Повреждение клеток в патологии. Заболевания крови: описание, признаки и симптомы, течение и последствия, диагностика и лечение - видео

В разделе научной медицины, именуемом «общая патология клетки», изучаются как морфологические изменения, происходящие в элементарных единицах строения организма, так и нарушения их функций. К этим нарушениям могут привести регрессивные и прогрессивные процессы. Говоря о формах гибели клеток, различают некроз и апоптоз. Обо всех этих понятиях, а также об основных механизмах повреждения клетки вы узнаете в данном материале.

Основные механизмы повреждения клетки

В основе патологии клетки лежит ее повреждение. Причины повреждения клеток, приводящие к их гибели, подразделяются на физические, химические и биологические. Под физическими понимаются травмы, высокая и низкая температура, радиация. Под химическими – воздействие кислот, щелочи, солей тяжелых металлов, цитотоксических веществ, например, цианидов, а также лекарственных средств при их передозировке.. К биологическим относятся патогенные микроорганизмы, а также факторы системы иммунитета.

Рассматривая характеристику понятия «повреждение» в разделе «патология клетки», особое внимание стоит уделить механизмам этого процесса.

Механизмов повреждения клетки достаточно много. Ниже описаны основные из них.

Расстройство энергетического обеспечения клетки бывает связано с нарушениями процессов окисления глюкозы, что, как известно, является основным источником энергии для «зарядки» (синтеза) главного клеточного «аккумулятора» - АТФ. Очевидно, что следствием недостатка энергии является угнетение большинства жизненных процессов клетки.

Повреждение мембран. Как известно, клеточные мембраны являются структурной основой, как клеточных органелл, так и клетки в целом, поэтому их повреждение неизбежно влечет нарушение клеточной анатомии и физиологии.

Дисбаланс воды и ионов приводит либо к сморщиванию, либо к набуханию клеток вследствие изменения соотношения осмотического давления внутри и вне клетки. Кроме того, процессы передачи сигнальных импульсов основаны на концентрации электролитов по обе стороны клеточной мембраны, что при нарушении ионного баланса приводит к расстройствам передачи нервных импульсов и дискоординации содружественной деятельности групп клеток в тканях и органах.

Повреждение генетического аппарата клеточного ядра приводит к нарушению процессов воспроизводства в клетке, следствием чего, например, может явиться превращение нормальной клетки в опухолевую.

Расстройства регуляции внутриклеточных процессов приводят как к расстройству процессов жизнедеятельности клетки как таковой, так и к нарушению выполнения клеткой своих функций в качестве структурной единицы тканей и органов макроорганизма.

Формы гибели клеток: некроз и апоптоз

Два основных механизма гибели клетки - это некроз и апоптоз.

Основные отличия некроза и апоптоза клетки следующие:

некроз происходит из-за внешних и внутренних - повреждающих факторов, апоптоз - обычно из-за естественных (как правило, внутренних) причин;
некроз - это гибель как отдельных клеток (группы клеток), так и участка ткани, апоптоз - смерть отдельных клеток;
механизм некроза клеток - это бессистемное, случайное поражение различных частей элементарных единиц строения организма и участков ткани, апоптоз - упорядоченный внутренний процесс;
при патологии клеток некроз окружающая ткань реагирует воспалением, при апоптозе воспаления не бывает.

Механизм гибели клеток некроз: причины и формы

Некроз - это гибель клетки организма, группы клеток или участка ткани под действием повреждающих факторов, интенсивность которых привела к тому, что изменения в клетке стали необратимыми и некомпенсируемыми. Некроз - это исключительно патологическое явление, которое возникает вследствие заболеваний и травм, т. е. биологически нецелесообразно. Некроз обычно приводит к возникновению другого типового патологического процесса - воспалению. Некроз - омертвение, гибель клеток и тканей в живом организме.

