроводного серого вещества или парагигантоклеточного ретикулярного ядра либо микроинъекция в

1 Хроническими болями страдают 8-30% взрослого населения.

2 От лат. noceo - повреждаю.

3 К ним относятся ядра среднего мозга (околоводопроводное серое вещество - periaqueductal gray), продолговатого мозга (большое ядро шва - nucleus raphe magnus; большеклеточное, гигантоклеточное, парагигантоклеточное и латеральное ретикулярные ядра - nuclei reticulares magnocellularis, gigantocellularis et lateralis; голубое пятно - locus coeruleus) и др.

Рис. 8.1. Пути проведения боли. НР - ноцицептивное раздражение; Серот. - серотонинергические волокна; Норадр. - норадренергические волокна; Энк. - энкефалинергические волокна; минус - тормозной эффект." 1 - околоводопроводное серое вещество; 2 - большое ядро шва; 3 - голубое пятно; 4 - большеклеточное ретикулярное ядро; 5 - гигантоклеточное ретикулярное ядро; 6 - парагигантоклеточное ядро.

них энкефалинов вызывает снижение болевой чувствительности. Осуществляется нисходящее торможение за счет серотонинергических, норадренергических и, очевидно, пептидергических (энкефалинергических и др.) нейронов.

Следует учитывать и наличие значительного числа различных эндогенных пептидов, в том числе с анальгетической активностью (энкефалины, β-эндорфин, динорфины, эндоморфины), а также альгетическими 1 свойствами (например, субстанция Р). Последние вызывают или усиливают болевые ощущения. Кроме того, недавно выделен эндогенный пептид, названный ноцицептином. Он специфически взаимодействует со специальными рецепторами, отличающимися от опиоидных рецепторов 2 , и принимает участие в регуляции ноцицепции (снижает порог болевой чувствительности). Другой пептид - ноцистатин обладает антиноцицептивным действием. В тканях мозга образуются и многие другие биологически активные вещества, которые могут играть роль не только медиаторов, но и модуляторов передачи болевых стимулов 3 . В качестве последних выступают и некоторые нейрогормоны.

Пептиды с анальгетической активностью (опиоиды) взаимодействуют со специфическими опиоидными рецепторами, которые обнаружены в большинстве образований, принимающих участие в проведении и восприятии боли. Выявлено несколько типов опиоидных рецепторов, различающихся по чувствительности к эндогенным и экзогенным опиоидам.

С возбуждением каждого типа рецепторов связывают определенные физиологические эффекты (табл. 8.1).

Таблица 8.1. Типы опиоидных рецепторов: эндогенные лиганды, локализация, эффекты

В скобках даны синонимы.

Выделен и ряд подтипов опиоидных рецепторов, имеющих определенную функциональную значимость. Так, супраспинальную анальгезию связывают с μ 1 -, κ 3 -, δ 1 - и δ 2 -подтипами, а спинальную - с μ 2 -, δ 2 -и к 1 -подтипами.

1 Algesis (греч.) - ощущение боли.

2 ORL1 - опиоидоподобный рецептор (opioid receptor like protein). Его обозначают также N/OFQ (nociceptin/orfanin FQ) рецептор, ОР 4 или NOP.

3 О ванилоидных (капсаициновых) рецепторах и их лигандах см. на с. 165.

Таким образом, в организме функционирует сложная нейрогуморальная антиноцицептивная система. В случае ее недостаточности (при чрезмерно выраженном или длительном повреждающем воздействии) болевые ощущения приходится подавлять с помощью болеутоляющих средств.

Анальгетики 1 - препараты, которые при резорбтивном действии избирательно подавляют болевую чувствительность. Они не выключают сознание и не угнетают другие виды чувствительности. Исходя из фармакодинамики соответствующих препаратов, их подразделяют на следующие группы.

I. Средства преимущественно центрального действия А. Опиоидные (наркотические) анальгетики

1. Агонисты

2. Агонисты-антагонисты и частичные агонисты

Б. Неопиоидные препараты с анальгетической активностью

1. Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные парааминофенола)

2. Препараты из различных фармакологических групп с анальгетическим компонентом действия

II. Средства преимущественно периферического действия

Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики (производные салициловой кислоты, пиразолона и др.; см. в главе 24 в разделе «Нестероидные противовоспалительные средства»). В этой главе будут рассмотрены анальгетики, действующие преимущественно на ЦНС.

8.1. ОПИОИДНЫЕ (НАРКОТИЧЕСКИЕ) АНАЛЬГЕТИКИ И ИХ АНТАГОНИСТЫ

Фармакологические эффекты опиоидных анальгетиков и их антагонистов обусловлены взаимодействием с опиоидными рецепторами, которые обнаружены как в ЦНС, так и в периферических тканях.

Исходя из принципа взаимодействия анальгетиков этой группы с опиоидными рецепторами, их можно представить в виде следующих групп.

Агонисты

Морфин Промедол Фентанил Суфентанил Агонисты-антагонисты и частичные агонисты Пентазоцин Налбуфин Буторфанол Бупренорфин

Многие опиоидные анальгетики относятся к первой группе веществ. Однако в этом качестве могут быть использованы и агонисты-антагонисты, если у них доминируют свойства агонистов (например, пентазоцин), а также частичные агонисты. В связи с тем, что эти анальгетики взаимодействуют с опиоидными рецепторами, их называют опиоидами.

Опиоидные анальгетики оказывают выраженное угнетающее влияние на ЦНС. Оно проявляется анальгетическим, снотворным, противокашлевым действием. Кроме того, большинство из них изменяют настроение (возникает эйфория) и вызывают лекарственную зависимость (психическую и физическую).

К группе опиоидных анальгетиков относится ряд препаратов, получаемых как из растительного сырья, так и синтетическим путем.

1 Происхождение термина «анальгетик» см. в главе 5.

Агонисты опиоидных рецепторов

Широкое распространение в медицинской практике получил алкалоид 1 морфин. Выделяют его из опия 2 , который является застывшим млечным соком, вытекающим из надрезов головок снотворного мака - Papaversomniferum (рис. 8.2). В опии, предназначенном для медицинских целей, должно быть не менее 10% морфина. Всего опий содержит более 20 алкалоидов.

По химической структуре одни алкалоиды опия относятся к производным фенантрена, другие - к производным изохинолина.

Для производных фенантрена (морфин, кодеин и др.) характерно в основном угнетающее действие на ЦНС (анальгетическое, противокашлевое), а для алкалоидов изохинолинового ряда (папаверин и др.) - прямое спазмолитическое действие на гладкие мышцы.

В настоящем разделе из алкалоидов опия будет рассмотрен только морфин как типичный представитель опиоидных (наркотических) анальгетиков.

Основным для морфина является болеутоляющий эффект. Морфин обладает достаточно выраженной избирательностью болеутоляющего действия. Другие виды чувствительности (тактильную, температурную чувствительность, слух, зре-

ние) в терапевтических дозах он не подавляет.

Механизм болеутоляющего действия морфина выяснен не полностью. Тем не менее есть все основания считать, что он складыва- ется из следующих основных компонентов: 1) угнетения процесса межнейронной пе- редачи болевых импульсов в центральной части афферентного пути и 2) нарушения субъективно-эмоционального восприятия, оценки боли и реакции на нее 3 .

Механизм болеутоляющего действия морфина обусловлен его взаимодействием с опиоидными рецепторами (μ > κ ≈ δ), агонистом которых он является. Стимуляция морфином опиоидных рецепторов проявляется активацией эндогенной антиноцицептивной системы и нарушением межнейронной передачи болевых стимулов на разных уровнях ЦНС. Так, существенное значение имеет прямое

Рис. 8 .2. Снотворный мак - Papaver somniferum L. (содержит алкалоиды морфин, кодеин, папаверин и др.).

1 Значение термина «алкалоид» см в разделе 1.3.

2 От греч. opos - сок. Получают опий вручную, надрезая незрелые маковые головки и затем собирая высохший на воздухе млечный сок.

3 За последние годы появились данные о наличии у опиоидов периферического компонента анальгетического действия. Так, было показано, что в эксперименте в условиях воспаления опиоиды снижают болевую чувствительность к механическому воздействию. Очевидно, опиоидергические про- цессы принимают участие в модуляции боли в воспаленных тканях.

В.А. СЕРТЮРНЕР (1783-1841). В 1806 г. выделил из снотворного мака алкалоид морфин. Это был первый алкалоид, полученный в очищенном виде.

угнетающее влияние морфина на спинальные нейроны. При этом происходит нарушение межнейронной передачи возбуждения на уровне задних рогов спинного мозга. Важно также действие морфина на супраспинальные ядра, участвующие в нисходящем контроле активности нейронов задних рогов спинного мозга. В эксперименте показано, что введение морфина в некоторые из этих ядер (например, в околоводопроводное серое вещество, в ретикулярные парагигантоклеточное и гигантоклеточное ядра) вызывает аналь- гезию. Важность нисходящей системы доказывается также тем, что разрушение большого ядра шва в значительной степени снижает анальгетическое действие морфина. Таким образом, угнетающее влияние морфина на передачу болевых импульсов в спинном мозге с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны склады- вается из усиления нисходящих тормозных влияний и прямого угнетающего дей- ствия на межнейронную передачу в спинном мозге. Эти виды действия локализу- ются как на постсинаптических нейронах, так и на уровне пресинаптических окончаний. В последнем случае морфин, стимулируя пресинаптические опиоидные рецепторы окончаний первичных афферентов, уменьшает высвобождение медиаторов (например, глутамата, субстанции Р), принимающих участие в передаче ноцицептивных стимулов. Торможение постсинаптических нейронов обусловлено их гиперполяризацией (за счет активации постсинаптических К + -каналов). Нарушение морфином межнейронной передачи в спинном мозге снижает интен- сивность импульсации, поступающей в восходящие афферентные пути, а также уменьшает двигательные и вегетативные реакции (рис. 8.3).

Изменение восприятия боли связано, по-видимому, не только с уменьшением поступления болевых импульсов к вышележащим отделам, но также с успокаивающим действием морфина. Последнее, очевидно, сказывается на оценке боли и ее эмоциональной окраске, что имеет важное значение для двигательных и вегетативных проявлений боли. Роль психического состояния для оценки болевых ощущений очень велика. Достаточно отметить, что положительный эффект плацебо при некоторых болях достигает 35-40%.

Успокаивающее действие морфина может быть связано с его влиянием на нейроны коры головного мозга, на активирующую восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга, а также на лимбическую систему и гипоталамус. Например, известно, что морфин угнетает реакцию активации коры головного мозга (подавляет десинхронизацию ЭЭГ на внешние раздражения), а также реакцию лимбической системы и гипоталамуса на афферентные импульсы.

Одно из типичных проявлений психотропного действия морфина - вызываемое им состояние эйфории 1 , которая заключается в повышенном настроении,

1 От греч. eu - хорошо, phero - переношу.

Рис. 8.3. Возможные точки приложения действия морфина.

Анальгетический эффект морфина обусловлен его стимулирующим влиянием на опиоидные рецепторы на разных уровнях ЦНС.

1 - влияние на пресинаптические рецепторы первичных афферентов (приводит к снижению высвобождения медиаторов, например субстанции Р, глутамата); 2 - влияние на постсинаптические рецепторы нейронов заднего рога спинного мозга, приводящее к угнетению их активности; 3, 4 - активация антиноцицептивной системы среднего и продолговатого мозга (центральное серое вещество, ядра шва) усиливает нисходящее тормозное влияние на проведение болевых импульсов в задних рогах спинного мозга; 5 - угнетение межнейронной передачи болевых импульсов на уровне таламуса; 6 - при воспалении снижение чувствительности окончаний афферентных нервов. PAG - околоводопроводное серое вещество; LC - голубое пятно; NRM - большое ядро шва; HA - адренергические волокна; Энк. - энкефалинергические волокна; Серот. - серотонинергические волокна; минус - тормозное влияние.

ощущении душевного комфорта, положительном восприятии окружающей обстановки и жизненных перспектив независимо от реальной действительности. Особенно выражена эйфория при повторном применении морфина. Однако у некоторых людей отмечается обратное явление: плохое самочувствие, отрицательные эмоции (дисфория 1).

В терапевтических дозах морфин вызывает сонливость, а при благоприятных условиях способствует развитию сна 2 . Сон, вызванный морфином, обычно поверхностный и легко прерывается внешними раздражителями.

Одним из проявлений центрального действия морфина служит снижение температуры тела, связанное с угнетением центра теплорегуляции, расположенного в гипоталамусе. Однако отчетливая гипотермия наблюдается только при введении больших доз морфина. Вместе с тем морфин может оказывать стимулирующее влияние на определенные центры гипоталамуса. В частности, это приводит к повышению выделения антидиуретического гормона (вазопрессина) и уменьшению диуреза.

Наблюдаемое при введении морфина (особенно в токсических дозах) сужение зрачков (миоз) также имеет центральный генез и связано с возбуждением центров глазодвигательного нерва. Последнее является, по-видимому, вторичным и возникает в результате воздействия морфина на вышележащие отделы ЦНС. Такое предположение основывается на том, что у декортицированных собак морфин не вызывает миоза.

