Инновационные препараты – стандарт с доказанной эффективностью и безопасностью. Наиболее яркие примеры инновационных лекарственных средств
Привлечение инвестиций в научно-исследовательскую деятельность в сфере биофармацевтики и создание новых лекарств на основе простагландинов от неизлечимых сейчас болезней – основное направление стартапа Gurus BioPharm, резидента ИЦ «Сколково». Об истории компании, возникшей в 2011 году, ее продуктах и инвестициях в биомедицинские инновации «Инвест-Форсайту» рассказал один из основателей проекта Игорь Тетерин.
История стартапа
Игорь ТетеринСтартап Gurus BioPharm юридически был образован в 2011 году Игорем Тетериным и Игорем Любимовым . Они поставили перед собой две главные цели, которые должен решать стартап. Это налаживание механизма коммерциализации отечественных проектов в области биофармацевтики и оказание помощи людям с хроническими и неизлечимыми заболеваниями посредством разработки высокоэффективных лекарств.
Первый опыт ведения собственного бизнеса у Игоря Тетерина появился в 2005 году после увольнения с позиции директора по маркетингу из организации «Адам» (дистрибьютора глубокой заморозки продуктов питания), когда пришла идея по созданию фирмы «Гурус». Изначально его новоиспеченная организация занималась сопровождением сделок по купле и продаже небольших предприятий и привлечением инвестиций для развивающихся и перспективных производств. Позже в ее сфере интересов появились бизнес-проекты для фармацевтической отрасли по оценке инновационных молекул, исследования в области маркетинга этого сегмента рынка, due diligence (независимая оценка объекта инвестирования).
Игорь Любимов, ныне генеральный директор Gurus BioPharm, до создания компании строил свою научно-исследовательскую карьеру в государственном НИИ, работал на высоких позициях в инвестиционных организациях в сфере развития биомедицинских технологических решений и фармацевтики.
В конце 2010 года они объединились в одну команду. Однако первые инвестиции в их стартап были привлечены лишь в 2014 году – получены $800 000 на конкурсной основе от Минпромторга РФ для доклинических исследований инновационного лекарства GUR-801, корректирующего когнитивные нарушения. После этого развернулась полноценная деятельность и бурное развитие компании. Уже через год, в 2015 году, Gurus BioPharm привлек от Минобрнауки РФ $700 000 на доклинические исследования лекарственного средства от астмы GUR-501, основу которого составляют простагландины. Этот проект поддержан ведущими пульмонологами России.
Сейчас в группу «Гурус» входят венчурный биомедицинский фонд «Гурус БиоВенче», научно-исследовательская лаборатория ООО «Гурус БиоФарм» и технологическое подразделение ООО «Нокси Лаб». Разрабатывается около 10 проектов.
Принципы работы компании
Научно-исследовательские мероприятия проходят на арендованных площадях в ИЦ «Сколково». Все процедуры проводятся на современном оборудовании, которое было приобретено самостоятельно. В штате компании трудится около 10 постоянных сотрудников, в основном химики и биологи. Gurus BioPharm работает по двум направлениям: разработка лекарственных препаратов и создание косметологических средств. Для справки: такая исследовательская деятельность лицензированию не подлежит, но выпуск лекарственных препаратов должен лицензироваться.
Разработка фармакологической продукции производится в несколько этапов. Изначально любой проект инновационного препарата проходит различные экспертизы и комплекс первичных исследований (по токсикологии, механизму воздействия, специфической активности и другим параметрам) в лаборатории Gurus BioPharm. Этот этап длится от 6 до 12 месяцев. Если перспективность проекта доказана, он попадает в портфель инвестиционного фонда «Гурус БиоВенче». Фонд на данном этапе развития обслуживает только проекты аффилированной исследовательской лаборатории. Далее начинается поиск частных инвесторов, участие в государственных конкурсах. Вся разработка патентуется как в России, так и за рубежом. Примерная общая стоимость получения патентов в США, Японии, Австралии, ЕС, Бразилии равна 1,5 млн рублей. Изначально при небольшом количестве проектов патентами и регистрацией товарных знаков занимались сотрудники «Сколково», однако потом потребовался собственный специалист, так как регистрация прав на технологию в некоторых государствах может происходить до нескольких лет.
Следующий этап – доклинические исследования. Он заключается в проверке работы молекул препарата на клеточном уровне (в пробирках), их испытаниях на животных и прочие мероприятия. Это сложная стадия, которая может длиться более 5 лет. Если доклинические исследования подтвердили эффективность лекарства, его безопасность, начинаются клинические исследования на людях (бывает 2 фазы таких мероприятий).
Gurus BioPharm после завершения 1 или 2 фазы клинических испытаний продает проект лекарственного средства международным или отечественным фармакологическим компаниям, которые занимаются уже регистрацией и выпуском лекарственной продукции.
Доклинические исследования первых двух лекарств оценивались в 88 млн рублей. Из этой суммы 22 млн рублей – собственные средства группы «Гурус» и частные инвестиции от партнеров по предшествующими бизнесу основателей, остальная часть – государственное финансирование. По словам Игоря Тетерина, именно привлечение инвестиций на этой фазе разработки биофармацевтических продуктов является самым сложным, так как инвесторы неохотно вкладывают средства в продукт, эффективность которого еще не доказана. Количество в России таких инвесторов можно сосчитать на пальцах.
Второе направления деятельности – создание высокоэффективных косметологических средств. Однако схема работы по этому направлению отличается – регистрацией готового продукта, его выпуском и реализацией на отечественном рынке. Именно это направление будет приносить в ближайшей перспективе доход организации.