Говоря о некрозе как механизме гибели клетки, соответствии с различными причинами различают:

травматический некроз (происходит в связи с прямым повреждающим действием высокой или низкой температуры, кислот, щелочей и т. п. факторов на клетки и ткани);
токсический некроз (причиной гибели клеток в этом случае является воздействие на ткани каких-либо - чаше бактериальных - токсинов);
трофоневротический некроз (возникает в результате нарушения иннервации определенного участка ткани, что ведет к сосудистым нарушениям и необратимым дистрофическим изменениям);
аллергический некроз (является следствием аллергической реакции немедленного типа; чаше всего он развивается по типу фибриноидного некроза;
сосудистый некроз (возникает при нарушении кровообращения определенной области вследствие тромбоза, эмболии, сдавления сосуда, он носит название ишемического некроза - инфаркта).

Различают следующие формы некроза:

1. коагуляционный (сухой) некроз (в основе его лежат процессы денатурации тканевых белков и обезвоживание);

2. колликвационный некроз - влажный некроз, характеризуется размягчением и расплавлением погибших тканей;

3. гангрена - некроз тканей , соприкасающихся с внешней средой (различают сухую гангрену, при которой мертвая ткань высыхает, сморщивается, мумифицируется, и влажную гангрену, при которой омертвевшая ткань подвергается разложению гнилостными бактериями; разновидностью гангрены являются трофоневротические некрозы, возникающие у ослабленных лежачих тяжелобольных пролежни на участках поверхности тела в области костных выступов - крестца, лопаток, пяток, локтевых отростков, затылка);

4. секвестр (участок мертвой ткани, свободно располагающейся среди живой - чаще всего это костные секвестры при хроническом остеомиелите);

Исходы некроза. Благоприятным вариантом исхода является возникновение пограничного воспаления с четко обозначенной границей некроза и здоровой ткани - демаркационной линией. Позднее некротические массы постепенно рассасываются; они также могут замешаться соединительной тканью, в этом случае говорят об организации. Если некротический участок обрастает соединительнотканной капсулой, то данный процесс носит название инкапсуляции. В организовавшийся очаг могут выпадать соли кальция (обызвествление, или петрификация); а в некоторых случаях здесь образуется участок костной ткани (оссификация).

Неблагоприятным вариантом исхода некроза является присоединение инфекции и гнойное расплавление некротического участка, что сопровождается тяжелыми осложнениями.

Процесс гибели клеток организма апоптоз

От некроза необходимо отличать процесс гибели клеток апоптоз.

Апоптоз - это запрограммированная смерть клетки. Как правило, апоптоз является естественным биологическим процессом, однако в некоторых случаях апоптоз включается вследствие нарушения нормальных физиологических процессов, т. е. при патологии. В результате апоптоза клетка разделяется на отдельные покрытые клеточной мембраной фрагменты - апоптотические тельца, которые поглощаются макрофагами.

Механизмы апоптоза включаются еще во время внутриутробного периода, когда у эмбриона, например, редуцируется хвост. После рождения механизмы апоптоза в частности отвечают за обновление клеток эндометрия, эпителия кожи и кишечника, клеток крови. Собственные клетки организма умерщвляются благодаря механизму апоптоза, если они заражены вирусами или приобрели характер опухолевых.

Процесс гибели клетки апоптоз состоит из:

сигнальной фазы, во время которой включается его механизм под воздействием различных факторов на специальные клеточные рецепторы;
эффекторной фазы, во время которой активизируются специальные белки, разрушающие клетку;
деградационной фазы (фазы экзекуции, или деструкции), во время которой и происходит вышеупомянутая фрагментация клетки под действием белков-разрушителей. Запуск апоптоза не является необратимым, так как у клетки имеются рецепторы, активизация которых может подавить уже запущенный процесс апоптоза.

В старости у большинства клеток отмечается тенденция к повышению чувствительности к запуску апоптоза (это справедливо, правда, в отношении только определенных клеток - нервной ткани, клеток печени и сердца, хрящевой ткани, Т-лимфоцитов и т. д.).