Существенное место в фармакодинамике морфина занимает его действие на продолговатый мозг, и в первую очередь на центр дыхания. Морфин (начиная с терапевтических доз) угнетает центр дыхания, снижая его возбудимость к углекислоте и рефлекторным воздействиям. Сначала наступает урежение частоты дыханий, которое компенсируется увеличением их амплитуды. При повышении дозы до субтоксической ритм дыхания снижается еще больше, падают амплитуда одиночных дыханий и минутный объем. Нередко отмечается неправильный дыхательный ритм, возможно периодическое дыхание (при токсических дозах веще- ства). При отравлении морфином смерть наступает от паралича центра дыхания.

Морфин угнетает центральные звенья кашлевого рефлекса и обладает выраженной противокашлевой активностью.

На рвотный центр морфин, как правило, действует угнетающе. Однако в части случаев он может вызывать тошноту и рвоту. Связывают это с возбуждающим действием морфина на хеморецепторы пусковой зоны (trigger zone), расположенной на дне IV желудочка и активирующей центр рвоты (см. рис. 15.3). Центр блуждающих нервов морфин возбуждает, особенно в больших дозах. Возникает брадикардия. На сосудодвигательный центр практически не влияет. Спинномозговые рефлексы при введении морфина в терапевтических дозах обычно не меняются, в больших дозах - угнетаются.

Таким образом, влияние морфина на ЦНС довольно разнообразно (табл. 8.2).

Морфин оказывает выраженное влияние на многие гладкомышечные органы, содержащие опиоидные рецепторы. В отличие от алкалоидов опия изохинолинового ряда (например, папаверина) морфин стимулирует гладкие мышцы, повышая их тонус.

1 От греч. dys - отрицание, phero - переношу.

2 Морфин получил свое название благодаря снотворному действию (в честь греческого бога сновидений Морфея).

Таблица 8.2. Основные эффекты морфина

Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются повышение тонуса сфинктеров и кишечника, снижение перистальтики кишечника, способствующей продвижению его содержимого, увеличение сегментации кишечника. Кроме того, уменьшаются секреция поджелудочной железы и выделение желчи. Все это замедляет продвижение химуса по кишечнику. Этому способствуют также более интенсивное всасывание воды из кишечника и уплотнение его содержимого. В итоге развивается запор (обстипация).

Морфин может существенно повышать тонус сфинктера Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы) и желчных протоков, что нарушает процесс поступления в кишечник желчи. Снижается и выделение панкреатического сока.

Морфин повышает тонус и сократительную активность мочеточников. Он также тонизирует сфинктер мочевого пузыря, затрудняя мочеотделение.

Под влиянием морфина повышается тонус бронхиальных мышц, что может быть связано как с его действием на опиоидные рецепторы мышц, так и с высвобождением гистамина.

Непосредственно на сосуды морфин практически не влияет.

В терапевтических дозах он, как правило, не изменяет уровень артериального давления. При увеличении дозы может вызывать небольшую гипотензию, которую относят за счет незначительного угнетения сосудодвигательного центра и высвобождения гистамина. На фоне действия морфина может развиться орто-статическая гипотензия.

Из желудочно-кишечного тракта морфин всасывается недостаточно хорошо. Кроме того, значительная его часть инактивируется в печени при первом про-

хождении через нее. В связи с этим для более быстрого и выраженного эффекта препарат обычно вводят парентерально. Длительность анальгезирующего действия морфина 4-6 ч. Определяется она довольно быстрой биотрансформацией морфина в печени и выведением его из организма 1 . Через гематоэнцефалический барьер морфин проникает плохо (в ткани мозга попадает около 1% от введенной дозы). Морфин в неизмененном виде (10%) и его конъюгаты (90%) выделяются преимущественно почками и в небольшом количестве (7-10%) - желудочно-кишечным трактом, куда попадают с желчью.

В качестве одного из заменителей морфина иногда используют омнопон (пантопон), представляющий собой смесь гидрохлоридов 5 алкалоидов опия как фенантренового (морфин, кодеин, тебаин), так и изохинолинового (папаверин, наркотин) ряда. Фармакодинамика омнопона в целом аналогична таковой морфина. Одно из отличий заключается в том, что омнопон в меньшей степени, чем морфин, повышает тонус гладких мышц.

Помимо морфина, в медицинской практике нашли применение многие синтетические и полусинтетические препараты. Структуры некоторых из них приведены ниже.

К числу таких анальгетиков относятся производные пиперидина, имеющие аналогичный с морфином спектр рецепторного действия (μ > κ ≈ δ; табл. 8.3). Одним из широко распространенных в практике препаратов этого ряда является промедол (тримеперидина гидрохлорид). По обезболивающей активности он уступает морфину в 2-4 раза 2 . Продолжительность действия 3- 4 ч. Тошноту и рвоту вызывает реже, чем морфин. Несколько меньше угнетает центр дыхания.

Промедол (и сходный с ним по структуре и действию анальгетик меперидин) в организме подвергаются биотрансформации с образованием нейротоксичного N- деметилированного метаболита. Последний стимулирует ЦНС (возможны тремор, подергивания мышц, гиперрефлексия, судороги). Метаболит имеет длительный период «полужизни» (t 1/2 = 15-20 ч). Поэтому промедол (и меперидин) рекомендуется применять только кратковременно (до 48 ч).

1 Выделен метаболит морфин-6-глюкуронид. Он активнее морфина и действует несколько продолжительнее.

2 Для получения необходимого эффекта промедол применяют в бóльших дозах, чем морфин.

Таблица 8.3. Влияние опиоидов на разные типы рецепторов

1 Данные разных авторов по этой группе опиоидов разноречивы.

Примечание. Плюс - агонисты; плюс в скобках - частичные агонисты; минус - антагонисты.

Тонус гладкомышечных органов снижает (мочеточники, бронхи) либо повышает (кишечник, желчевыводящие пути), но уступает по спазмогенному эффекту морфину. В небольшой степени усиливает сократительную активность миометрия. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо.

Другой представитель производных пиперидина - фентанил (сентонил) - обладает очень высокой анальгетической активностью. По экспериментальным данным, полученным разными методами исследования, он превосходит по активности морфин в 100-400 раз 1 . Отличительной особенностью фентанила является кратковременность вызываемого им обезболивания (20-30 мин при внутривенном введении). Эффект развивается через 1-3 мин. Фентанил вызывает выраженное (вплоть до остановки дыхания), но непродолжительное угнетение центра дыхания.

Он повышает тонус скелетных мышц, в том числе мышц грудной клетки. Последнее ухудшает легочную вентиляцию и затрудняет проведение искусственного или вспомогательного дыхания. Для снижения тонуса мышц обычно применяют антидеполяризующие курареподобные средства. Нередко возникает брадикардия (устраняется атропином). Метаболизируется он в печени. Однако прекращение эффекта связано главным образом с перераспределением фентанила в организме (происходит снижение концентрации фентанила в ЦНС за счет повышения его содержания в периферических тканях).

Синтезированы еще более активные аналоги фентанила - суфентанила цитрат и алфентанил. По фармакологическим свойствам, включая побочные эффекты, оба препарата в основном сходны с фентанилом. Однако при парентеральном введении их действие наступает еще быстрее, чем у фентанила. По продолжительности анальгезии и «периоду полужизни» (t 1 / 2) их можно расположить в следующем порядке: фентанил (t 1 / 2 = 3,6 ч) > суфентанил (t 1 / 2 = 2,7 ч) > алфентанил (t 1 / 2 = 1,3 ч). Прекращение эффекта также происходит быстрее у суфентанила и алфентанила. В отличие от фентанила и суфентанила для алфентанила более типичен гипотензивный эффект.

Следует учитывать, что продолжительность эффекта фентанила и его аналогов зависит от возраста пациента (она больше у пожилых людей) и от функции печени (эффект значительно возрастает при циррозе печени).

Ко всем агонистам опиоидных рецепторов развиваются привыкание (включая перекрестное) и лекарственная зависимость (психическая и физическая).

Применяют опиоидные анальгетики при стойких болях, связанных с травмами, перенесенными операциями, инфарктом миокарда, злокачественными опухолями и др. У многих из этих препаратов выражена противокашлевая активность.

Фентанил используют главным образом в сочетании с нейролептиком дроперидолом (оба вещества входят в состав препарата таламонал; синоним - инновар) для нейролептанальгезии 2 .

1 Назначают фентанил в дозах, которые в 100 раз и более меньше дозы морфина.

2 Нейролептанальгезия является особой разновидностью общего обезболивания. Достигается она комбинированным применением антипсихотических средств (нейролептиков), например дроперидола (см. главу 11; 11.1), и активного опиоидного анальгетика (группы фентанила).При этом антипсихотический (нейролептический) эффект сочетается с выраженной анальгезией. Сознание сохраняется. Действуют оба препарата быстро и кратковременно. Это облегчает введение в нейролептанальгезию и выход из нее. Если к средствам для нейролептанальгезии добавляют азота закись, такой способ общей анестезии называется нейролептанестезией. Кроме того, одним из видов общего обезболивания, используемого при проведении хирургических операций, является так называемая сбалансированная анестезия. Имеется в виду комбинированное применение барбитурата ультракороткого действия, опиоидного анальгетика, антидеполяризующего миорелаксанта и азота закиси.

Широко используют опиоидные анальгетики для премедикации перед проведением хирургических вмешательств. Вводят морфин и при местном обезболивании, так как он усиливает действие местных анестетиков.

Последние годы успешно используется трансдермальная система фентанила для лечения хронических болей (пластыри с фентанилом наносят накожно через каждые 72 ч).

При применении опиоидных анальгетиков (например, промедола) для обезболивания родов следует учитывать, что все они проникают через плацентарный барьер и вызывают угнетение центра дыхания плода. Если, несмотря на предосторожности, у новорожденного возникла асфиксия, в пупочную вену вводят антагонист опиоидных анальгетиков налоксон.

При болях, вызванных спазмами желчных протоков или мочеточников, а также при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кишечных коликах более показано применение промедола и омнопона, так как они меньше, чем морфин, повышают тонус гладких мышц. Однако и эти препараты в указанных случаях целесообразно вводить в сочетании с м-холиноблокаторами (например, с атропином) или спазмолитиками миотропного действия (типа папаверина). Иногда опиоидные анальгетики назначают при сильном кашле, а также при одышке, связанной с недостаточностью левого желудочка сердца.

Из побочных эффектов могут быть тошнота, рвота, брадикардия, запор и др. Препараты следует с осторожностью применять у больных с дыхательной недостаточностью, при нарушенной функции печени. Они противопоказаны детям до 3 лет и в старческом возрасте (вследствие угнетающего действия на центр дыхания).

Агонисты-антагонисты и частичные агонисты опиоидных рецепторов

Агонисты-антагонисты неодинаково действуют на разные типы опиоидных рецепторов: одни типы рецепторов стимулируют (агонистическое действие), другие блокируют (антагонистическое действие). К числу таких препаратов относятся пентазоцин, буторфанол, налбуфин (см. табл. 8.3 и 8.4).

Таблица 8.4. Сравнительная характеристика опиоидных анальгетиков

Примечание. Количеством плюсов обозначена выраженность эффекта; ? - маловыраженный эффект.

Первым препаратом этого типа, внедренным в медицинскую практику, был пентазоцин (лексир, фортрал). По сравнению с фенантреновыми производными в структуре пентазоцина отсутствует один из циклов. Препарат является агонистом δ- и κ-рецепторов и антагонистом μ-рецепторов. Он уступает морфину по анальгетической активности и длительности действия. Пентазоцин привлек внимание в связи с тем, что при его применении относительно невелик (по сравнению с опиоидными анальгетиками агонистами) риск возникновения лекарственной зависимости (не вызывает эйфорию; может вызывать дисфорию). Он несколько меньше, чем морфин, угнетает дыхание, при его применении реже развивается запор. Пентазоцин вызывает повышение давления в легочной артерии; возрастает центральное венозное давление, что приводит к увеличению преднагрузки на сердце. Повышает работу сердца. В связи с этими гемодинамическими эффектами пентазоцин не следует применять при инфаркте миокарда. Из желудочно-кишечного тракта всасывается хорошо. Пентазоцин является также антагонистом опиоидных анальгетиков агонистов, однако это его действие выражено слабо. Проявляется антагонизм, в частности, в том, что при введении пентазоцина лицам с лекарственной зависимостью к опиоидным анальгетикам агонистам у них развивается абстинентный синдром.

К агонистам-антагонистам относятся также буторфанол (морадол, стадол) и налбуфин (нубаин).

Буторфанол по фармакологическим свойствам сходен с пентазоцином. Является агонистом κ-рецепторов и слабым антагонистом μ-рецепторов. Активнее морфина в 3-5 раз. Аналогично пентазоцину повышает давление в легочной артерии и увеличивает работу сердца, в связи с чем его не рекомендуется применять при инфаркте миокарда. Дыхание угнетает в меньшей степени, чем морфин. Лекарственную зависимость вызывает реже морфина. Вводят внутривенно или внутримышечно, иногда интраназально (через 3-4 ч).