Имеющиеся проекты
Сейчас ведется разработка 5 инновационных лекарственных препаратов, которые призваны излечить или скорректировать такие заболевания, как астма, болезнь Паркинсона, критическая ишемия конечностей, хроническая обструктивная болезнь лёгких, эректильная дисфункция. Разработки по последним трем недугам находятся на начальной стадии. Лекарство от астмы GUR-501 уже готово к клиническим исследованиям на людях.
Также сейчас проводится проверка безопасности косметики, направленной на антивозрастное восстановление кожи и ее обновление после хирургической косметологии.
Уже разработаны высокоэффективные косметические средства для стимуляции роста волос ресниц, головы и бровей, которые прошли процедуру регистрации продукта, клинические испытания на людях и запускаются в продажу. Целевая аудитория широкая – средствами могут пользоваться как мужчины, так и женщины разных возрастных категорий.
Продукты будут реализовываться в разрабатываемом интернет-магазине. Сейчас также создается маркетинговый отдел, который будет заниматься продвижением (интернет-маркетинг, публикации в СМИ, участие в семинарах и конференциях) и продажами продуктов. После обкатки бизнес-процессов будет проводиться работа с врачами для популяризации косметики. По словам Игоря Тетерина, в планах Gurus BioPharm – возможный выход на международные рынки, так как пробные продажи уже показали положительную динамику и спрос.
Об инвестициях в биофармацевтические разработки
Проекты создания инновационных лекарственных препаратов и медицинской техники – слишком сложные, капиталоемкие и непонятные для многих частных инвесторов, но в то же время такие инновации являются лидерами по доходности. Индекс доходности биомедицинских стартапов, по данным Thomson Reuters – VC Index, показал доходность 540% в период 2010-2015 гг. По словам Игоря Тетерина, от входа в проект до успешного выхода может понадобиться не один миллион долларов: в среднем до 5 лет ожидания и крепкие нервы, чтобы пережить возможные риски. В западных странах затраты намного выше – десятки миллионов долларов, а сроки и риски – примерно те же. Ежегодно просматривается рост интереса инвестиционных компаний в подобные проекты.
1В течение нескольких последних десятилетий наблюдается интенсивный рост научных исследований, направленных на разработку новых и усовершенствование многих существующих лекарственных средств. При этом особое внимание уделяется созданию так называемых инновационных препаратов. Магнийсодержащий минерал бишофит, уникальные по мощности и чистоте залежи которого находятся на западном и северо-западном обрамлении Прикаспийской впадины, обладает многоплановым биологическим действием. Было показано, что бишофит проявляет противовоспалительную, гиполипидемическую активность, повышает содержание ионов магния в организме при гипомагнезимиях различной этиологии, стимулирует перистальтику кишечника, оказывает ранозаживляющее действие в экспериментальной и клинической патологии. Доказана более высокая фармакологическая активность бишофита по отношению к Поморийской рапе и рассолу Мертвого моря. Это позволяет рассматривать его как перспективный и экономичный, доступный и экологически чистый сырьевой источник для создания высокоэффективных лекарственных препаратов бишофита в новых, технологически совершенных лекарственных формах, а также разработка объективных методик оценки качества и эффективности предлагаемых форм in vitro и in vivo.
минерал бишофит
инновационные лекарственные препараты
технология получения лекарств
1. Ишмухаметов А. Инновационные лекарственные препараты: перспективы терапии тяжелых заболеваний // Ремедиум. – 2011. – № 5. – С. 7–12.
2. Колбин А.С. Инновационные лекарственные средства и их место в системе лекарственного обеспечения / А.С. Колбин, А.Б. Иванюк // Политика и управление в здравоохранении. – 2011. – № 1. – С. 57–62.
3. Кукес В.Г. Клинико-фармакологические подходы к повышению качества доклинических и клинических исследований новых лекарственных средств / Ведомости НЦ ЭСМП. – 2006. – № 1. – С. 7–10.
4. Местная терапия бишофитом: монография / под ред. А.А. Спасова. – Волгоград: ФГУП «ИПК «Царицын», 2003. – 160 с.
5. Сампиев А.М. Современные достижения в разработке и применении инновационных лекарственных средств / А.М. Сампиев и [др.] // Новые технологии. – 2012. – Вып. 2. – С. 247–254.
6. Спасов А.А. Магний (значение, дефицит, лекарственные средства и биологически активные добавки к пище). / А.А. Спасов и [др.]. 1-й Съезд российского общества медицинской элементологии (РОСМЭМ), 9–10 декабря 2004 г., Москва // Микроэлементы в медицине. – 2004. – № 5. – С. 133.
7. Спасов А.А. Влияние гидрофильной мази минерала бишофит на процессы регенерации инфицированной кожной раны / А.А. Спасов и [др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. – 2010. – № 9. – С. 26–29.
8. Сысуев Б.Б. Перспективы и проблемы создания на основе минерала бишофит эффективных лекарственных форм / Б.Б. Сысуев, И.Ю.Митрофанова, Э.Ф. Степанова // Фундаментальные исследования. – 2011. – № 6. – С. 218–221.
9. Сысуев Б.Б. Изучение морфологических особенностей процессов репарации кожных ран под влиянием глазных капель бишофита [Электронный ресурс] / Б.Б. Сысуев И.Ю.Митрофанова, А.В. Смирнов. – Электрон. дан. – Современные проблемы науки и образования. – 2011. – № 5. URL: http://www.science-education.ru/99-4787 (дата обращения: 18.06.2014).
10. Сысуев Б.Б. Технологические и фармакологические исследования минерала бишофит как источника магний-содержащих лекарственных средств: дис. ... д-ра фарм. наук. – Волгоград, 2012. – 333 с.
11. Федеральный закон Российской Федерации от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». URL: http://www.rg.ru/2010/04/14/lekarstva-dok.html (дата обращения: 21.06.2014).