Нарушение жизнедеятельности организма человека при различных экстремальных состояниях и заболеваниях всегда, так или иначе, связано с изменением функционирования клеток. Клетка является структурно-функциональной единицей тканей и органов. В ней протекают процессы, лежащие в основе энергетического и пластического обеспечения структур и функций тканей. Под действием неблагоприятных факторов окружающей среды, нарушение функционирования клеток может приобретать стойкий характер и быть обусловленным их повреждением. Патология всегда начинается с повреждения, когда адаптационные возможности становятся несостоятельными. Любой патологический процесс протекает с большей или меньшей степенью и масштабом повреждения клеток, которое выражается в определенном нарушении их структуры и функций. Исходя из этого, под повреждением клетки понимают такие изменения ее структуры, обмена веществ, физико-химических свойств и функций, которые ведут к нарушению ее жизнедеятельности и которые сохраняются после удаления повреждающего агента. Однако, принимая во внимание, что организм, как система, есть совокупность элементов и связей между ними, то природу болезни необходимо рассматривать с двояких позиций - структурно-метаболических и информационных, поскольку она связана как с повреждением самих клеток, их исполнительного клеточного аппарата, так и с нарушением информационных процессов - сигнализации, рецепции и межклеточных связей, т.е. с дизрегуляцией, а по терминологии Г.Н. Крыжановского с дизрегуляторной патологией. В то же время, несмотря на разнообразие патогенных факторов, действующих на клетки, они отвечают принципиально однотипными реакциями, в основе которых лежат тканевые механизмы клеточной альтерации. Таким образом, повреждение следует рассматривать как типовой патологический процесс, основу которого составляют нарушения внутриклеточного гомеостаза, структурой целостности клетки, а также ее функциональной способности.

Переходя к конкретным аспектам патофизиологии повреждения, исходя из учения основоположника клеточной патологии Р. Вирхова, учитывая «приоритет повреждения элементов над расстройством связи», в начале рассмотрим типовые нарушения внутриклеточного гомеостаза, патохимические и патофизиологические аспекты повреждения клетки, ее исполнительного аппарата.

Причины нарушения функционирования и повреждения клетки

Непосредственной причиной нарушения функционирования клетки служат изменения в ее окружении, в то время как повреждение клетки вызвано действием на нее повреждающих агентов. Повреждение клетки, сущность которого составляют нарушения внутриклеточного гомеостаза, может быть результатом непосредственного (прямых) или опосредованного, вследствие нарушения межклеточного взаимодействия, постоянства внутренней среды самого организма (гипоксия, ацидоз, алкалоз, гипогликемия, гиперкалиемия, повышение содержания в организме конечных продуктов метаболизма), воздействия множества патогенных факторов, которые подразделяются на три основные группы: физического, химического и биологического характера.

Среди факторов физического характера причинами повреждения клеток наиболее часто являются следующие:

Механические воздействия: они обусловливают нарушение структуры плазмолеммы и мембран субклеточных образований;

Температурный фактор: повышенная температура среды, в которой находится клетка, до 45-50°С и более может привести к денатурации белка, нуклеиновых кислот, декомпозиции липопротеидных комплексов, повышению проницаемости клеточных мембран и другим изменениям. Значительное снижение температуры может обусловить существенное замедление или необратимое прекращение метаболических процессов в клетке, кристаллизацию внутриклеточной жидкости и разрыв мембран;

Изменения осмотического давления в клетке: накопление в ней продуктов неполного окисления органических субстратов, а также избытка ионов сопровождается током жидкости в клетку по градиенту осмотического давления, набуханием ее и растяжением (вплоть до разрыва) ее плазмолеммы и мембран органелл. Снижение внутриклеточного осмотического давления или повышение его во внеклеточной среде ведет к потере клеткой жидкости, ее сморщиванию (пикнозу) и нередко к гибели;

Воздействие ионизирующей радиации, обусловливающей образование свободных радикалов и активацию перекисных свободно-радикальных процессов, продукты которых повреждают мембраны и денатурируют ферменты клеток;

Гравитационные, электромагнитные факторы.