Налбуфин является агонистом κ-рецепторов и слабым антагонистом μ-рецепторов. По активности примерно соответствует морфину. Фармакокинетика сходна с таковой морфина. На гемодинамику практически не влияет. Лекарственную зависимость вызывает редко (примерно с такой же частотой, как пентазоцин). Вводят парентерально через 3-6 ч.

Бупренорфин (бупренекс) является частичным агонистом μ-рецепторов. По анальгетической активности превосходит морфин в 20-60 1 раз и действует более продолжительно (медленно диссоциирует из связи с опиоидными рецепторами). Эффект развивается медленнее, чем у морфина. Меньше, чем морфин, влияет на желудочно-кишечный тракт. Не повышает давление в желчном пузыре и протоке поджелудочной железы. В меньшей степени задерживает продвижение химуса по кишечнику. Из желудочно-кишечного тракта всасывается относительно хорошо (см. табл. 8.5). Основная часть неизмененного препарата выделяется кишечником, метаболиты - почками. Наркогенный потенциал относительно низкий. Абстиненция протекает менее тягостно, чем у морфина.

Вводят парентерально и сублингвально (через 6 ч). При сублингвальном пути введения биодоступность соответствует примерно 50%.

1 Различия в анальгетической активности проявляются разными дозами препаратов. Однако для практики более важна анальгетическая эффективность веществ при использовании их в терапевтических дозах. Оказывается, что последняя практически однотипна для всех опиоидных анальгети- ков, приведенных в табл. 8.4.

Случайная или преднамеренная передозировка опиоидных анальгетиков приводит к острому отравлению. Проявляется оно оглушением, потерей сознания, коматозным состоянием. Дыхание при этом угнетено. Минутный объем дыхания прогрессирующе падает. Появляется неправильное и периодическое дыхание. Кожные покровы бледные, холодные, слизистые оболочки цианотичны. Одним из диагностических признаков острого отравления морфином и подобными ему веществами является резкий миоз (однако при выраженной гипоксии зрачки расширяются). Нарушается кровообращение. Снижается температура тела. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

Таблица 8.5. Фармакокинетика некоторых анальгетиков центрального действия

Примечание: и/н - интраназально, в/в - внутривенно, в/м - внутримышечно, п/к - подкожно, вн - внутрь

Лечение острых отравлений опиоидными анальгетиками сводится к следующему. Прежде всего необходимо сделать промывание желудка, а также ввести адсорбирующие средства и солевые слабительные. Это особенно важно в случае энтерального введения веществ и их неполной абсорбции.

При развившемся токсическом действии используют специфический антагонист опиоидных анальгетиков налоксон (наркан), блокирующий все типы опиоидных рецепторов. Свойствами агониста опиоидных рецепторов налоксон не обладает. Он устраняет не только угнетение дыхания, но и большинство других эффектов опиоидных анальгетиков, в том числе и агонистов-антагонистов. При передозировке бупренорфина налоксон значительно менее эффективен. При введении внутрь препарат всасывается, но бóльшая его часть разрушается при прохождении через печень. Вводят налоксон внутривенно и внутримышечно. Действие наступает быстро (примерно через 1 мин) и продолжается до 2-4 ч.

Для внутривенного введения создан и длительно действующий (10 ч) антагонист налмефен.

При остром отравлении опиоидными анальгетиками может возникнуть необходимость в искусственном дыхании. В связи со снижением температуры тела таких пациентов следует держать в тепле. Если смерть при отравлении опиоидами, которые в основном метаболизируются в организме, например морфином, не на-

ступила в первые 6-12 ч, прогноз считается благоприятным, так как за это время бóльшая часть введенного препарата инактивируется.

Налтрексон также является универсальным антагонистом опиоидных анальгетиков. Он примерно в 2 раза активнее налоксона и действует значительно более продолжительно (24-48 ч). Из побочных эффектов может вызывать бессонницу, тошноту, спастические боли в области живота, суставные боли. Предназначен только для энтерального применения. Используется в основном в комплексе лечения опиоидных наркоманий.

Как уже отмечалось, при длительном применении опиоидных анальгетиков развивается лекарственная зависимость (психическая и физическая 1), являющаяся обычно причиной хронического отравления этими препаратами.

Возникновение лекарственной зависимости в значительной степени объясняется способностью опиоидных анальгетиков вызывать эйфорию. При этом устраняются неприятные эмоции, усталость, появляются хорошее настроение, уверенность в себе, частично восстанавливается работоспособность. Эйфория обычно сменяется чутким, легко прерываемым сном.

При повторных приемах опиоидных анальгетиков к ним развивается привыкание. Поэтому наркоманам для достижения эйфории необходимы все более высокие дозы соответствующих веществ.

Резкое прекращение введения препарата, вызвавшего лекарственную зависимость, приводит к явлениям лишения (абстиненции) . Появляются страх, тревога, тоска, бессонница. Возможны двигательное беспокойство, агрессивность и другие симптомы. Нарушаются многие физиологические функции. Иногда возникает коллапс. В тяжелых случаях абстиненция может быть причиной смертельного исхода. Введение опиоидного анальгетика снимает явления лишения. Абстиненция возникает и в том случае, если на фоне имеющейся лекарственной зависимости пациенту вводят налоксон (а также пентазоцин).

Постепенно хроническое отравление нарастает. Снижаются умственная и физическая работоспособность, а также чувствительность кожи, наблюдаются исхудание, жажда, запор, выпадение волос и др.

Лечение лекарственной зависимости к опиоидным анальгетикам - задача очень сложная. Необходимо длительное лечение в стационаре. Постепенно снижают дозу и частоту введения опиоидного анальгетика. Вводят опиоидные анальгетики длительного действия с более медленным прекращением эффекта (подробнее см. в учебниках и руководствах по наркологии и психиатрии). Однако радикальное излечение наблюдается в относительно небольшом проценте случаев. У большинства пациентов возникают рецидивы. В связи с этим очень важны профилактические мероприятия: строгий контроль за хранением, назначением и выдачей опиоидных анальгетиков.

8.2. НЕОПИОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ С АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Интерес к неопиоидным анальгетикам в основном связан с поиском эффективных болеутоляющих средств, не вызывающих наркоманию. В настоящем разделе выделены 2 группы веществ. Первая - это неопиоидные препараты, которые в основном применяют в качестве болеутоляющих веществ (ненаркотические

1 Лекарственная зависимость к морфину называется морфинизмом.

анальгетики центрального действия). Вторая группа представлена разнообразными лекарственными средствами, у которых наряду с основным эффектом (психотропным, гипотензивным, противоаллергическим и др.) имеется и достаточно выраженная анальгетическая активность.

I. Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики центрального действия (производные парааминофенола)

В этом разделе будет представлено производное парааминофенола - парацетамол - как неопиоидный анальгетик центрального действия.

Парацетамол (ацетаминофен, панадол, тайленол, эффералган) 1 , являющийся активным метаболитом фенацетина, широко используется в медицинской практике.

Применявшийся ранее фенацетин назначают крайне редко, так как он вызывает ряд нежелательных побочных эффектов и относительно токсичен. Так, при длительном применении и особенно при передозировке фенацетина могут образовываться небольшие концентрации метгемоглобина и сульфгемоглобина. Отмечено отрицательное влияние фенацетина на почки (развивается так называемый «фенацетиновый нефрит»). Токсическое действие фенацетина может проявляться гемолитической анемией, желтухой, кожными высыпаниями, гипотензией и другими эффектами.

Парацетамол является активным неопиоидным (ненаркотическим) анальгетиком. Для него характерны болеутоляющий и жаропонижающий эффекты. Высказывается предположение, что механизм действия связан с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназу 3-го типа (ЦОГ-3) в ЦНС, где и происходит снижение синтеза простагландинов. При этом в периферических тканях синтез простагландинов практически не нарушается, чем объясняется отсутствие у препарата противовоспалительного действия.

Однако эта точка зрения, несмотря на свою привлекательность, не является общепризнанной. Данные, послужившие основанием для такой гипотезы, были получены в экспериментах на ЦОГ собак. Поэтому неизвестно, справедливы ли эти выводы для человека и имеют ли они клиническую значимость. Для более аргументированного заключения необходимы более широкие исследования и прямые доказательства существования у человека специального фермента ЦОГ-3, участвующего в биосинтезе простагландинов в ЦНС, и возможности ее избирательного ингибирования парацетамолом. В настоящее время вопрос о механизме действия парацетамола остается открытым.

По анальгетической и жаропонижающей эффективности парацетамол примерно соответствует кислоте ацетилсалициловой (аспирину). Быстро и полно всасывается из пищеварительного тракта. Максимальная концентрация в плазме крови определяется через 30-60 мин. t 1 / 2 = 1-3 ч. С белками плазмы крови связывается в небольшой степени. Метаболизируется в печени. Образующиеся конъюгаты (глюкурониды и сульфаты) и неизмененный парацетамол выделяются почками.

Применяют препарат при головной боли, миалгии, невралгии, артралгии, при болях в послеоперационном периоде, при болях, вызванных злокачественными опухолями, для снижения температуры при лихорадке. Он хорошо переносится. В терапевтических дозах редко вызывает побочные эффекты. Возможны кожные

1 Парацетамол входит в состав многих комбинированных препаратов (колдрекс, солпадеин, панадеин, цитрамон-П и др.).

аллергические реакции. В отличие от кислоты ацетилсалициловой не оказывает повреждающего влияния на слизистую оболочку желудка и не влияет на агрегацию тромбоцитов (так как не ингибирует ЦОГ-1). Основной недостаток парацетамола - небольшая терапевтическая широта. Токсические дозы превышают максимальные терапевтические всего в 2-3 раза. При остром отравлении парацетамолом возможны серьезные поражения печени и почек. Связаны они с накоплением токсичного метаболита - N-ацетил-п-бензохинонимина (схема 8.1). При приеме терапевтических доз этот метаболит инактивируется за счет конъюгации с глютатионом. В токсических дозах полной инактивации метаболита не происходит. Оставшаяся часть активного метаболита взаимодействует с клетками и вызывает их гибель. Это приводит с некрозу печеночных клеток и почечных канальцев (через 24-48 ч после отравления). Лечение острых отравлений парацетамолом включает промывание желудка, применение активированного угля, а также введение ацетилцистеина (повышает образование глютатиона в печени) и метионина (стимулирует процесс конъюгации). Введение ацетилцистеина и метионина эффективно в первые 12 ч после отравления, пока не наступили необратимые изменения клеток.

1. Ненаркотические анальгетики цент­рального действия - это неопиоидные препараты, которые в основном применяют в качестве болеутоляющих веществ.

Парацетамол (ингибитор ЦОГ преим. центрального действия)

Азота закись (средство для наркоза)

Карбамазепин (блокатор Na + -каналов)

Амитриптилин (ингибитор нейронального захвата серотонина и НА)

Клофелин

2. Раз­нообразные лекарственные средства , у которых наряду с основным эффек­том (психотропным, гипотензивным, противоаллергическим) имеется и до­статочно выраженная анальгетическая активность.

Парацетамол является активным неопиоидным (ненаркотическим) анальге­тиком. Для него характерны болеутоляющий и жаропонижающий эффекты. Ме­ханизм действия связан с его ингибирующим влиянием на циклооксигеназа 3 типа (ЦОГ 3), что приводит к понижению синтеза простагландинов в ЦНС.

Применение : при головной боли, миалгии, невралгии, артралгии, при болях в послеоперационном периоде, при болях, вызванных злокачественными опухолями, для снижения температуры при лихорадке. В терапевтических дозах редко вызывает побочные эффекты. Возможны кож­ные аллергические реакции. В отличие от кислоты ацетилсалициловой не ока­зывает повреждающего влияния на слизистую оболочку желудка и не влияет на агрегацию тромбоцитов. Основной недостаток парацетамола - небольшая те­рапевтическая широта. Токсические дозы превышают максимальные терапев­тические всего в 2-3 раза.

Клофелин - представитель группы неопиоидных веществ, обладающий аналитической активностью, а2-адреномиметик, применяемый в качестве антигипертензив-ного средства. Анальгетический эф­фект клофелина связан с его влиянием на сегментарном уровнях и проявляется в основном при участии а2,-адренорецепторов. Препарат угнетает реакцию на боль со стороны гемодинамики. Дыхание не угне­тает. Лекарственной зависимости не вызывает.

Болеутоляющая эф­фективность - при инфаркте миокарда, в послеоперационном перио­де, при болях, связанных с опухолями. Применение клофелина лимитиру­ется его седативным и гипотензивным свойствами.

Амитриптилин и имизин : механизм их анальгетического действия связан с угнетением нейронального захвата серотонина и НА в нисходящих путях, контролирующих проведение ноцицептивных стимулов в задних рогах спинного мозга. Указанные антидепрессанты эффективны главным образом при хронических болях.

Закись азота – болеутоляющее, для ингаляцяционного наркоза.

Кетамин – для общего обезболивания. Является неконкурентным антаго­нистом глутаматных NMDA-рецепторов.