12. Шилов Г.Н. Основы разработки новых лекарственных средств / Г.Н. Шилов и [др.]// Медицинские новости. – 2009. – № 2. – С. 23–28.
13. Innovative drug development approaches. Final report from the EMEA/CHMP-Think-Tank group on innovative drug development. EMEA, 2007.
В течение нескольких последних десятилетий наблюдается интенсивный рост научных исследований, направленных на разработку новых и совершенствование многих существующих лекарственных средств. При этом особое внимание уделяется созданию так называемых инновационных препаратов. Они имеют большую социальную значимость: именно за счет применения инновационных препаратов произошли разительные изменения в лечении артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний, что в 1970-2000 годах привело к снижению смертности больных на 45 % . 97 % разработок инновационных лекарственных препаратов ориентированы на совершенствование способов лечения тяжелых заболеваний, из которых большинство проектов связаны с онкологией (135 или 31 %), и лишь 3 % - с относительно более легкими состояниями .
В настоящее время терминологическое поле «Инновационный лекарственный препарат» дискретно и противоречиво, унифицированной дефиниции этого термина не существует.
В странах ЕС и США под инновационным препаратом понимают новую активную субстанцию или уже известную субстанцию, применяемую по новым показаниям, в другой дозе либо иным путем введения .
В Российской Федерации определения инновационного средства нет. Согласно новой редакции Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» (2010 г.), есть понятие оригинальный препарат - это лекарственный препарат, который отличается от всех, ранее зарегистрированных, действующим веществом или комбинацией действующих веществ, эффективность и безопасность которого подтверждены результатами доклинических и клинических исследований .
Таким образом, под инновационным, или оригинальным, препаратом (брендом) в мировой практике понимают новое активное вещество (химическую субстанцию), ранее не используемое, или уже известное лекарственное вещество, которое применяется в другой дозе либо иным способом поступает в организм .
Разработка инновационного лекарственного препарата представляет собой трудоемкий многолетний процесс и сопровождается значительными материальными затратами, отражающимися на стоимости препарата. Его создание начинается с компьютерного моделирования молекулы, в процессе которого может быть выявлено до нескольких тысяч потенциально активных структур, только одна из которых в конечном счете может стать полноценным лекарственным средством.
В недалеком прошлом основным методом изыскания новых лекарственных средств был элементарный эмпирический скрининг уже имеющихся или вновь синтезированных химических соединений. Ярким историческим примером такого скрининга является поиск противосифилитических средств, проведенный П. Эрлихом среди 10 тысяч соединений мышьяка и закончившийся созданием препарата сальварсан .
Современные высокотехнологические подходы подразумевают использование HTS-метода (High Through-put Screening). На первом этапе с помощью высокоскоростной компьютерной технологии сотни тысяч веществ проверяются на активность относительно исследуемой молекулы (чаще всего под этим подразумевается молекулярная структура рецептора). На втором этапе происходит непосредственное моделирование структурной активности с помощью специальных программ типа QSAR (Quantitative Structure Activity Relationship) . Моделирование может протекать по двум направлениям. Первое - конструирование идеального «ключа» (т.е. медиатора), подходящего под естественный природный «замок» (т.е. рецептор). Второе - конструирование «замка» под имеющийся естественный «ключ». Научные подходы, применяющиеся для этих целей, базируются на разнообразных технологиях, начиная с методов молекулярной генетики и ЯМР и заканчивая непосредственным компьютерным моделированием активной молекулы в трехмерном пространстве с помощью программ типа CAD (Computer Assisted Design) .
Способ получения молекулы патентуется на 15-20 лет, однако наличие патента не является гарантией того, что препарат появится в медицинской практике.
Этому предшествуют обширные доклинические исследования, соответствующие современным требованиям Надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice/GLP), с целью определения токсичности, тератогенности, мутагенности и др. Затем должно быть организовано производство субстанции (в соответствии с требованиям Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice/GMP) .
Далее следуют три фазы продолжительных клинических испытаний, которые проводят согласно требованиям Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice/GCP, с целью определения эффективности и безопасности нового препарата. Получение положительных результатов клинических исследований позволяет организации-разработчику перейти на следующий этап - государственной регистрации лекарственного средства, в случае успешного завершения которой инновационный препарат с гарантированным качеством, эффективностью и безопасностью может быть выпущен в обращение .
После выведения препарата на рынок продолжаются постмаркетинговые клинические исследования, уточняющие и дополняющие свойства лекарственного средства (клинические испытания IV фазы). Организация-разработчик постоянно контролирует качество, эффективность и безопасность препарата, отслеживая и регистрируя все возникающие проблемы и побочные эффекты при его использовании .
В настоящее время создание инновационных лекарственных средств включает получение новых химических продуктов; синтез фармакологически активных метаболитов или их изомеров; разработку современных лекарственных форм с улучшенными фармакокинетическими свойствами и новых средств доставки лекарственных веществ; создание многокомпонентных препаратов и лекарственных средств биотехнологического и биоинженерного происхождения .
В настоящее время в качестве перспективных источников лекарственных средств привлекают внимание природные минеральные комплексы, среди которых особое значение имеют магнийсодержащие минералы. В первую очередь определенный интерес представляют такие минералы как карналит, кизерит, бишофит, входящие в состав воды Мертвого моря, Поморийской рапы, Крымской рапы и континентальных солевых озер (типа озера Эльтон). И хотя солевой состав этих рассолов сложен, общим объединяющим фактором является высокое содержание магния .
Основными источниками соединений магния до настоящего времени служат залежи доломитов и магнезитов, морская вода, соляные месторождения с карналлитом и рассолы соляных озёр.