Повреждение клеток нередко вызывают воздействия факторов химической природы. К их числу относятся разнообразные вещества экзогенного и эндогенного происхождения: кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов, яды растительного и животного происхождения, продукты нарушенного метаболизма. Так, цианиды подавляют активность цитохромоксидазы. Этанол и его метаболиты ингибируют многие ферменты клетки. Вещества, содержащие соли мышьяка, угнетают пируватоксидазу. Неправильное применение лекарственных средств также может привести к повреждению клеток. Например, передозировка строфантина обусловливает значительное подавление активности К + - Na + -АТФазы сарколеммы клеток миокарда, что ведет к дисбалансу интрацеллюлярного содержания ионов и жидкости.

Важно, что повреждение клетки может быть обусловлено как избытком, так и дефицитом одного и того же фактора. Например, избыточное содержание кислорода в тканях активирует процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ), продукты которого повреждают ферменты и мембраны клеток. С другой стороны, снижение содержания кислорода обусловливает нарушение окислительных процессов, понижение образования АТФ и, как следствие, расстройство функций клетки.

Повреждение клеток нередко обусловливается факторами иммунных и аллергических процессов. Они могут быть вызваны, в частности, сходством антигенов, например, микробов и клеток организма.

Повреждение может быть также результатом образования антител или влияния Т-лимфоцитов, действующих против неизмененных клеток организма вследствие мутации в геноме В- или Т-лимфоцитов иммунной системы.

Важную роль в поддержании метаболических процессов в клетке играют вещества, поступающие в нее из окончаний нейронов, в частности, нейромедиаторы, трофогены, нейропептиды. Уменьшение или прекращение их транспорта является причиной расстройства обмена веществ в клетках, нарушения их жизнедеятельности и развития патологических состояний, получивших название нейродистрофий.

Кроме указанных факторов, повреждение клеток нередко бывает обусловлено значительно повышенной функцией органов и тканей. Например, при длительной чрезмерной физической нагрузке возможно развитие сердечной недостаточности в результате нарушения жизнедеятельности кардиомиоцитов.

Повреждение клетки может быть результатом действия не только патогенных факторов, но и следствием генетически запрограммированных процессов. Примером может служить гибель эпидермиса, эпителия кишечника, эритроцитов и других клеток в результате процесса их старения. К механизмам старения и смерти клетки относят постепенное необратимое изменение структуры мембран, ферментов, нуклеиновых кислот, истощение субстратов метаболических реакций, снижение устойчивости клеток к патогенным воздействиям.

По происхождению все причинные факторы повреждения клетки делят на: экзогенные и эндогенные; инфекционного и неинфекционного генеза.

Общие механизмы повреждения клеток

В зависимости от скорости развития и выраженности основных проявлений повреждение клетки может быть острым и хроническим. В зависимости от степени нарушения внутриклеточного гомеостаза повреждение бывает обратимым и необратимым.

Выделяются два патогенетических варианта повреждения клеток.

Насильственный вариант . Развивается в случае действия на исходно здоровую клетку физических, химических и биологических факторов, интенсивность которых превышает обычные возмущающие воздействия, к которым клетка адаптирована. Наиболее чувствительны к данному варианту повреждения функционально малоактивные клетки, обладающие малой мощностью собственных гомеостатических механизмов.

Цитопатический вариант . Возникает в результате первичного нарушения защитно-компенсаторных гомеостатических механизмов клетки. В этом случае фактором, запускающим патогенетические механизмы повреждения, являются естественные для данной клетки возмущающие стимулы, которые в этих условиях становятся повреждающими. К цитопатическому варианту относятся все виды повреждения клетки вследствие отсутствия каких-либо необходимых ей компонентов (гипоксическое, при голодании, гиповитаминоз, нейротрофическое, при антиоксидантной недостаточности, при генетических дефектах и др.). К цитопатическому повреждению наиболее чувствительны те клетки, интенсивность возмущений, а, следовательно, и функциональная активность которых в естественных условиях очень высоки (нейроны, миокардиоциты).