Группа противоэпилептических средств, блокирующих натриевые каналы – болеутоляющая активность: карбамазепин, дифенин.

Антипсихотические средства (классификация, механизм действия, фармакологические эффекты, показания к применению, побочные эффекты)

Нейролептики – большая группа психотропных препаратов, обладающая антипсихотическим, транкивилизирующим и седативным эффектом.

Антипсихотическая активность заключается в способности препаратов устранять продуктивную психическую симптоматику – бред, галлюцинации, двигательное возбуждение, характерные для различных психозов, а также ослаблять расстройства мышления, восприятия окружающего мира.

Механизм антипсихотического действия нейролептиков возможно связан с угнетением дофаминовых Д 2 -рецепторов лимбической системы. С этим связывают и возникновение побочного эффекта этой группы препаратов – экстрапирамидных расстройств лекарственного паркинсонизма (гипокинезия, ригидность и тремор). С блокадой дофаминовых рецепторов нейролептиками связывают снижение температуры тела, противорвотное действие, повышение выделения пролактина. На молекулярном уровне нейролептики конкурентно блокируют дофаминовые, серотониновые, a-адренорецепторы и М-холинорецепторы в постсинапт.мембранах нейронов в ЦНС и на периферии, а также препятствуют освобождению медиаторов в синаптическую щель и их обратному захвату.

Седативное действие нейролептиков связано с их влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола головного мозга.

Ноцицепторы n воспринимают боль n возбуждаются – сильными механическими и – термическими раздражениями; – химическими веществами – гистамином, серотонином, ацетилхолином, простагландинами гр. Е, лейкотриенами, цитокинами, брадикинином, ионами К и Н.

Ноцицептивная система n Импульсы от ноцицепторов по Аδ или С волокнам поступают в задние рога спинного мозга и по спино-таламическому, спиноретикулярному и спиномезенцефалическому тракту в структуры головного мозга.

Ноцицептивная система n Таламус выполняет роль коллектора, где собирается и анализируется сенсорная информация, из таламуса импульсы поступают в соматосенсорные области КБП, где осуществляется оценка локализации боли.

Медиаторы боли в ЦНС: n полипептиды – тахикинины (субстанция Р, нейрокинин А) n нейротензины n холецистокинин n соматостатин n глутаминовая кислота

Антиноцицептивная система представлена нейронами центрального серого вещества головного мозга, аксоны которого образуют пути к коре больших полушарий, лимбической системе, полосатому телу, таламусу, гипоталамусу, РФ, продолговатому и спинному мозгу.

Антиноцицептивная система Болевые импульсы возбуждают нейроны антиноцицептивной системы, что приводит к угнетению передачи болевых импульсов.

Опиатные рецепторы n n взаимодействуют с опиоидными пептидами и наркотическими анальгетиками. Типы: – µ – мю – κ – каппа – δ – дельта

Опиатные рецепторы В синапсах, передающих болевые импульсы, опиатные рецепторы локализованы на пресинаптической и постсинаптической мембранах. n Возбуждение пресинаптических рецепторов приводит к снижению выделения медиаторов ноцицептивных сигналов. n Постсинаптические рецепторы вызывают гиперполяризацию нейронов, что блокирует проведение импульсов в ноцицептивной системе.

Анальгетики – n лекарственные вещества, которые при резорбтивном действии устраняют избирательно болевую чувствительность, не нарушают сознания, рефлекторной возбудимости и двигательной активности.

Классификация болеутоляющих средств: I. Анальгетики преимущественно центрального действия 1. наркотические (опиоидные) анальгетики 2. неопиоидные препараты с анальгетической активностью 3. препараты смешанного действия (опиоидного и неопиоидного)

Наркотические анальгетики n Наркотическими анальгетиками называются лекарственные средства, блокирующие или ослабляющие передачу болевых импульсов на различных уровнях ЦНС, в том числе и в коре больших полушарий, изменяющие эмоциональную окраску боли и реакции на нее, не нарушающие сознания, рефлекторной возбудимости и двигательной активности.

История n Фридрих-Вильгельм Сертюрнер (17831841) – в 1804 году выделил из снотворного мака алкалоид морфин. – Это был первый алкалоид, выделенный в чистом виде.

Наркотические анальгетики Природный источник – опий – высохший млечный сок снотворного мака. В состав опия входят: n Алкалоиды – производные фенантрена (морфин, кодеин) и изохинолона (папаверин). n Балластные вещества

Классификация n По действию на опиат-рецепторы опиоды делятся на три группы: агонисты (морфин, кодеин, фентанил); n частичные агонисты (бупренорфин); n агонисты-антагонисты (налбуфин, пентазоцин, буторфанол). n полные

Механизм действия наркотических анальгетиков угнетают проведение болевых импульсов и нарушают восприятие боли, действуя на центральные звенья ноцицептивной системы 2. возбуждают опиатные рецепторы подобно эндогенным опиоидам, потенцируя функциональную активность антиноцицептивной системы 1.

Механизм действия наркотических анальгетиков 3. нарушают передачу болевых импульсов с аксона первого нейрона на второй на задних рогах спинного мозга, усиливают нисходящий тормозный контроль за деятельностью спинного мозга, реализуемый через систему вставочных нейронов (медиаторы: норадреналин, серотонин, глицин)

Механизм действия наркотических анальгетиков 4. подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе, уменьшают активацию эмоциональных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы, коры больших полушарий, ослабляют отрицательную эмоциональную и психическую оценку боли

Фармакологические эффекта НА СНОТВОРНЫЙ ЭФФЕКТ Морфин и другие наркотические анальгетики в больших дозах вызывают снотворный эффект. (Особенно ярко это проявляется у больных измученных болью). n Сон при этом, как правило не глубокий, чуткий к внешним воздействиям. n n Наркотические анальгетики угнетают парадоксальную фазу сна и увеличивают латентный период ее возникновения. n Малые и средние дозы морфина, если они применяются без боли могут не только не вызывать сна, но и вызывать бессонницу.

Влияние на дыхание n Все наркотические анальгетики в той или иной степени угнетают дыхание. n Степень этого угнетения зависит от дозы препарата, пути и скорости введения. Частичные агонисты в меньшей степени угнетают дахание. n Дыхание может не угнетаться у больных с болью, однако, после обезболивания и засыпания степень угнетения дыхания может резко возрасти. n Антагонист опиоидных рецепторов – налоксон снимает эффект снижения чувствительности дыхательного центра к углекислоте.

Противокашлевое действие n У морфина и близких к нему опиатов противокашлевое действие сильно выражено. n Специально с этой целью при сухом кашле используются кодеин и этилморфин. n Действие обусловлено специфическим эффектом на кашлевой центр продолговатого мозга. . Эффект в основном направлен в отношении уменьшения тяжести кашлевых приступов.

Влияние на ССС n Морфин и большинство наркотических анальгетиков расширяют резистивные и емкостные сосуды, что может вызвать развитие ортостатических реакций. n Наиболее выражено расширение сосудов кожи, что вызывает субьективное ощущение тепла. Последнее связано с выделением гистамина. n Сократимость миокарда при адекватной вентиляции даже в больших дозах не угнетается. Морфин, возбуждая центр блуждающего нерва, вызывает брадикардию. Промедол вызывает тахикардию.

Влияние на ЖКТ В ЖКТ находится значительная часть опиоидных рецепторов. Издавно известна способность опия вызывать запоры. Это одно из наиболее распространеннных осложнений.

Рвотный эффект n Опиаты неспосредственно воздействуют на хеморецепторную зону рвотного центра в продолговатом мозге. Морфин активирует тригерную зону рвотного центра (у 40% - тошнота, у 15% - рвота). У других НА действие более слабое. n При этом противорвотные средства не действуют, что говорит о конкурентном взаимодействии с рецепторами рвотного центра с большим аффинитетом к морфину.

Миотический эффект n Миоз – сужение зрачка – постоянный признак большинства наркотических анальгетиков, который связан с их возбуждающим действием на вегетативный сегмент ядра глазодвигательного нерва.

Гормональные эффекты Антидиуретический эффект связывают с увеличением тонуса сфинктеров мочевого пузыря и усилением секреции антидиуретического гормона. n Под влиянием морфина увеличивается уровень пролактина и соматотропного гормона, а при длительном применении уменьшается секреция тестостерона, что у мужчин сопровождается регрессией вторичных половых признаков. n

Влияние на ЦНС Морфин – – вызывает эйфорию чуткий сон седативное действие увеличивает освобождение дофамина в коре, полосатом теле, лимбической системе, гипоталамусе Пентазоцин, налорфин – снижают освобождение дофамина с развитием дисфории Буторфанол, налбуфин – реже вызывают дисфорию

Гладкая мускулатура Морфин – бронхоспазм, спазм сфинктеров желудка (замедляет эвакуацию с 3 -4 до 12 -20 час.), кишечника, желче- и мочевыводящих путей; кишечник – обстипация. Другие аналгетики: промедол и пентазоцин слабее действуют на сфинктеры § § § Механизм действия: активируют М 2 рецепторы подавляют рефлекс на дефекацию и мочеиспускание

Фармакокинетика НА: Морфин – хорошо всасывается при п/к и в/м введении, приеме внутрь – биодоступность 25%; ⅓ связывается с белком плазмы, медленно проникает через ГЭБ, участвует в энтерогепатической циркуляции n Промедол – биодоступность приеме внутрь 40 -60%, действие слабее морфина в 2 раза, 60% связывается с белком n Фентанил – действие сильное, но короткое, т. к. перераспределяется в жировые депо и быстро метаболизируется n

Фармакокинетика НА: n n Бупренорфин – хорошо всасывается при любых путях введения (внутрь, п/я, п/к, в/м); связь с белком 96%, метаболизм в печени протекает в 2 этапа (алкилирование, конъюгация с глюкуроновой кислотой) Пентазоцин – хорошо всасывается, но биодоступность 20% (подвергается пресистемной элиминации) НА выводятся с желчью и мочой, кумулируют при заболевании печени и почек. Т½: морфина: 3 -6 часов, фентанила 30 -40 мин, бупренорфина 6 -8 часов.

Анальгетики со смешанным действием (опиоидным + неопиоидным): Трамадол: Механизм действия: n Слабый агонист μ-опиатных рецепторов и влияет на нисходящую моноаминергическую систему, участвующую в регуляции проведения болевых стимулов. Неопиоидный компонент аналгезии связан с уменьшением нейронального захвата серотонина и норадреналина, что усиливает спинальное торможение на межнейронную передачу ноцицептивных импульсов.

Трамадол Мало влияет на дыхание и функцию ЖКТ, меньше наркогенный эффект n Хорошо всасывается из кишечника, биодоступность 68%, при в/в введении эффект через 5 -10 минут, приеме внутрь через 3040 минут, длительность эффекта 3 -5 часов, метаболизируется через почки n n Применение: – при средних и сильных болях хронического характера – вводят внутрь, ректально, в/в до 4 раз в сутки

Трамадол n Побочные эффекты: – – – головная боль головокружение заторможенность снижение двигательной активности гипотензия потоотделение тахикардия сухость во рту запор судороги (в больших дозах) кожная сыпь

Налоксон Являясь специфическим антагонистом наркотических анальгетиков, вытесняя их из связи с опиатными рецепторами налоксон устраняет практически все их эффекты.

Показания для применения НА: 1. Острые боли (для профилактики болевого шока): – – – травмы, ожоги, инфаркт миокарда, перитонит (после постановки диагноза и решения вопроса об операции) почечная колика (чаще промедол) печеночная колика (бупренорфин, пентазоцин) перед оперативным вмешательством (премедикация) после операции обезболивание родов (промедол, пентазоцин)

Показания для применения НА: 2. Хронические боли при запущенных формах злокачественных опухолей (бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пентазоцин – реже зависимость)

Показания для применения НА: 3. Нейролептаналгезия – фентанил с дроперидолом (1: 50); атаралгезия – фентанил с сибазоном 4. Для подавления кашля при угрозе кровотечения, для устранения одышки при отеке легких (ОЛН)

Противопоказания: 1. 2. Абсолютные: – – дети до 1 года при угнетении дыхания черепно-мозговые травмы «острый живот» до постановки диагноза Относительные: – – – истощенные больные кормящие женщины лица старше 60 лет заболевания печени и почек дети до 7 -10 лет

Острое отравление: симптомы При в/в введении средняя терапевтическая доза – 10 мг; средняя токсическая доза – 30 мг; летальная доза – 120 мг n n n кома сужение зрачков (миоз) редкое дыхание (4 -6 в минуту) сохранены сухожильные рефлексы задержка мочеиспускания и дефекации

Острое отравление: помощь Промывание желудка (активированный уголь или 0, 05% раствор перманганата калия) 2. Физиологические антагонисты: 1. неконкурентный – атропин (М-ХБ) 2. конкурентные – налорфин, налоксон, 3. Катетеризация мочевого пузыря, согревание, ингаляция кислорода, ИВЛ, СС средства

Хроническое отравление n Наркомания – психическая, физическая зависимость, привыкание. n Физическая зависимость – при отмене – абстинентный синдром через 5 -7 дней. n Привыкание (толерантность) без признаков отравления переносят дозу 0, 25 -0, 5 морфина.