Соли магния для местного применения (25 % раствор сульфата магния в глицерине, полиминерол, вульназан) оказывают противовоспалительное, антимикробное и фунгистатическое действия, стимулируют репаративные процессы, нормализуют микроциркуляцию и обмен веществ . Они используются в медицине для лечения артритов, артрозов, гнойных ран, офтальмологических заболеваний, применяются в стоматологической практике для лечения стоматитов, пародонтоза и гингивитов .
Одним из перспективных магнийсодержащих минералов является бишофит. Он получил своё название в честь немецкого химика и геолога Г. Бишофа, который впервые обнаружил его в цехштейновых соленосных месторождениях Германии. Скопления бишофита невелики и долгое время он считался редким минералом . В этой связи особое внимание привлекают уникальные по мощности и чистоте залежи минерала бишофит, находящиеся на западном и северо-западном обрамлении Прикаспийской впадины (Волгоградская область). Данный факт позволяет рассматривать его как перспективный и экономичный, доступный и экологически чистый сырьевой источник для создания лекарственных и бальнеологических средств .
Первоначально рассол бишофита использовался в качестве «народного» средства при артритах. В последующем сотрудниками Волгоградского государственного медицинского университета было показано, что бишофит проявляет противовоспалительную, гиполипидемическую активность, повышает содержание ионов магния в организме при гипомагнезимиях различной этиологии, стимулирует перистальтику кишечника, оказывает ранозаживляющее действие в экспериментальной и клинической патологии . Были изучены механизмы его противовоспалительного действия, выявлены иммуномодулирующие и антибактериальные свойства. Доказана более высокая фармакологическая активность бишофита по отношению к Поморийской рапе и рассолу Мертвого моря .
В результате проведенных исследований было выявлено позитивное действие бишофита на ожоговые язвы слизистой полости носа и рта, а также доказано, что бишофит оказывает более выраженное некролитическое и ранозаживляющее действие на инфицированные раны в эксперименте . Установлено, что бишофит стимулирует процесс рубцевания роговицы, которое проявилось в образовании более тонкого слоя ультраструктурно зрелых эпителиальных клеток, заполняющих дефект роговицы, значительной активации клеток фибробластической природы, расположенных в зоне дефекта стромы .
В настоящее время при содействии Волгоградского государственного медицинского университета разработаны технологии получения нативного бальнеологического бишофита из технического рассола бишофита путем удаления техногенных и токсических примесей . Выявленные фармакологические эффекты, а также способность используемых солей магния (сульфата и др. органических солей) вызывать гипохлоремический алкалоз и снижение содержания калия в тканях послужили серьезными основаниями для разработки и внедрения в клиническую практику хлоридмагниевой соли, которая является основным компонентом минерала бишофит .
Проведенный краткий обзор современных достижений в разработке и применении инновационных лекарственных средств позволяет сделать вывод, что научные исследования в этой области носят достаточно разнообразный и динамичный характер. Многоплановое биологическое действие бишофита делает его применение одним из перспективных в медицине. Вследствие широкого спектра биологической активности бишофита остается актуальным поиск новых лекарственных форм на его основе, создание гигиенических и косметических средств на основе бишофитного сырья. Не вызывает сомнения тот факт, что последующий прогресс в лечении целого ряда заболеваний, в том числе и в первую очередь тяжелых патологий, будет связан с применением инновационных препаратов как лекарственных средств с доказанной эффективностью и безопасностью, улучшенными фармакокинетическими характеристиками, способностью направленного транспорта действующих веществ . Вместе с тем актуальной задачей современной фармации остается создание и изучение высокоэффективных лекарственных препаратов бишофита в новых, технологически совершенных лекарственных формах, а также разработка объективных методик оценки качества и эффективности предлагаемых форм in vitro и in vivo.
Рецензенты:
Петров А.Ю., д.фарм.н., профессор, заведующий кафедрой фармации, ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения России, г. Екатеринбург;
Чучалин В.С., д.фарм.н., доцент, заведующий кафедрой фармацевтической технологии, ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения России, г. Томск.
Работа поступила в редакцию 05.08.2014.
Библиографическая ссылка
Митрофанова И.Ю., Сысуев Б.Б., Сысуев Б.Б., Озеров А.А., Озеров А.А., Самошина Е.А., Ахмедов Н.М. ИННОВАЦИОННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ МИНЕРАЛА БИШОФИТ ГЛУБОКОЙ ОЧИСТКИ: ПЕРСПЕКТИВЫ И ПРОБЛЕМЫ ПРИМЕНЕНИЯ // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 9-7. – С. 1554-1557;URL: http://fundamental-research.ru/ru/article/view?id=35102 (дата обращения: 07.03.2019). Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
«Лекарственные растения» - Растения Красноярского края. Володушка. СОЛОДКА Солодка, или лакричник Солодка голая Солодка уральская Среди лекарственных растений, подлежащих промышленному сбору, солодковому, или лакричному, корню принадлежит первое место... Название растения происходит от греческих слов glycys - «сладкий» и rhiza - «корень»... Оба вида солодки - многолетние травянистые растения с мощной корневой системой, глубоко залегающей и образующей под землей сложную сеть... На глубине 30-40 см под землей от корневища в разные стороны отходят горизонтальные подземные побеги длиной 1-2 м, несущие на концах почки, из которых вырастают дочерние растения...
«Лекарственная аллергия» - Лекарственные средства- препараты висмута, сульфаниламиды, НПВС, барбитураты. Поражение дыхательной системы. Клинические проявления лекарственной аллергии. Классификация аллергических реакций по механизму развития (Gell и Coombs). Десенситизация. Лекарственные препараты: чужеродные сыворотки, пенициллины, сульфаниламиды, цитостатики, НПВС, вакцины.