На уровне клетки повреждающие факторы «включают» несколько патогенетических звеньев. К их числу относят:

Расстройство процессов энергетического обеспечения клеток;

Повреждение мембран и ферментных систем;

Дисбаланс ионов и жидкости;

Нарушение генетической программы и/или ее реализации;

Расстройство механизмов регуляции функции клеток.

Нарушение энергетического обеспечения процессов, протекающих в клетках, часто является инициальным и ведущим механизмом их альтерации. Энергоснабжение может расстраиваться на этапах синтеза АТФ, ее доставки и использования.

Нарушение процессов энергообеспечения, в свою очередь, может стать одним из факторов расстройств функции мембранного аппарата клеток, их ферментных систем (АТФазы актомиозина, К + - Na + - зависимой АТФазы плазмолеммы, Mg 2+ -зависимой АТФазы «кальциевой помпы» саркоплазмати-ческого ретикулума и др.), баланса ионов и жидкости, снижения мембранного потенциала, а также механизмов регуляции клетки.

Повреждение мембран и ферментов играет существенную роль в расстройстве жизнедеятельности клетки, а также переходе обратимых изменений в ней в необратимые. Это обусловлено тем, что основные свойства клетки в существенной мере зависят от состояния ее мембран и связанных с ними энзимов.

Одним из важнейших механизмов повреждения мембран и ферментов является интенсификация перекисного окисления их компонентов. Образующиеся в больших количествах радикалы кислорода (супероксид и гидроксильный радикал) и липидов вызывают: 1) изменение физико-химических свойств липидов мембран, что обусловливает нарушение конформации их липопротеидных комплексов и в связи с этим снижение активности белков и ферментных систем, обеспечивающих рецепцию гуморальных воздействий, трансмембранный перенос ионов и молекул, структурную целостность мембран; 2) изменение физико-химических свойств белковых мицелл, выполняющих структурную и ферментные функции в клетке; 3) образование структурных дефектов в мембране - т.н. простейших каналов (кластеров) вследствие внедрения в них продуктов ПОЛ. Указанные процессы, в свою очередь, обусловливают нарушение важных для жизнедеятельности клеток процессов – возбудимости, генерации и проведения нервного импульса, обмена веществ, восприятия и реализации регулирующих воздействий, межклеточного взаимодействия и др.

В норме состав и состояние мембран модифицируется не только свободнорадикальными и липоперексидными процессами, но также мембраносвязанными, свободными (солюбилизированными) и лизосомальными ферментами: липазами, фосфолипазами, протеазами. Под влиянием патогенных факторов их активность или содержание в гиалоплазме клетки может повыситься (в частности, вследствие развития ацидоза, способствующего увеличению выхода ферментов из лизосом и их последующей активации, проникновению ионов кальция в клетку). В связи с этим интенсивному гидролизу подвергаются глицерофосфолипиды и белки мембран, а также ферменты клеток. Это сопровождается значительным повышением проницаемости мембран и снижением кинетических свойств ферментов.

В результате действия гидролаз (главным образом липаз и фосфолипаз) в клетке накапливаются свободные жирные кислоты и лизофосфолипиды, в частности, глицерофосфолипиды: фосфатидилхолин, фосфатидил-этаноламин, фосфатидилсерин. Они получили название амфифильных соединений в связи со способностью проникать и фиксироваться в обеих - как в гидрофобной, так и в гидрофильных средах мембран клеток (амфи - означает «оба», «два»). Накопление в большом количестве амфифилов в мембранах, что так же, как и избыток гидроперекисей липидов, ведет к формированию кластеров и микроразрывов в них. Повреждение мембран и ферментов клеток является одной из главных причин существенного расстройства жизнедеятельности клеток и нередко приводит к их гибели.

Дисбаланс ионов и жидкости в клетке. Как правило, нарушение трансмембранного распределения, а также внутриклеточного содержания и соотношения различных ионов развивается вслед за или одновременно с расстройствами энергетического обеспечения и сочетается с признаками повреждения мембран и ферментов клеток. В результате этого существенно изменяется проницаемость мембран для многих ионов. В наибольшей мере это относится к калию, натрию, кальцию, магнию, хлору, то есть ионам, которые принимают участие в таких жизненно важных процессах, как возбуждение, его проведение, электромеханическое сопряжение и др.