Коанальгетики n Термин “коанальгетики” объединяет группу препаратов, обладающих, кроме основного действия, эффектами, за счет которых они могут уменьшать боли: n трициклические антидепрессанты, n кортикостероиды, n димедрол, n антиэпилептические препараты. n Эти препараты следует применять на каждом этапе лечения.

Кортикостероиды очень широко применяют в лечении онкологических больных. Их включают почти во все химиотерапевтические протоколы за счет карциностатического эффекта. Еще чаще кортикостероиды применяют для симптоматического лечения за счет мощного противовоспалительного, кальций снижающего и противоотечного эффекта. n Побочные эффекты проявляются при длительном применении, поэтому следует постоянно стремиться к применению минимальных доз. Абсолютные противопоказания – острая язва, неконтролируемая артериальная гипертония, декомпенсированный диабет, острые психические расстройства, неконтролируемые инфекции. n

Антидепрессанты n Антидепрессанты (амитриптилин) - очень часто используются в лечении нейрогенных болей. Существует три механизма действия: потенцирование действия опиоидов, прямое обезболивающее действие, улучшение настроения, независимо от анальгезирующего эффекта.

Антиэпилептические препараты в основном применяют при сильных нейрогенных болях (стреляющих, типа электрических разрядов), в частности, при невралгии тройничного нерва. n Препаратом выбора является карбамазепин. n В сочетании с антидепрессантами хорошо переносится, эффект обычно наступает через 1– 3 дня. При преждевременной отмене (препарат назначают длительно) боли возобновляются. Начальная доза составляет 1 таблетку 2 раза в день, ее постепенно увеличивают до 6 таблеток в день. Обратимая гематологическая токсичность требует осторожности при сочетании с другими препаратами с аналогичной токсичностью. Побочные эффекты (сонливость, сухость во рту, гипотензия, запоры) коррелируют с дозой. n

Истинные опиаты , морфин и его аналоги – производные опиума, назначают, согласно рекомендациям Комитета экспертов ВОЗ (1986) при усилении болевого синдрома от слабого до умеренного и сильного. Вначале назначается слабыйопиат (кодеин) , затем – сильный(морфин) .

Морфин - центральный анальгетик, агонист опиоидных рецепторов, вызывает торможение полисинаптических рефлексов ноцицептивной системы. Депрессивное действие морфина на стволовые структуры мозга при повышении дозы вызывает развитие сонливости и, затем – наркоза. Морфин угнетает дыхание, кашель, симпатические рефлексы. Наиболее серьезным побочным действием морфина является угнетение жизненно важных центров продолговатого мозга. В результате передозировки препарата развивается угнетение дыхания вплоть до апноэ, брадикардия, гипотензия, что может привести к смерти больного во сне на фоне нарастающей гипоксии. Комитет ВОЗ по обезболиванию признает, что при произвольном увеличении дозы морфин может способствовать укорочению жизни больного.

При первичном назначении морфина в результате активации рвотного центра возможны тошнота и рвота, в подобных случаях целесообразно назначение антиэметиков. Морфин оказывает, также, выраженное действие на периферические органы, в результате спазма гладкой мускулатуры полых органов развиваются: спазм привратника, сегментарные спазмы тонкой кишки, сокращение мочеточников, спазм мочевого пузыря и его сфинктера, спазм сфинктера Одди. Клинически это проявляется запорами, нарушениями мочеиспускания, дискинезиями желчных путей. Поэтому больным, получающим морфин, показано назначение слабительных, противорвотных и спазмолитических препаратов.

Показания к применению морфина: боль, интенсивная хроническая, не купируемая другими анальгетиками: при онкологических заболеваниях; премедикация; бессонница, обусловленная сильными болями; выраженный кашель; одышка при острой сердечной недостаточности; рентгенологическое исследование желудка, двенадцатиперстной кишки и желчного пузыря (повышает тонус желудка, усиливает его перистальтику, ускоряет опорожнение и вызывает растяжение двенадцатиперстной кишки контрастным веществом).

Противопоказания: дыхательная недостаточность, абдоминальная боль неясной этиологии, тяжелая печеночная недостаточность, травма головного мозга или внутричерепная гипертензия, эпилептический статус, острая алкогольная интоксикация, делирий.

При применении морфина погут наблюдаться такие побочные действия: тошнота, рвота, запор, диарея, холестаз, задержка мочи, угнетение дыхания, галлюцинации, делирий, повышение внутричерепного давления, физическая и психическая зависимость (после 1-2 нед регулярного приема), синдром "отмены": зевота, мидриаз, слезотечение, выделения из носа, чихание, мышечные подергивания, головная боль, астения, потливость, беспокойство, раздражительность, бессонница, анорексия, снижение массы тела, дегидратация, боль в конечностях, абдоминальные и мышечные спазмы, тахикардия, неровное дыхание, гипертермия, гипертензия.

Передозировка характеризуется выраженными побочными проявлениями. Лечение при передозировке: поддержание жизненно важных функций, введение специфических антагонистов (налоксон, налорфин, левалорфан).

При длительном назначении морфина и других опиатов появляется привыкание, требующее постоянного увеличения дозы препарата, возможно также развитие психической и физической зависимости. Однако это обстоятельство не должно препятствовать назначению препарата неизлечимому больному с распространенным опухолевым процессом. Кроме того, развитие пристрастия к наркотику ни в коем случае не может быть причиной отмены препарата у больного с хроническим болевым синдромом. Инъекции морфина гидрохлорида назначают в дозировке 10 – 20 мг с интервалом 4 – 6 часов. Оптимальная доза препарата может быть определена только в стационарных условиях.В настоящее время монотерапия большими дозами морфина не может считаться современным методом борьбы с болью, необходима комбинированная фармакотерапия с использованием всего спектра симптоматических средств. Омнопон и промедол назначают по 20 мг через 3 – 4 часа.

Трамадола гидрохлорид (трамал, традол и т.д.) , синтетический опиоидный анальгетик центрального действия, эффективный при купировании умеренного или сильного болевого синдрома (анальгетический потенциал, по сравнению с морфином, составляет 10 – 20%), оказывает также противокашлевое действие, не вызывает угнетения дыхания и не угнетает моторику кишечника. Трамадол не вызывает психической и физической зависимости и, поэтому, не внесен в Конвенцию о наркотиках и не подлежит специальному учету. Начальная разовая доза трамала – 50 – 100 мг, суточная – 200 – 400 мг Действие препарата начинается через 25 – 45 минут после приема капсул и продолжается от 3,5 до 6 часов, максимальная концентрация в крови достигается через 2 часа. Продолжительность действия таблеток трамал – ретард в два раза больше, 6 – 12 часов.

Трамадол используют при болевом синдроме средней интенсивности при злокачественных новообразованиях, остром инфаркте миокарда, травмах, диагностических и терапевтических процедурах, невралгии.

Противопоказания: повышенная чувствительность, острое алкогольное отравление и интоксикация депримирующими средствами и препаратами, угнетающими ЦНС, эпилепсия, нарушение функций печени и почек, беременность, кормление грудью (на время лечения приостанавливают), детский ранний возраст (до 2 лет).

Назначают: внутрь взрослым и детям старше 14 лет – 0,05; (повторно - не раньше, чем через 30-60 минут). Парентерально – 0,05-0,1; ректально – 0,1 (повторное введение свечей возможно через 3-5 часов). Максимальная суточная доза – 0,4.

Возможные побочные действия: зависимость, синдром "отмены", привыкание, головокружение, заторможенность, угнетение дыхания, дисфория, эйфория, снижение когнитивных способностей, судороги, рвота, тахикардия, сердцебиение, гипотония, коллапс, тошнота, боли в эпигастральной области, рвота, запоры, затрудненное мочеиспускание, аллергические реакции. Побочных явлений можно избежать прибегая к кратковременному (на 40 – 60 мин.) постельному режиму после приема первых доз препарата.

При передозировке наблюдаются: угнетение дыхания, вплоть до апноэ, судороги, сужение зрачка, анурия, кома. С целью лечения передозировки проводят введение налоксона (специфический антагонист) внутривенно, промывание желудка, поддержание жизненно важных функций.

Из истории создания Катадолона (флупиртина)

Катадолон (флупиртин) синтезирован в 1970-х годах немецким фармацевтом W. von Bebenburg. В 1986 году этот препарат был разрешен для лечения в Федеративной Республике Германии. С тех пор его стали свободно использовать в клинической практике, а полученные при этом новые сведения о его лечебном действии и особенных свойствах способствовали его широкому применению.

Общая характеристика Катадолона (флупиртина)

Катадолон (флупиртин) является прототипом нового класса веществ - селективных активаторов нейрональных калиевых каналов. Относится к неопиоидным анальгетикам центрального действия, не вызывающим зависимости и привыкания.

В опытах на животных установлено, что Катадолон (флупиртин) по выраженности болеутоляющего действия можно поместить между парацетамолом, кодеином и трамадолом, с одной стороны, морфином и метадоном - с другой . В экспериментах на животных Катадолон (флупиртин) вызывает снижение поведенческого ответа (бегство) в ответ на болевое воздействие. После введения интратекальн или в область околоводопроводного серого вещества Катадолон (флупиртин) вызывает подавление ноцицептивного возбуждения в афферентных путях спинного мозга и таламических нейронах .

Полученные результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что обезболивающее действие Катадолона (флупиртина) не связано с взаимодействием с системой опиатных и бензодиазепиновых рецептов, а также метаболизмом арахидоновой кислоты и подавлением синтеза простагландинов .

Отсутствие подавления синтеза простагландинов представляется исключительно важным свойством Катадолона, поскольку означает отсутствие ульцерогенного влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Соответственно, применение Катадолона также не связано с такими осложнениями применения нестероидных противовоспалительных средств, как синдром Лайелла, панцитопения, агранулоцитоз .

Катадолон (флупиртин) не связывается с NMDA (N-метил- D-аспартат)-рецепторами, но из-за селективной активации калиевых каналов происходит стабилизация мембраны и снижается NMDA-зависимый ток ионов кальция внутрь клетки, тормозится возбуждение нейрона в ответ на ноцицептивные стимулы .

Во время клинических испытаний был отмечен миорелаксирующий эффект Катадолона (флупиртина), который был подтвержден в серии испытаний на животных. Его объясняют торможением полисинаптических рефлексов в спинном мозге, тогда как моносинаптический Н-рефлекс не затрагивается .

P. Hlavica и G. Niebch представили отчет по исследованию фармакокинетики и биотрансформации Катадолона (флупиртина) у здоровых добровольцев после внутривенного, перорального и ректального применения. Показано, что после приема внутрь препарат практически полностью (до 90%) и быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, затем метаболизируется в печени (до 75% от принятой дозы) с образованием активного метаболита М1, который образуется в результате гидролиза уретановой структуры (1-я фаза реакции) и последующего ацетилирования (2-я фаза реакции).
Этот метаболит обеспечивает в среднем 25% анальгетической активности Катадолона (флупиртина). Другой метаболит (М2) - биологически не активный, образуется в результате реакции окисления (1-я фаза) пара-фторбензила с последующей конъюгацией (2-я фаза) пара-фторбензойной кислоты с глицином. Период полувыведения препарата из плазмы крови составляет около 7 часов (10 часов для основного вещества и метаболита М1). Этого достаточно для поддержания концентрации действующего вещества в плазме крови в пропорциональной дозе и обеспечения обезболивающего эффекта.

У пожилых людей (старше 65 лет) по сравнению с молодыми пациентами наблюдается увеличение периода полувыведения препарата (до 14 часов при однократном приеме и до 18,6 часов при приеме в течение 12 дней) и максимальная концентрация препарата в плазме крови соответственно в 2–2,5 раза выше.

Выводится Катадолон (флупиртин) в основном (69%) почками: 27% выводится в неизменном виде, 28% - в виде метаболита М1 (ацетил-метаболит), 12% - в виде второго метаболита М2 (пара-фторгиппуровая кислота), и остальная треть состоит из нескольких метаболитов с невыясненной структурой. Небольшая часть дозы выводится из организма вместе с желчью и калом.

Эффекты основаны на непрямом антагонизме Катадолона (флупиртина) по отношению к NMDA-рецепторам, на активации нисходящих механизмов модуляции боли и ГАМКергических процессов. В терапевтических концентрациях Катадолон (флупиртин) не связывается с альфа1-, альфа2-, 5-НТ1-, 5-НТ2-, дофаминовыми, бензодиазепиновыми, опиатными, центральными мускаринергическими или никотинергическими рецепторами.

Фармакологическое действие Катадолона (флупиртина)

Катадолон обладает анальгезирующим, миорелаксирующим, нейропротективным действием, способствует предотвращению хронизации боли.