«Инновационные технологии» - По уровню применения. Определяют новые методы формы средства технологии. Инновации. Условия эффективности инновационной работы. Педагогическая технология. Нормирование форм методической работы. Инновационные технологии в дошкольном образовании. Управляемость. Структура педагогической технологии. Содержание образования направлено на:
«Лекарственные средства» - Фгу нц эсмп. Ни деньги, ни технологии, ни приказы не решат наших проблем. Финансовые затраты, связанные с НПР на лекарства. Масштаб проблемы. Людям свойственно ошибаться. Во всех случаях были выявлены системные недостатки в организации медицинской помощи. Врачи, провизоры, фармацевты, компании-производители, потребители фармацевтической продукции.
«Инновационные процессы в школе» - Формы работы. Школы города Каракол. Введение новых профильных курсов. Объект. Приобретение оборудования. Приглашение специалистов. Большую роль играет позиция учителя. Сокращение времени на изучение отдельных предметов. Педагогическая деятельность. Для меня предметом педагогического интереса становится собственная деятельность.
«Урок Лекарственные растения» - Учебные предметы: Ознакомление с окружающим миром (ОСОМ) Участники: Учащиеся 2 класса. Творческое название проекта: «Чудо - растения». Формирование групп для проведения исследований– 1 урок, 20 минут. Обсуждение со школьниками возможных источников информации – 2 урок, 10 минут. Но в трудную минуту мы часто обращаемся к растениям.
Танцерева Ирина Герасимовна
Доцент, кандидат фармацевтических наук
ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Поколения лекарственных форм
Классификация новых лекарственных форм по способу введения:
1.Имплантируемые (пеллеты)(капсулы норплант, таблетки эспераль)
2.Оральные (таблетки сустак, нитронг, микалит, системы «Орос»)
3.Ректальные (системы «Осмет»)
4.Буккальные (таблетки тринитролонга, леворина, эстрадиола)
5.Пластырные (ТДТС)
6.Инъекционные (липосомы, нанокапсулы)
По месту применения:
НакожныеПодкожныеВнутриполостныеВнутрисосудистыеВнутрисуставные и т.д.
По доставке ЛВ
1. С контролируемым высвобождением лекарственных веществ
Газообразные лекарственные формы.
Аэрозоли – лекарственная форма, представляющая собой растворы, эмульсии, суспензии лекарственных веществ, находящиеся под давлением вместе с пропеллентами в герметичной упаковке, снабженной клапанно – распылительной системой (дозирующей или недозирующей).
Аэрозоль, обеспечивающий высвобождение
содержимого упаковки с помощью воздуха, называется спрей .
Элементы упаковки для ЛП в форме спреев и аэрозолей
Аэрозоли предназначены для вдыхания (ингаляции).
Разновидностью ингаляций являются порошки для вдыхания (инхалеры), которые могут выпускаться в специальных упаковочно-дозирующих устройствах типа ротодисков, вентодисков и др.
Аэрозоли также могут быть предназначены для нанесения лечебного состава на кожу, слизистые оболочки, раны.
Небулайзеры.
Своё название небулайзеры берут от латинского nebula (облачко).
Принцип работы основан на генерации аэрозоля, включающего частицы, содержащие лекарственное вещество или смесь веществ.
Обычно для распыления лекарства небулайзеры используют энергию газа (чаще всего кислорода), который под большим давлением проходит через специальные трубочки.
Белоусов Юрий Борисович
1963-1965 - студент-кружковец
1965-1967 - главный врач Ильинской участковой больницы Владимирской области
1967-1970 - аспирант кафедры
1970-1976 - ассистент кафедры
1976-1984 - доцент кафедры
1984 - по настоящее время заведующий кафедрой клинической фармакологии РГМУ
2002 - член-корреспондент РАМН
ИННОВАЦИОННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Белоусов Ю. Б.
Российский государственный медицинский университет, кафедра клинической формакологии (зав. - проф. Белоусов Ю.Б.), Москва
В настоящее время весьма актуальной темой для Российского здравоохранения является проблема путей развития рынка лекарственных средств. Мы должны принять решение о том, в каком направлении будет развиваться лекарственная политика, будет ли сделан акцент на применение инновационных лекарственных средств (ЛС), которые спасают или значительно меняют жизнь больного, либо будем (как это делается в развивающихся странах) использовать широко воспроизведенные, генерические лекарственные средства.
Инновационные лекарственные средства и лекарственные технологии - это новые ЛС, новые лекарственные формы или средства доставки лекарств, защищенные патентом. Как известно, от синтеза нового препарата и срока окончания действия патента проходит в среднем 35-40 лет. Таким образом, генери-ческие воспроизведенные лекарства, как правило, морально, а иногда и с точки зрения современных знаний о развитии болезней, являются устаревшими.
Остановимся на новых технологиях создания инновационных ЛС:
♦ получение новых химических продуктов;
♦ синтез фармакологически активных метаболитов или их изомеров (известный антибиотик левоф-локсацин, оксикарбомазепин - противосудорожное ЛС, эзомепрозол - ЛС для лечения язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки);
♦ создание новых лекарственных форм (НЛФ) с улучшенными фармакокинетическими свойствами, что позволяет принимать лекарство однократно и получать высокую поддерживающую концентрацию препарата в организме в течение длительного времени, что позволяет обеспечить соответствующий фар-макотерапевтический эффект. К нашему стыду, у нас крайне мало детских лекарственных форм и нет ни одной лекарственной формы для пожилых больных. А это - особая функция фармацевтической промышленности;
♦ это новые средства доставки лекарств (ингаля-
ционные, назальные и трансдермальные ЛС);
♦ средства, получаемые биотехнологическим и биоинженерным путем.