Следствием дисбаланса ионов является изменение мембранного потенциала покоя и действия, а также нарушение проведения импульса возбуждения. Эти изменения имеют важное значение, поскольку они нередко являются одним из важных признаков наличия и характера повреждения клеток. Примером могут служить изменения электрокардиограммы при повреждении клеток миокарда, электроэнцефалограммы при нарушении структуры и функций нейронов головного мозга.

Нарушения внутриклеточного содержания ионов обусловливают изменение объема клеток вследствие дисбаланса жидкости. Это может проявляться гипергидратацией клетки. Так, например, повышение содержания ионов натрия и кальция в поврежденных клетках сопровождается увеличением в них осмотического давления. В результате этого в клетках накапливается вода. Клетки при этом набухают, объем их увеличивается, что сопровождается увеличением растяжения, нередко микроразрывами цитолеммы и мембран органелл. Напротив, дегидратация клеток (например, при некоторых инфекционных заболеваниях, обусловливающих потерю воды) характеризуется выходом из них жидкости и растворенных в ней белков (в том числе ферментов), а также других органических и неорганических водорастворимых соединений. Внутриклеточная дегидратация нередко сочетается со сморщиванием ядра, распадом митохондрий и других органелл.

Одним из существенных механизмов расстройства жизнедеятельности клетки является повреждение генетической программы и/или механизмов ее реализации. Основными процессами, ведущими к изменению генетической информации клетки, являются мутации, дерепрессия патогенных генов (например, онкогенов), подавление активности жизненно важных генов (например, регулирующих синтез ферментов) или внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК (например, ДНК онкогенного вируса, аномального участка ДНК другой клетки). Помимо изменений в генетической программе, важным механизмом расстройства жизнедеятельности клеток является нарушение реализации этой программы , главным образом, в процессе клеточного деления при митозе или мейозе.

Важным механизмом повреждения клеток является расстройство регуляции внутриклеточных процессов. Это может быть результатом нарушений, развивающихся на одном или нескольких уровнях регуляторных механизмов:

На уровне взаимодействия биологически активных веществ (гормонов, нейромедиаторов и др.) с рецепторами клетки;

На уровне клеточных т.н. «вторых посредников» (мессенджеров) нервных влияний: циклических нуклеотидов-аденозинмонофосфата (цАМФ) и гуанозинмонофосфата (цГМФ), образующихся в ответ на действие «первых посредников» - гормонов и нейромедиаторов. Примером может служить нарушение формирования мембранного потенциала в кардиомиоцитах при накоплении в них цАМФ, что является, в частности, одной из возможных причин развития сердечных аритмий;

На уровне метаболических реакций, регулируемых циклическими нуклеотидами или другими внутриклеточными факторами. Так, нарушение процесса активации клеточных ферментов может существенно изменить интенсивность метаболических реакций и, как следствие, привести к расстройству жизнедеятельности клетки.

Рассмотрев патохимические аспекты повреждения клетки, необходимо не забывать, что проблема клеточного повреждения имеет и другую, очень важную сторону - информационный аспект проблемы повреждения клетки. Связь между клетками, те сигналы, которыми они обмениваются тоже могут быть источниками болезни.

В большинстве случаев клетки в организме управляются химическими регуляторными сигналами, а именно гормонами, медиаторами, антителами, субстратами, ионами. Недостаток или отсутствие того или иного сигнала, как и избыток, может воспрепятствовать включению тех или иных адаптивных программ или способствовать излишне интенсивному, а, возможно, ненормально долгому их функционированию, что приводит к определенным патологическим последствиям. Особый случай представляет достаточно распространенная ситуация, когда клетка ошибочно принимает один сигнал за другой - так называемая мимикрия биорегуляторов, приводящая к серьезным регуляторным расстройствам. Примерами болезней, вызванных патологией сигнализации, могут служить: паркинсонизм, квашиоркор, инсулинозависимый сахарный диабет (патология, обусловленная дефицитом сигнала), болезнь фон Базедова, синдром Иценко-Кушинга, ожирение (патология, обусловленная избытком сигнала). Особенно ярко видна патогенность избытка субстратов на примере ожирения.