Анальгезирующее действие

Это свойство Катадолона (флупиртина) обусловлено преимущественно его непрямым антагонизмом с NMDA-рецепторами. В терапевтических дозах препарат способствует открытию потенциалнезависимых калиевых каналов, что приводит к стабилизации мембранного потенциала нервной клетки. Установлено, что влияние на ток ионов калия опосредовано воздействием препарата на систему регуляторного G-белка . Это вызывает угнетение активности NMDA-рецепторов и, как следствие, - блокаду нейрональных ионных каналов кальция, снижение внутриклеточного тока ионов кальция, угнетение возбуждения нейрона в ответ на ноцицептивные стимулы. В результате нарушается формирование ноцицептивной сенситизации (болевой чувствительности) и феномена «wind up» - увеличения нейронального ответа на повторные болевые стимулы. Это, в свою очередь, предотвращает усиление боли и переход ее в хроническую форму, а при уже имеющемся хроническом болевом синдроме способствует его уменьшению. Установлено также модулирующее влияние Катадолона (флупиртина) на перцепцию боли через нисходящую норадренергическую систему .

Миорелаксирующее действие

Антиспастический эффект Катадолона обусловлен воздействием на поперечно-полосатую мускулатуру. Этот эффект реализуется благодаря блокированию передачи возбуждения на мотонейроны и промежуточные нейроны спинного мозга. В значительной степени миорелаксирующий эффект Катадолона может быть опосредован стимуляцией ГАМК-рецепторов .

Катадолон (флупиртин) снимает региональный мышечный спазм, связанный с болью, при этом не влияя на общий мышечный тонус. Мышечный тонус нормализуется без влияния на общую мышечную силу. Миорелаксирующий эффект Катадолона является ценным дополнением к анальгезирующему действию препарата, так как большинство болевых синдромов сопровождается мышечным спазмом.

Нейропротективное действие

Большой интерес представляют нейропротективные свойства Катадолона, обусловленные существованием антагонизма по отношению к NMDA-рецепторам и блокированием «глутамат-кальциевого каскада», ингибированием процессов апоптоза, что было убедительно продемонстрировано в эксперименте на культуре нервной ткани . Имеются данные об использовании нейропротективного эффекта Катадолона в условиях ишемии головного мозга, его токсического поражения . Считается также, что Катадолон (флупиртин) обладает и антиоксидантным действием .

Предотвращение хронизации боли

Особенностью многих болевых синдромов является их сочетание с изменениями в эмоциональной сфере, способствующими хронизации состояния. Анальгетическое действие Катадолона основано на активации потенциалнезависимых калиевых каналов, что приводит к стабилизации мембранного потенциала нервной клетки и торможению возбуждения нейрона в ответ на ноцицептивные стимулы.

Сдерживание формирования ноцицептивной сентизации и феномена «wind up» предотвращает усиление боли, переход ее в хроническую форму, а при уже имеющемся хроническом болевом синдроме ведет к снижению его интенсивности.

Отсутствие опасности злоупотребления

Учитывая центральный - спинальный и супраспинальный - уровни воздействия препарата, важным достоинством Катадолона является отсутствие развития привыкания или зависимости. В ходе опытов на животных (с использованием различных методов исследования) не было получено доказательств развития привыкания или зависимости даже при длительном применении препарата .

Об отсутствии развития зависимости от лекарственного препарата свидетельствуют следующие данные: за период 1986–1990 годов, когда в Германии было разрешено отпускать Катадолон (флупиртин) без рецепта, не было зарегистрировано ни одного случая злоупотребления препаратом, не были выявлены проблемы, связанные с привыканием; не отмечались изменения настроения и, в частности, эйфоризирующее действие. После прекращения приема Катадолона (флупиртина) у пациентов, получавших его около года, симптомы абстиненции не определялись .

Показания к применению Катадолона (флупиртина)

Катадолон применяется для лечения:

острой и хронической боли, вызванной мышечным спазмом,

при злокачественных новообразованиях,

после травматологических или ортопедических операций и вмешательств,

посттравматической боли и др.

головной боли,

Катадолон (флупиртин) выпускается в виде капсул. Препарат следует принимать внутрь, не разжевывая и запивая небольшим количеством жидкости (100 мл). Начальная доза составляет 200 мг на ночь

Взрослым : по 1 капсуле 3–4 раза в день внутрь через равные промежутки времени. При выраженных болях - по 2 капсулы 3 раза в день. Максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг (приложение 1).

Больным старше 65 лет : в начале лечения Катадолон (флупиртин) назначают по 1 капсуле утром и вечером. Доза может быть увеличена до 300 мг в зависимости от интенсивности боли и переносимости препарата.

У пациентов со сниженной функцией печени суточная доза не должна превышать 200 мг (2 капсулы).

У пациентов с выраженными признаками почечной недостаточности или при гипоальбуминемии суточная доза не должна превышать 300 мг (3 капсулы).

Длительность терапии определяется лечащим врачом в зависимости от динамики болевого синдрома. Средний курс лечения Катадолоном - 2 недели. При необходимости возможен длительный прием - 6 месяцев и более.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к флупиртину и другим компонентам препарата, печеночная недостаточность с явлениями энцефалопатии, холестаз, тяжелая миастения, хронический алкоголизм, беременность, детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью Катадолон (флупиртин) следует назначать при нарушениях функции печени и/или почек пациентам старше 65 лет.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан при беременности. При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания на период лечения, так как показано, что незначительное количество Катадолона (флупиртина) выделяется с грудным молоком.

Побочное действие

Побочные явления и нежелательные реакции, встречающиеся в начале лечения и носят транзиторный характер:

• частые (от 1 до 10%): головокружение, изжога, тошнота, рвота, запор или диарея, метеоризм, боли в животе, сухость во рту, потеря аппетита, депрессия, нарушения сна, потливость, беспокойство, нервозность, тремор, головная боль;

  редкие (0,1–1%): спутанность сознания, нарушение зрения и аллергические реакции (повышенная температура тела, крапивница и зуд);

  очень редкие (менее 0,1%): повышение активности печеночных трансаминаз (возвращается к норме после отмены препарата), гепатит (острый или хронический, протекающий с желтухой или без желтухи, с элементами холестаза или без них).

Побочные нежелательные реакции в основном зависят от неадекватно подобранной дозы препарата. Во многих случаях они исчезают сами по себе по мере проведения терапии или после окончания лечения.

Передозировка.

Симптомы : тошнота, тахикардия, состояние прострации, плаксивость, спутанность сознания, сухость во рту.

Лечение : промывание желудка, форсированный диурез, введение активированного угля и электролитов. Проведение симптоматической терапии. Специфический антидот неизвестен.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Катадолон (флупиртин) усиливает действие седативных средств, миорелаксантов, а также этанола. В связи с тем, что препарат связывается с белками плазмы крови, следует учитывать возможность его вытеснения другими, одновременно принимаемыми лекарственными средствами. Так, установлено, что Катадолон вытесняет варфарин и диазепам из связей с белками. В связи с этим при одновременном приеме может произойти усиление их активности.

При одновременном назначении Катадолона (флупиртина) и производных кумарина рекомендуется регулярно контролировать показатель Квика (протромбиновый индекс) для того, чтобы исключить возможное взаимодействие или снизить дозу кумарина. Данные о взаимодействии с другими антикоагулянтными и антиагрегантными средствами (в том числе с ацетилсалициловой кислотой) отсутствуют.

При одновременном применении Катадолона (флупиртина) с препаратами, которые также метаболизируются в печени, требуется регулярный контроль активности печеночных ферментов.

Следует избегать комбинированного применения Катадолона (флупиртина) и лекарственных средств, содержащих парацетамол и карбамазепин.

Особые указания

У пациентов старше 65 лет или при тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности или при гипоальбуминемии требуется коррекция дозы препарата.

При лечении Катадолоном возможны ложноположительные результаты теста с диагностическими полосками на билирубин, уробилиноген и белок в моче. Аналогичная реакция возможна при количественном определении уровня билирубина в плазме крови.

При применении препарата в высоких дозах в отдельных случаях может отмечаться окрашивание мочи в зеленый цвет, что не является клиническим признаком какой-либо патологии.

Контроль лабораторных показателей . У больных с нарушениями функции печени или почек следует контролировать активность печеночных ферментов и содержание креатинина в моче.

Управление автомототранспортом . Учитывая, что Катадолон (флупиртин) может ослаблять внимание и замедлять ответные реакции, рекомендуется во время лечения воздерживаться от вождения транспорта и/или участия в потенциально опасных видах деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Катадолон (флупиртин) в лечении головной боли

Головная боль - наиболее частая жалоба не только в неврологической, но и в общемедицинской практике. К головной боли относят любое неприятное ощущение в области от бровей до затылка .

Наиболее часто в клинической практике встречается головная боль напряжения (ГБН). По данным разных авторов, распространенность ГБН в популяции колеблется от 41 до 87,4% . За последние годы отмечается увеличение встречаемости ГБН. По данным A.C. Lyngberg и B.K. Rasmussen , распространенность эпизодической ГБН в 1989 году составила 79%, а в 2001 году - уже 87%, особенно возросла распространенность частой эпизодической формы ГБН - 29 и 37% соответственно. Распространенность хронической ГБН также выросла с 2% в 1989 году до 5% в 2001 году. При этом подходы к лечению данного состояния все еще ограничены.

Долгое время считалось, что возникновение ГБН обусловлено непроизвольным длительным повышением тонуса мышц в ответ на воздействие острого или хронического эмоционального стресса. Исследования последнего десятилетия установили, что в реализации болевого синдрома при ГБН участвуют не только периферические механизмы, но и центральные, связанные c развитием центральной сенситизации на уровне ядер задних рогов верхних шейных сегментов спинного мозга и тригеминального комплекса вследствие длительной и избыточной ноцицептивной стимуляции с периферии от напряженных перикраниальных мышц.

Таким образом, Катадолон (флупиртин) - препарат патогенетического лечения ГБН.

Мигрень является вторым по распространенности видом цефалгии после ГБН. Мигренью страдает 12% взрослого населения (18% женщин и 6% мужчин). Однако среди пациентов, обращающихся к врачу, мигрень встречается чаще, чем ГБН, поскольку мигрень характеризуется более выраженными клиническими проявлениями по сравеннию с ГБН.

В последнее время отмечается распространение нового вида головной боли - абузусной головной боли. Абузусная головная боль является результатом избыточного приема лекарственных препаратов, предназначенных для лечения боли (чаще всего комбинированные анальгетики и др. препараты для лечения боли). Распространенность абузусной головной боли в популяции составляет 2–3%, а среди пациентов специализированных центров головной боли, по данным зарубежных исследователей, достигает 30–70%. В первом эпидемиологическом исследовании , проведенном в городе Ростове-на-Дону, частота абузусной головной боли составила 6,4%, а у пациентов неврологического стационара - 20,5%. Лечение абузусной головной боли представляет собой трудную задачу и требует терпения от врача и пациента.

Эффективность Катадолона (флупиртина) в терапии головной боли напряжения оценивалась в исследованиях, выполненных как в Германии, так и в России.

Многоцентровое двойное слепое исследование эффективности и переносимости Катадолона у пациентов с хронической головной болью напряжения (Wörz R. et al., 1995)

R. Wörz и соавторы опубликовали результаты многоцентрового двойного слепого исследования по оценке эффективности Катадолона при сравнении с плацебо среди пациентов с хронической головной болью напряжения.
В ходе исследования проводилась оценка чувствительности к давлению на заднюю поверхность трапециевидной мышцы (безболезненно, умеренная боль, сильная боль) и определялась степень напряжения мышц шеи и плечевого пояса (боли нет, умеренная, сильная боль). Пациентам предлагалось оценить собственное самочувствие (очень хорошо, хорошо, удовлетворительно, плохо, очень плохо) и среднюю интенсивность головной боли в течение последних 2 недель исследования, по 5-балльной вербальной шкале (боли нет, слабая боль, умеренная боль, сильная боль, очень сильная боль).

После 2-недельного вводного периода пациенты получали по 100 мг Катадолона (флупиртина) или плацебо 3 раза в день в течение 3 недель. Из 143 пациентов, включенных в исследование, 53 соответствовали всем критериям протокола исследования (группа флупиртина n=30, плацебо n=23). Из всей группы 4 пациента прекратили участие в исследовании до его окончания (из них 3 - в связи с неэффективностью терапии, все получали плацебо). Катадолон (флупиртин) оказался более эффективным анальгетиком, чем плацебо (по параметрам: суммарная интенсивность головной боли, p=0,013; длительность боли (дни), p=0,019; средняя интенсивность боли, p=0,030). Учитывая другие параметры (такие как ощущение напряжения, чувствительность к давлению на напряженные мышцы, ограничение обычной активности, нарушение сна), результаты психологического тестирования, Катадолон (флупиртин) количественно превосходил плацебо, но статистически значимых различий не было получено. Побочные эффекты наблюдали у 17,6% пациентов в группе активного лечения и у 16,6% в контрольной группе, но они были переносимыми, и ни в одном из случаев пациенты не выходили из исследования из-за тяжести побочных явлений.