Наконец, разработка многокомпонентных препаратов. Каждый компонент, входящий в состав комплексного препарата - это ЛС с установленной, на основании принципов медицины доказательств, эффективностью и безопасностью. Это, так называемые, мультипилли. Примером может служить фиксированная комбинация амлодипина и аторвастатина, самого мощного из существующих на сегодня стати-нов, значительно снижающих содержание липопро-теидов атерогенного класса и триглицеридов. Название этого препарата кодуэт (аторвастатин и торцет-рапид); препарат относится к гиполипидемическим ЛС. Препарат перераспределяет холестерин от ли-попротеидов низкой плотности в липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), т.е. в антиатерогенные «хорошие» липопротеиды. В ныне проводимом многоцентровом клиническом исследовании эта комбинация повышала уровень ЛПВП на 60-100%, с его появлением в клинической практике ожидается изменение течения и судьбы больных с атеросклеротическими заболеваниями и гиперлипидемиями. Еще одна хорошая комбинация: новое гиполипидемическое средство эзотимид (блокирует всасывание холестерина в желудочно-кишечном тракте) в комбинации с еще одним мощным статином - симвастатином (вито-рин).
Каким образом можно проследить за естественной эволюцией ЛС? Поиск, разработка, доклиническое и клиническое изучение ЛС длится 10 - 14 лет. Затем наступает внедрение инновационного ЛС или лекарственной технологии в клиническую практику и патентная защита такого продукта длится до 20 лет, как в США, так и в Европейском сообществе. Обращает на себя внимание тот факт, что на первой, второй и третьей фазах клинического изучения НЛС отсеивается 77% потенциально перспективных фармакологических соединений. И лишь только 23% изученных веществ доходит до клинической практики. По окончании срока действия патента инновационного лекарственного препарата любой производитель может воспроизводить данное лекарство- супергене-рик (даже день в день, как только заканчивается срок действия патента) или несколько генериков оригинального ЛС.
Создание и выведение на рынок инновационных ЛС является очень дорогостоящим: в среднем затрачивается от 800 млн. до 1 млрд. долларов. На первом месте в мире по созданию инновационных ЛС стоят четыре фармацевтические компании, которые вкладывают огромные деньги в разработку лекарств. Так, в 2001г. компания Пфайзер затратила на новые лекарства 4,8 млрд. долларов, Глаксо Смит Кляйн - 3,8
млрд. долларов, а Санофи-Авентис за 2004 г. - 4,2 млрд. долларов.
Обращает на себя внимание и удельный вес расходов на научные разработки в различных отраслях. В США 17% вкладывается в фармацевтическую отрасль, что опережает расходы на программное обеспечение, электронику, офисное оборудование, телекоммуникации и даже на оборонную промышленность. В 2001г. В США на научные исследования и разработку лекарств фармацевтическими компаниями было затрачено 31 млрд. долларов, а в рамках государственных программ - 18 млрд. долларов. Следует подчеркнуть, что только 3 из 10 препаратов окупают расходы на их разработку и этот факт опровергает расхожее мнение о больших доходах от реализации новых лекарств.
Обращают на себя внимание темпы роста инвестиций в разработку новых препаратов: за 1970-1996 гг. было затрачено 130 млрд. долларов за 26 лет, а в 19962002 гг. - тоже 130 млрд. долларов, но всего за 6 лет.
Какие же проблемы стоят перед новыми инновационными ЛС или продуктами? Каждый новый продукт должен быть эффективен и безопасен для больных любого возраста и пола независимо от расовой и этнической принадлежности. Сегодня придается особое значение вопросу безопасности лекарств. Появляются все новые и более сложные, жесткие требования к безопасности и переносимости НЛС. Каждый продукт должен быть успешен на фармацевтическом рынке, т.е. препарат должен быть эффективен, помогать больным в различных странах, при различных системах распределения ЛС и различных системах здравоохранения. Каждое лекарство должно пройти экспертизу специальных медицинских органов, принимая во внимание тот факт, что фарминдустрия - самая регулируемая индустрия в мире. НЛС должно соответствовать требованиям регистрации в каждой стране.
До 2004 года во всех странах мира разработано 370 тысяч потенциальных ЛС, из них огромное количество находится на первой, второй или третьей фазе клинического изучения.
Какие же наиболее распространенные в последние 10-20 лет показания к применению новых разрабатываемых инновационных ЛС? Можно утверждать, что произошел пересмотр взглядов на проблему. Если 10 лет тому назад основные разработки в области лекарств касались кардиоваскулярных заболеваний, то на сегодняшний день количество ЛС сердечно-сосудистого действия, находящихся в третьей фазе клинического изучения, занимает четвертое место. В основном разработки ведутся в области противоопухолевых препаратов - 119 наименований, ЛС неврологического действия - 108 наименований (преимущественно ЛС, которые должны помочь больным с неизлечимыми на сегодня неврологическими заболева-
Таблица 1
Наиболее распространенные показания к применению разрабатываемых препаратов
Показания Количество препаратов в III фазе
Опухоли 119
Неврологические заболевания 108
Урогенитальные заболевания 63
Инфекции 60
Кардиоваскулярные заболевания 59
Заболевания ЖКТ 58
Воспаление 57
Заболевания дыхательных путей 45
Прочие* 200
Примечание:*прочие: заболевания кожи, гематологические заболевания, мышечно-скелетные расстройства, эндокринные нарушения, клинические проявления, симптомы и патологические состояния, метаболические нарушения, иммунологические нарушения.
ниями: рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и др.) (табл. 1).
Какие же наиболее распространенные механизмы действия разрабатываемых ЛС? В первую очередь -это ингибиторы различных энзимов и их подклассов; сегодня разработано 77 различных иммуномодулято-ров, агонистов различных рецепторов, антагонистов и агонистов нейротрансмиттеров и т.д. (табл. 2).