Эффективность лечащие врачи оценивали в конце курса терапии в группах Катадолона (флупиртина) и плацебо. Оценки «очень хорошо» и «хорошо» получили 33 и 13%, «удовлетворительно» - 23 и 22%, «неудовлетворительно» - 40 и 65% соответственно. Результаты данного исследования указывают на эффективность Катадолона (флупиртина) при лечении хронической головной боли напряжения.

Открытое исследование эффективности и переносимости Катадолона (флупиртина) при хронической головной боли напряжения (Наприенко М.В. и Филатова Е.Г., 2006)

В исследование было включено 30 пациентов, обратившихся в специализированную клинику головной боли г. Москвы со средней продолжительностью хронической ГБН 10,5 лет. Диагноз ХГБН соответствовал критериям Международной классификации головных болей II пересмотра 2004 года ; приступы у пациентов отмечались за период не менее 6 месяцев, не менее 15 дней в месяц, не менее 4 часов в день. Осмотр и опрос пациентов проводился до лечения, через 7 дней от начала приема препарата и после лечения. Проводилась монотерапия Катадолоном в дозе 300 мг в сутки в течение 8 недель.

Средний возраст больных составил 39±5 лет, в исследованной группе было 28 женщин и 2 мужчин. У пациентов отмечалось 21,6±6,3 приступов ГБ в месяц, в среднем 5,4±6,3 приступов в неделю, приступы длились 5,3±3,7 часов в день, интенсивность боли по ВАШ составляла 6,47±0,89 балла, у всех пациентов отмечалось значительное напряжение перикраниальных мышц - 23,4±4,9 балла, при этом 28 пациентов злоупотребляли приемом анальгетических препаратов, среднее количество которых составляло 18,6±10,3. Заболевание протекало до лечения достаточно тяжело - отмечалось значительное снижение качества жизни, повышение уровня тревожности и депрессии.

После окончания курса лечения все клинические показатели достоверно (р<0,05) улучшились, а именно снижалось количество приступов в месяц, уменьшалось количество принимаемых анальгетических препаратов, снижалась интенсивность боли по ВАШ, снижалось напряжение перикраниальных и шейных мышц.

Препарат хорошо переносился пациентами. По данным субъективной оценки, 80% пациентов указали хорошую переносимость и эффективность препарата, 20% - удовлетворительную.

В результате лечения Катадолоном был продемонстрирован миорелаксирующий эффект препарата: достоверно снизилось напряжение перикраниальных и шейных мышц, что, по-видимому, способствовало уменьшению сенситизации периферических ноцицепторов у больных с ГБН после лечения. Было получено повышение порогов болевой чувствительности с 5,3±2,3 до лечения - до 6,9±2 после лечения и порога рефлекса до 8,3±1,7 (до лечения 6,3±2,5), что, по мнению авторов, свидетельствует об уменьшении центральной сенситизации ноцицептивных нейронов, стабилизации мембраны афферентных ноцицептивных нейронов и уменьшении передачи ноцицептивных стимулов, играющих ведущую роль в патогенезе ХГБН.

Исследование продемонстрировало наличие анальгетического и миорелаксирующего эффекта Катадолона у больных с ХГБН.

Оценка анальгетического и миорелаксирующего эффекта Катадолона (флупиртина) у больных с головной болью напряжения (Рыбак В.А., Карпова О.В., 2006)

На базе неврологического отделения клинической больницы города Волгограда было проведено клиническое исследование, целью которого явилась оценка миорелаксирующего и анальгетического действия флупиртина у больных с головной болью напряжения. В исследовании участвовало 20 пациентов, из них 15 женщин и 5 мужчин. Средний возраст составил 45 лет. У 50% боль носила подострый характер, у 50% - хронический.

Оценка эффективности и переносимости флупиртина производилась с помощью визуальной болевой аналоговой шкалы, выявления ограничения ежедневной деятельности, включая интеллектуальную и физическую, а также с помощью данных физикального и неврологического обследования. Учитывалось наличие болезненности, степень напряжения перикраниальных мышц, локальных гипертонусов и миофасциальных триггерных точек и очаговой неврологической симптоматики (сглаженность носогубной складки, различная ширина глазных щелей, симптом Хвостека).

Флупиртин показал высокую эффективность и хорошую переносимость в течение 4-недельного курса лечения в суточной дозе 400 мг.

Побочные явления были зарегистрированы у 3 пациентов (15%): слабость - 2 случая, головокружение - 1 случай.
Тяжелых побочных эффектов не выявилось, в том числе и со стороны ЖКТ, которые характерны для НПВП. В результате 4-недельного курса лечения у 90% пациентов наступило улучшение ежедневной активности; значительно уменьшились интенсивность болевого синдрома, степень напряжения и болезненности мышц. К концу 4-й недели не отмечалось наличие гипертонусов и миофасциальных триггерных точек, а также очаговой неврологической симптоматики. Прием других анальгетиков стал более редким: 1–2 раза в неделю, однократно. Данное клиническое исследование характеризует флупиртин как эффективную, безопасную альтернативу лечения ГБН, не сопровождающуюся синдромом отмены, не вызывающую зависимости.

Исследование эффективности и переносимости Катадолона проводилось и при мигрени. Эта болезнь проявляется пароксизмальными приступами пульсирующей односторонней головной боли продолжительностью 4–72 часа, сопровождающейся повышенной чувствительностью к свету, звуку, тошнотой и рвотой. По данным разных авторов, распространенность мигрени среди населения колеблется от 5 до 25%.

Двойное слепое рандомизированное сравнительное исследование Катадолона (флупиртина) и парацетамола в лечении острых приступов мигрени (Million R. et al., 1984)

R. Million и соавторы на базе двух клиник провели двойное слепое рандомизированное исследование с ведением параллельных групп по изучению возможностей медикаментозного лечения острых приступов мигрени. В исследовании принимали участие пациенты обоих полов в возрасте от 18 до 69 лет. В первой группе, состоящей из 20 пациентов, использовали внутрь Катадолон (флупиртин) в дозировке 100 мг, в другой группе, также состоящей из 20 пациентов, - парацетамол в дозировке 1 г (2 таблетки по 0,5 г). Допускали прием до 4 доз препарата в день в течение 5 дней. Пациентам объясняли, что препарат следует принимать для купирования начинающегося приступа мигрени. По протоколу исследования не разрешалось применять никаких других препаратов с этой целью. При этом не устанавливалось никаких ограничений относительно регулярного приема других препаратов по поводу других заболеваний. Общее употребление анальгетиков было сопоставимым в обеих группах и составило 6,65±1,14 доз Катадолона (флупиртина) и 6,85±1,05 доз парацетамола. Сопоставимыми были и частота эпизодов тошноты и/или рвоты в каждый из дней приступа мигрени.

В первый день исследования, когда все пациенты испытывали боль той или иной интенсивности, среднее ее значение было статистически значимо выше (p<0,02) среди пациентов, случайно отобранных в группу флупиртина (62,5±4,9), от группы участников, принимавших парацетамол (45,9±4,5). В течение последующих дней исследования средние значения интенсивности боли были ниже среди пациентов, получавших флупиртин, но статистической значимости по сравнению с показателями 2-й группы эти различия не достигали.

Тем не менее обращает на себя внимание то, что начальный уровень (в 1-й день) интенсивности боли в группе Катадолона (флупиртина) был статистически значимо выше, чем в группе парацетамола, но на протяжении исследования он постепенно снизился до уровня ниже, чем в группе парацетамола.

Побочные эффекты встречались редко в обеих группах, и их выраженность была незначительной. Из группы Катадолона (флупиртина) 4 пациента предъявили 4 жалобы на побочные эффекты за время исследования, а из группы парацетамола 5 пациентов сообщили о 7 эпизодах нежелательных явлений. Все эти явления были слабо выражены и, возможно, были симптомами мигрени, а не побочными эффектами проводимого лечения.

Лечение абузусной головной боли - сложная терапевтическая задача. Существующие схемы лечения предполагают отмену анальгетических препаратов, вызывавших абузус, и назначение симптоматической терапии, в которой исключено применение каких-либо НПВП или простых анальгетиков.

Применение Катадолона (флупиртина) в лечении абузусной головной боли (Наприенко М.В. и Филатова Е.Г., 2006)

В России имеется опыт оценки эффективности Катадолона при абузусной головной боли. М.В. Наприенко и Е.Г. Филатова проводили исследование на базе Клиники головной боли академика А.М. Вейна (Москва). Наблюдали 16 пациентов (15 женщин и 1 мужчину) с абузусной головной болью в возрасте 38±6 лет. Продолжительность болезни - 10,5 лет. Пациентов обследовали до лечения, спустя 7 дней от начала приема препарата и после 28 дней лечения. Проводили монотерапию Катадолоном по 100 мг 3 раза в сутки, т.е. 300 мг в сутки. Допускали дополнительный прием анальгетиков при недостаточном эффекте препарата (это регистрировали в дневнике). У обследованных частота приступов головной боли в месяц - 24,4±6,3 (в среднем 7±4,2 приступа в неделю), длительность приступа - 7,25±4 часа в день, интенсивность боли по ВАШ составляла 6,5±0,7 балла. У всех отметили значительное напряжение перикраниальных мышц (24,37±5,4 балла). В среднем количество дней, когда принимали анальгетик, составило 21,25±4 дня в месяц (8,1±3,2 таблетки в неделю). Чаще всего пациенты употребляли комбинированный анальгетик (пенталгин, седалгин).

До лечения отмечали значительное снижение качества жизни (50,7±13,3 балла), выраженные вегетативные расстройства (30,6±13,46 балла; у здоровых число баллов по СВД обычно не превышает 25). Самооценка тревоги и депрессии по интерактивной госпитальной шкале тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale; HADS) составляла 16,7±5,9 балла, что соответствует выраженным тревоге и депрессии, имелись значительные нарушения сна (18,9±2 балла). Интенсивность боли по комплексному болевому опроснику (КБО) составляла 5,2±1,7 балла, интерференция боли - 3,5±0,6 балла, поддержка близкого человека - 5,3±0,88 балла, жизненный контроль - 3,4±0,8 балла, степень эмоционального страдания - 3,55±1 балл.

Все показатели ноцицептивного флексорного рефлекса до лечения были значительно снижены: порог боли 5,6±1, порог рефлекса 6,5±1,6, коэффициент порог боли/порог рефлекса - 0,86±0,19.

За 7 дней лечения Катадолоном у пациентов было зарегистрировано 3,6±1,54 приступа головной боли - достоверно меньше (р<0,05), чем до лечения (7±4,2), значимых различий в длительности приступа и интенсивности боли по ВАШ отмечено не было. Пациенты принимали достоверно меньшее количество анальгетических препаратов в неделю - 3,5±1,6, чем до лечения - 8,1±3,2 (p<0,05).

Таким образом, уже за 1-ю неделю приема Катадолона удалось достоверно уменьшить число приступов головной боли, а также количество анальгетиков, применяемых для купирования приступов.

По окончании курса лечения все клинические показатели значительно улучшились: уменьшилось количество приступов в месяц (24,4±6,3 и 9,0±5,7 соответственно), число принимаемых анальгетических препаратов (8,1±3,2 и 2,0±1,2 соответственно), снизилось напряжение в перикраниальных и шейных мышцах (24,37±5,4 и 12,25±4,4 баллов соответственно). Достоверных изменений во влиянии на длительность приступа и интенсивность боли по ВАШ не отмечалось. По данным психометрического и анкетного тестирования, при лечении Катадолоном достоверно (р<0,05) улучшились показатели качества жизни, жизненного контроля и снизилась выраженность синдрома вегетативной дисфункции.

Порог болевой чувствительности повысился с 5,6±1 до 6,7±1,8 балла, порог рефлекса - с 6,5±1,6 до 7,9±0,95 балла, что свидетельствует о повышении активности антиноцицептивной системы, играющей основную роль в патогенезе абузусной головной боли. Препарат хорошо переносился пациентами. Только 2 пациента отметили возникновение таких побочных эффектов, как легкая преходящая слабость в течение 1-х суток после приема препарата, у одного пациента было расстройство стула (также в 1-й день приема лекарства).

Таким образом, полученные результаты еще раз свидетельствуют об анальгезирующем и миорелаксирующем действии препарата Катадолон, а также о выраженной эффективности его применения при отмене абузусных препаратов, что облегчает период отмены анальгетических препаратов и дает возможность постепенно сократить их количество.

Частота дорсалгии (боль в спине) в популяции очень высока и составляет 58–84%, поэтому говорят о неинфекционной эпидемии болей в спине, возникновение которой связано с возрастающими нагрузками на человека. Социально-экономические потери огромны. По данным ВОЗ, этот показатель в 2000 году составлял 25–85 млрд долларов в США и 6 млрд фунтов стерлингов в Великобритании, что позволяет отнести это заболевание к одним из самых дорогостоящих .

В США число обращений к врачу по поводу болей в спине находится на втором месте по частоте (после заболеваний верхних дыхательных путей). Боль в спине - самая частая причина нетрудоспособности населения, причем в возрасте старше 45 лет они занимают 3-е место по значимости (после сердечно-сосудистых болезней и артрита).

При анализе первичной обращаемости к врачам общей практики по поводу острой боли в пояснично-крестцовой области вертеброгенные (прямо или косвенно связанные с изменением позвоночника и околопозвоночных структур) причины выявляются у 97% пациентов. При этом компрессионная радикулопатия пояснично-крестцовых корешков выявляется в 4%, а неврологические осложнения поясничного стеноза - в 3% случаев. Нередко обнаруживаются компрессионные переломы тел позвонков, связанные с остеопорозом (4%), и спондилолистез (2%) . Вне зависимости от характера и причины первичного поражения болевой синдром сопровождается формированием стойкого локального мышечного спазма. В связи с этим важной задачей при лечении неспецифической боли в спине (помимо непосредственного анальгетического воздействия) является также и нормализация повышенного мышечного тонуса. Сочетание анальгетического и миорелаксирующего эффекта у Катадолона делают его применение при боли в спине вполне обоснованным.

Мультицентровое рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование Катадолона (флупиртина)с миорелаксантом центрального действия хлормезаноном (Wörz R. et al., 1996) Большой интерес с точки зрения доказательной медицины представляют результаты мультицентрового рандомизированного двойного слепого исследования, выполненного в Германии, посвященного изучению Катадолона (флупиртина) в сравнении с миорелаксантом центрального действия хлормезаноном (транкопалом; в РФ зарегистрирован как метсапал. - ред. ) и плацебо для лечения хронической миофасциальной боли в нижней части спины .

В исследовании приняли участие 184 пациента с хронической болью в нижней части спины. Из числа этих пациентов было отобрано 140 пациентов, полностью соответствующих протоколу исследования. Терапевтический ответ определяли по 5-степенной шкале субъективной оценки симптомов («очень сильная», «сильная», «умеренная», «легкая», «отсутствует»), отмечаемых на 7-й день лечения. В конце фазы лечения врач, участвующий в исследовании, оценивал результат лечения при помощи 5-степенной шкалы оценки эффекта («отличный», «хороший», «удовлетворительный», «недостаточный», «не поддается оценке») и проводил итоговую оценку переносимости. Нежелательные побочные реакции фиксировали и в случае их возникновения в период лечения приписывали действию препарата. Пациенты получали постепенно увеличивавшееся количество Катадолона (флупиртина) до 400 мг в день, хлормезанона (транкопала) - до 800 мг в день или плацебо. В соответствии с планом рандомизации в 1-й и 2-й дни лечения пациенты принимали по 1 капсуле препарата (флупиртин 100 мг, хлормезанон 200 мг или плацебо) 2 раза в день (вечером и перед сном), в 3-й и 4-й дни - по 1 капсуле 3 раза в день (дополнительно 1 капсулу утром), а с 5-го дня - по одной капсуле 4 раза в день.

Установлено, что позитивно отреагировали на терапию флупиртином 60,9% пациентов, на лечение хлормезаноном (транкопалом) - 47,8% пациентов, а при применении плацебо положительный эффект был получен у 43,8% больных. Результат лечения флупиртином был оценен как «очень хороший» или «хороший» у 47,8% пациентов, «удовлетворительный» - у 37% пациентов. При приеме хлормезанона (транкопала) у 45,6% больных результат лечения был оценен как «очень хороший» или «хороший», «удовлетворительный» - у 17,8% больных. В группе, принимавшей плацебо, «очень хорошо» или «хорошо» отмечено в 33,4%, а «удовлетворительно» - в 20,8% случаев.

Таким образом, при итоговой оценке при сравнении с плацебо эффективность Катадолона (флупиртина) была выше. Анализ безопасности лекарственных препаратов в сравниваемых группах выявил наличие нежелательных реакций у 14,8% пациентов, принимавших Катадолон (флупиртин), у 19,3% пациентов - при приеме хлормезанона, в группе плацебо побочные эффекты отметили 7,3% больных. Исследователи констатировали, что Катадолон (флупиртин) обладает адекватным профилем эффективности и безопасности у больных, страдающих хроническими болями в нижней части спины.

Открытое рандомизированное мультицентровое сравнительное исследование 30-дневного курса терапии Катадолона (флупиртина) (300 мг/сутки) и диклофенака (150 мг/сутки) у пациентов с хронической болью в нижней части спины (Эрдес Ш., 2007)

Еще одно открытое рандомизированное мультицентровое исследование эффективности Катадолона при хроническом болевом синдроме в нижней части спины было проведено в Москве, Санкт-Петербурге, Красноярске и Ульяновске . В клиническое исследование было включено 120 пациентов с хронической болью в нижней части спины: 60 больных первоначально получали Катадолон (флупиртин) по 300 мг в сутки (1-я группа) и 60 - диклофенак по 150 мг в сутки (2-я группа). Мужчин было 36, женщин - 84. Средний возраст включенных в исследование составил 44,2±8,2 года (от 25 до 55 лет): в 1-й группе - 45,0±7,9 года, во 2-й - 43,4±8,5 года. К моменту 1-го визита длительность последнего обострения в среднем составляла 40,9 дня. В среднем отмечалось 4 обострения, а длительность жалоб на боль в нижней части спины составила 8,3 года. У 58 (48%) пациентов (в 1-й группе - у 50%, во 2-й - у 47%) боль возникала при движениях и в ночное время, у 44 (37%) - как при движении, так и в покое, а у остальных - только при физической нагрузке. У 59% пациентов болевые ощущения незначительно ограничивали двигательные возможности, а у остальных - существенно.

Для оценки клинической эффективности терапии использовали стандартные методики оценки интенсивности болевого синдрома: ранговая шкала боли по 5 градациям, оценка боли по ВАШ, а также общего состояния здоровья самим пациентом и врачом. Влияние болевого синдрома на повседневную жизнь оценивали с помощью опросника Освестри.

На фоне проводимой терапии у большинства больных обеих групп достигнут хороший анальгетический эффект. Максимальный обезболивающий эффект при приеме обоих препаратов наблюдался в первые дни лечения, в период наибольшей выраженности болевого синдрома; затем динамика постепенно снижалась. Это подтверждает и тот факт, что за 1-ю неделю приема сравниваемых лекарственных средств сила боли в среднем понизилась на 40%, а за последующие 3 недели (2–4-я недели исследования) - всего на 45%, т.е. приблизительно по 15% в неделю. Снижение интенсивности боли на 1-й неделе было несколько более выраженным в 1-й группе (соответственно на 40,6 и 38,2%, р=0,06), а в период между 2-м и 3-м визитами - во 2-й (39,1 и 51,9%, р=0,007). Следовательно, эффективность использования Катадолона выше при назначении его с первых дней болевого синдрома.

В 1-й группе побочные явления на прием Катадолона возникли в течение 1-й недели у 17 (28,3%) пациентов, а к 3-му визиту их отмечали всего у 3 (5%); во 2-й группе - соответственно у 12 (20%) и 6 (10%) пациентов. Среди побочных явлений в 1-й группе незначительные боли или тяжесть в эпигастральной области отмечали 3 больных, жидкий стул - 5, сонливость - 5, головную боль или головокружение - 3, слабовыраженное чувство онемения в конечностях - 1, во 2-й группе боли в эпигастральной области отмечали 10 больных, изжогу - 1, тошноту - 1.

Из-за побочных явлений 8 больных были вынуждены прекратить прием лекарственного препарата (по 4 пациента в каждой группе), однако в 1-й группе отмена была связана в 2 случаях с выраженной диареей (боли в эпигастральной области - 1, развитие выраженной сонливости - 1), в то время как во 2-й группе все пациенты прекратили прием препарата вследствие развития выраженных болей в эпигастральной области.

За месячный курс лечения функциональные возможности больных явно улучшились: в 1-й группе - в 2,3 раза, во 2-й группе - в 2,9 раза.

Авторы сделали вывод о том, что анальгетическая эффективность Катадолона (флупиртина) в средних терапевтических дозах при хронической боли в нижней части спины сравнима с эффективностью диклофенака натрия. При этом спектр побочных явлений при применении сравниваемых лекарственных средств существенно различается: при использовании диклофенака в первую очередь встречаются осложнения со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, в то время как при применении Катадолона (флупиртина) их частота не превышает 20% всех побочных явлений. Эффективность анальгетической терапии боли в нижней части спины тем более выражена, чем раньше начата. Катадолон (флупиртин) - хорошая альтернатива НПВП при лечении хронической боли в спине.

Клинико-нейрофизиологическое исследование эффективности Катадолона (флупиртина) у пациентов с радикуломиелоишемией (Грибова Н.П. и др., 2005)

В исследовании, проведенном в России на базе кафедры неврологии и психиатрии Смоленской медицинской академии, Катадолон (флупиртин) назначали больным с хроническим болевым синдромом поясничной локализации и клиническими признаками радикуломиелоишемии . Электронейромиографическое обследование включенных в исследование пациентов выявило признаки сенсомоторной радикулопатии в сегментах L5–S1, (блоки антидромной стимуляции с сегмента L5–S1 - более 80%, снижение скорости проведения по корешку - более 50% от нормы), признаки пирамидного синдрома с усилением интернейрональных тормозных механизмов (Н/М-коэффициент с камбаловидной мышцы - более 70%).

После курсового назначения Катадолона (300 мг в сутки) в течение не менее 10 дней все больные отметили клиническое улучшение, в первую очередь за счет уменьшения спастичности, при этом уменьшение интенсивности болевого синдрома было также существенным, что в целом обеспечивало хорошую двигательную функцию пациентов. Контрольное электронейромиографическое обследование показало достаточность эфферентных взаимоотношений на уровне поясничных сегментов за счет изменения пресинаптического торможения 1А-афферентов. Клинически у больных уменьшилась интенсивность боли и сформировалась стойкая тенденция к нормализации мышечного тонуса.

Открытое исследование эффективности и безопасности 14-дневного курса терапии Катадолоном у 40 пациентов с подострой болью в спине (Левин Я.И. и др., 2007)

В клиническое исследование включено 40 пациентов в возрасте от 30 до 75 лет (средний возраст 53 года) с болями в спине длительностью более 7 дней и интенсивностью 4–8 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). У 77,5% пациентов болевой синдром локализовался на поясничнокрестцовом уровне, у 15% - на шейно-грудном, и у 7,5% боль носила распространенный характер . Доза препарата составляла 300 мг в сутки (по 100 мг 3 раза в день) с возможным увеличением до 600 мг в сутки при условии, что боль не снизилась на 4-й день приема препарата. Курс лечения - 14 дней.

На фоне терапии достоверно снизилась интенсивность болевого синдрома по ВАШ с 68,7 до 38,8 баллов (р<0,05); отмечено достоверное снижение уровня сонливости, тревоги и некоторое снижение уровня депрессии. В ходе лечения 50% пациентов оценили эффективность терапии Катадолоном как хорошую и 42,5% - как удовлетворительную.

Через 3–4 дня после начала приема препарата 2 пациента отметили дискомфорт и неприятные ощущения в области правого подреберья, которые прошли самостоятельно через 2–3 дня. В дальнейшем суточная доза препарата обоим пациентам была увеличена до 400 мг, при этом переносимость препарата была оценена ими как хорошая. По мнению врачей, связь данных нежелательных эффектов с приемом Катадолона (флупиртина) сомнительная. Переносимость препарата после 14 дней терапии пациенты оценивали в 87,5% случаев как хорошую и в 12,5% - как удовлетворительную. Оценка переносимости препарата врачами соответствовала оценке больных.

Открытое несравнительное исследование 14-дневного курса Катадолона у 90 пациентов со спондилогенной дорсалгией (Камчатнов П.Р. и др., 2006)

В открытом несравнительном исследовании в Москве на базе 5 окружных амбулаторных неврологических отделений оценивали эффективность Катадолона (100 мг 3 раза в сутки на протяжении 2 недель) у 90 больных со спондилогенной дорсалгией . Хороший эффект в виде полного устранения болевого синдрома, восстановления способности к самообслуживанию и регресса неврологической симптоматики наблюдался у 59 (65,6%) больных, удовлетворительный эффект - полное устранение болевого синдрома при сохранении элементов ограничения повседневной активности и симптомов радикулопатии - имел место у 24 (26,7%) больных. Умеренный эффект - наличие остаточного болевого синдрома, ограничения повседневной активности и присутствие симптомов радикулопатии - был зарегистрирован у 7 (7,8%) пациентов. В результате проводимой терапии выраженность болевого синдрома в целом по группе снизилась в четыре раза (от 69,7±4,3 балла до 17,6±0,11 балла числовой рейтинговой шкалы боли, p<0,01) и в 2,5 раза в соответствии с вербальной ранговой шкалой (от 2,51±0,27 балла до 1,04±0,09 балла; p<0,0001). Терапия Катадолоном повысила способность больных к самообслуживанию в 3 раза по шкале оценки повседневной активности (2,6±0,28 балла, p<0,0001). Авторы исследования отметили хорошую переносимость препарата и минимальное количество побочных эффектов.

Данные этих исследований еще раз демонстрируют то, что Катадолон (флупиртин) является эффективным средством для лечения больным с вертеброгенными алгическими синдромами.