Что дают на сегодняшний день обществу инновационные ЛС и технологии? Об этом свидетельствуют цифры заболеваемости и смертности от наиболее распространенных заболеваний по годам. Леталь-
ность в США на 100 тысяч населения в 1920 году и через 77 лет: от пневмонии умирало 15 больных на 100 тысяч населения, на сегодняшний день - смертность ниже одного, т.е. ежегодно спасается 37,5 тысяч жизней, благодаря внедрению современных антибактериальных препаратов. От сифилиса спасается 42,5 тысячи больных. Особенно демонстративны данные по лечению туберкулеза: если количество смертей в 1920 году на 100 тысяч населения составляло 118, то к 2000 году смертность стала ниже единицы на то же количество населения, несмотря на различные перипетии, связанные с туберкулезной палочкой. Внедрение вакцин против дифтерии, кори и коклюша также привело к значительному снижению смертности. В целом сегодня спасается 295 000 жизней в год (табл.3).
Какие же экономические преимущества внедрения инновационных ЛС? Внедрение современных са-хароснижающих препаратов в США привело к экономии и выгоде в год, равный 1,2-1,6 миллиарда долларов. Применение современных противораковых препаратов для лечения острого лейкоза - экономия 1 миллиард долларов за счет продления трудоспособного возраста этих больных. Специфический препарат для лечения хеликобактерной инфекции сэкономил 760 миллионов долларов в год. Внедрение препаратов лития, которые у нас плохо распространены и практически не используются, дает экономию 7 миллиардов долларов в год. Применение современных нейролептиков и антипсихотиков - 148 миллиардов долларов ежегодно, включая прямые и непрямые расходы (табл. 4).
■ ингибиторы энзимов
■ антагонисты ДНК
■ стимуляторы энзимов □ антикоагулянты
■ иммуномодуляторы
□ антагонисты нейротрансмиттеров
□ агонисты прогестерона
■ антагонисты факторов роста
■ агонисты нейротрансмиттеров
■ антагонисты ионных каналов
■ агонисты эстрогена
Таблица 3
Эффект от внедрения инновационных средств для общества
Заболевание К-во смертей в 1920 г. К-во смертей в 1997 г. К-во спасенных жизней в год
Пневмония 15 <1 37,500
Сифилис 17 <1 42,500
Коклюш 13 <1 32,500
Дифтерия 15 <1 37,500
Корь 8.5 <1 21,250
Туберкулез 118 <1 295,000
Примечание: + - на 100 000 населения.
Какие же новые ЛС и технологии внедряются сегодня для лечения и профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний? Заслуживают представления четыре новых, чрезвычайно интересных препарата как по механизму действия, так и по перспективе их развития. В первую очередь, это римо-набант (акомплиа, «Санофи-Авентис») - препарат, который используется в качестве профилактического средства при гиперлипидемии, ожирении и курении. Это - общие основные модифицируемые факторы риска, которые свойственны больным сердечно-сосудистыми, цереброваскулярными заболеваниями и сахарным диабетом типа 2. При метаболическом синдроме и сахарном диабете типа 2 рекомендуется использование мураглитизара - как для первичной и вторичной профилактики, так и для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний.
Известно, что перед тем как возникает коронарный тромбоз или тромбоз мозговых артерий в атеро-склеротической бляшке обнаруживается острый воспалительный процесс, возможно, микробной этиологии. Разработано ЛС под кодовым названием ББ 480848 («Глаксо Смит Кляйн»), которое блокирует воспаление и формирование атеросклеротической бляшки и, тем самым, предотвращает тромботичес-кие осложнения.
Наконец, синтезирован синтетический экзерте-цин, который стимулирует секрецию инсулина и будет широко использоваться для лечения сахарного диабета типа 2 и ожирения.
Огромный пул современных ЛС - это инновационные препараты, которые получают биотехнологи-
Экономические преимущества вн
ческим путем. Ряд человеческих моноклональных антител находится на третьей стадии клинического изучения или внедряется в клиническую практику; это -селективный ингибитор адгезии лейкоцитов для профилактики рецидивов рассеянного склероза. Это препарат под названием СДП- 870, который является антителом к фрагменту туморнекротизирующего фактора альфа. Последний высокоэффективен при ревматоидном артрите. Луцентис - препарат, влияющий на ангиогенез, предотвращает возрастную дегенерацию. Редуксан связывается со специфическими рецепторами «б»клеток и элиминирует их. Далее препарат, который блокирует протеазу, вызывающую апоптоз. На сегодняшний день - это один из специфических механизмов развития очень многих онкологических заболеваний.
В России, несмотря на плохое финансирование исследовательских работ, учеными также разрабатываются инновационные ЛС. Так, в РНКЦ создано два препарата, получившие разрешение на клиническое применение. Это антиагрегант хромон - специфический блокатор агрегации тромбоцитов и проурокиназа - тромболитик. В НИИ биомедицинской химии РАМН синтезирован фосфоглив - гепа-топротектор, который апробирован для лечения больных вирусным гепатитом С. Антиаритмик ни-бентан создан в Институте химии лекарственных средств, которым руководит Р.Г.Глушков. Психотропные средства афобазон, карбоксин и ноофен синтезированы в Институте фармакологии РАМН, которым руководит С.Б.Середенин. Нейропротек-тор семакс, который эффективен при остром нару-
Таблица 4
рения инновационных препаратов
Заболевание Лечение Выгода
Диабетическая ретинопатия и слепота Глюкозоснижающие препараты $1,2-1,6 миллиарда (экономия на пособиях за инвалидность)
Острый лимфобластный лейкоз Противораковые препараты $1 миллиард за счет продления трудоспособного возраста
Язвенная болезнь Специфичные препараты для H. pylori $760 миллионов за счет экономии на лечении
Маниакально-депрессивные состояния Препараты лития $7 миллиардов в год
Шизофрения Нейролептики(антипсихотики) $148 миллиардов ежегодно (включая прямые и непрямые затраты)
шении мозгового кровообращения, синтезирован четырьмя институтами.
Следует остановиться на роли современных лекарственных технологий - в частности, статинов, в течении и исходе церебро- и кардиоваскулярных заболеваний. Самый мощный препарат этого ряда - аторвастатин достоверно снижает общую смертность на 43%, коронарную смертность - на 47%, нефатальный инфаркт миокарда - на 59%, инсульт - на 47%. Это огромное достижение в плане лечения кардиоваскулярных заболеваний. Результаты исследования АЛЬЯНС, включавшее 15 тысяч больных, показали, что аторвастатин снижает риск возникновения инфаркта миокарда на 47%. Исследование КАРС, куда вошло огромное количество больных сахарным диабетом типа 2, показало, что аторвастатин снижает на 39% частоту острых коронарных катастроф и на 49% - развитие инсультов.
В последние годы департамент лекарственной политики ВОЗ предлагает ввести термин «фармацевтическая ниша», тем самым определяя недостаток или отсутствие лекарств для лечения особо значимых в социальном и общественном отношении лекарств. В этой концепции лекарственной отрасли присутствуют скепсис и нежелание крупных фармацевтических гигантов финансировать новые разработки в области лекарств, как дорогостоящие, неэффективные и непредсказуемые по клиническим и экономическим затратам. Примером может быть последний скандал с селективными ингибиторами ЦОГ 2 (рофекоксиб), которые повышали смертность от острых коронарных и цереброваскулярных расстройств при длительном применении.
В этой связи крупные компании отказываются вкладывать деньги в разработку столь необходимых для медицины разработок в области антибиотиков. Однако примером воздействия медицинской общественности на компании явилось предложение Американского общества инфекционных болезней конгрессу США. Суть этих предложений сводится к утверждению независимой комиссии по приоритетным антибиотикам (аналогичной существовавшему в России Межведомственному совету по антибиотической политике, возглавляемому академиком РАМН С.М. Навашиным); созданию нового типа продления патента на другой препарат, если компания разрабатывает новый антибиотик и инвестирует прибыль от разрешенного к применению препарата в новый антибиотический проект, обеспечению налоговых льгот для разработчика инноватора-антибиотика и созданию страховых гарантий. В 2005г. FDA представил концепцию дальнейшего развития современных биомедицинских исследований:
♦ проведение фундаментальных исследований (basis research), которые направлены на изучение ос-
новных биологических процессов с целью понимания механизмов заболевания;
♦ развитие прикладных исследований (translation-al research), где применяют фундаментальные концепции в клинической практике, и внимание фокусируется на конкретных заболеваниях или терапевтических областях;
♦ стимуляция методологических исследований (critical path research), направленных на оптимизацию экспертной оценки путем внедрения новых методов оценки (эффективности, безопасности, качества) инновационных продуктов.
По мнению FDA: методологические исследования призваны срочно решить задачу внедрения новых методов и концепций оценки инновационных продуктов. В области методологических исследований внедрить:
♦ новые аналитические методы;
♦ стандарты (GLP, GCP, GMP, etc.);
♦ методики компьютерного моделирования;
♦ биологические маркеры (surrogate endpoints, biomarkers);
♦ оцениваемые параметры в клиническом исследовании (clinical trial endpoints);
♦ новые технологии (Imaging Technologies);
♦ промежуточные стандарты для новейших технологий (Interim Standards).
Намечены пути снижения стоимости инновационных исследований, а именно:
♦ повысить процент успешных продуктов на фазе КИ и принимать решения о прекращении разработки на ранних фазах; снизить себестоимость проведения исследований;
♦ увеличить скорость работы регуляторных органов за счет дополнительных ресурсов и оптимизации процессов;
♦ регуляторным органам активно внедрять новые методы оценки эффективности и безопасности новых продуктов (conditional approval, fast track route, «one only controlled trial» approach, safety assessment by post-registration PMS studies, new surrogate endpoints, compassionate use).
Европейская директива гласит: новые регулятор-ные требования в странах ЕС по проведению клинических исследований должны были вступить в силу 1 мая 2004 года.
Внедрение европейской директивы 2001/20/ЕС в законодательства стран ЕС: на сентябрь 2004 г. 17 стран приняли соответствующие законы, 3 страны (Венгрия, Латвия, Эстония) их приняли частично, а в 2 странах (Голландия, Литва) проект закона находится на рассмотрении в парламентах этих стран.
Что нового несет Европейская директива? Все клинические исследования (включая академические исследования и КИ первой фазы) требуют раз-
решения как Этического комитета, так и регулятор-ного органа страны в установленном порядке. Подача заявки в оба органа может идти параллельно. Правила ОСР (надлежащая клиническая практика) приобрели обязательный характер. Это означает, что соблюдение этих правил будет проверяться со стороны государства в виде ОСР инспекций. Несоблюдение правил ОСР влечет за собой административные и другие наказания. По директиве ЕС, работа Этических комитетов (ЭК) теперь регламентируется государственным законодательством. Для всех ЭК установлен предельный срок в 60 дней для рассмотрения заявки на исследование. Работа ЭК будет проверяться со стороны государства в виде
GCP инспекций. Для многоцентровых исследований законом предусмотрено получение разрешения только одного ЭК. Требования GMP (надлежащая производственная практика) обязательны к выполнению для всех видов исследуемого продукта. Требования GMP в полном объеме применимы к производству и импорту исследуемого препарата, включая третьи страны. Контроль со стороны государства осуществляется путем GMP инспекций. Все страны ЕС обязаны в конце каждого года подавать в уполномоченный орган сводный отчет о подозреваемых непредвиденных серьезных нежелательных реакциях (Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions).