В ряде случаев, даже при адекватной сигнализации, клетка не в состоянии ответить должным образом, если она «слепа и глуха» по отношению к данному сигналу. Именно такая ситуация создается при отсутствии или дефиците рецепторов, соответствующих какому-либо биорегулятору. В частности, примером такой патологии может служить семейная наследственная гиперхолестеринемия, патогенез которой связан с дефектом белка-рецептора, ответственного за распознавание клетками сосудистой стенки и некоторых других тканей и органов белкового компонента липопротеинов низкой и очень низкой плотности - апопротеина В, а также инсулинрезистивная форма сахарного диабета.

Однако, даже при адекватной сигнализации и правильном распознавании сигналов клеточными рецепторами, клетки не в состоянии подключить надлежащие адаптационные программы, если отсутствует передача информации от рецепторов поверхностной мембраны внутрь клетки. По современным представлениям механизмы, опосредующие внутриклеточную передачу сигнала на геном клетки, разнообразны. Особое значение имеют пути пострецепторной передачи сигналов в клетке через систему G-белков (гуанозинтрифосфатсвязывающих белков). Эти белки - передатчики занимают ключевое положение в обмене информацией между поверхностно раположенными на клеточных мембранах рецепторами и внутриклеточным регуляторным аппаратом, потому что они способны интегрировать сигналы, воспринимаемые несколькими различными рецепторами, и в ответ на определенный рецепторно-опосредованный сигнал могут включать множество различных эффекторных программ, вводя в действие сеть различных внутриклеточных модуляторов, посредников, таких как цАМФ и цГМФ.

Неадекватное использование клеткой своих адаптационных возможностей при ряде наследственных и приобретенных болезней может быть результатом сбоев в работе не только пострецепторных информационных механизмов, но и дефектом генетических программ и/или механизмов их реализации (в результате повреждения мутациями ДНК, возникновения хромосомных аномалий). Из-за этого они либо не реализуются, либо дают неадекватный или несоответствующий ситуации результат.

Основные проявления повреждений клетки

Дистрофии . Под дистрофиями (dys - нарушение, расстройство, trophe- питание) понимают нарушения обмена веществ в клетках и тканях, сопровождающиеся расстройствами их функций, пластических проявлений, а также структурными изменениями, ведущими к нарушению их жизнедеятельности.

Основными механизмами дистрофий являются:

Синтез аномальных веществ в клетке, например, белково-полисахаридного комплекса амилоида;

Избыточная трансформация одних соединений в другие, например, жиров и углеводов в белки, углеводов в жиры;

Декомпозиция (фанероз), например, белково-липидных комплексов мембран;

Инфильтрация клеток и межклеточного вещества, органическими и неорганическими соединениями, например, холестерином и его эфирами стенок артерий при атеросклерозе.

К числу основных клеточных дистрофий относят белковые (диспротеинозы), жировые (липидозы), углеводные и минеральные.

Дисплазии (dys - нарушение, расстройство, plaseo- образую) представляют собой нарушение процесса развития клеток, проявляющееся стойким изменением их структуры и функции, что ведет к расстройству их жизнедеятельности.

Причиной дисплазии является повреждение генома клетки. Именно это обусловливает стойкие и, как правило, наследуемые от клетки к клетке изменения, в отличие от дистрофий, которые нередко носят временный, обратимый характер и могут устраниться при прекращении действия причинного фактора.

Основным механизмом дисплазии является расстройство процесса дифференцировки, который заключается в формировании структурной и функциональной специализации клетки. Структурными признаками дисплазии являются изменения величины и формы клеток, их ядер и других органелл, числа и строения хромосом. Как правило, клетки увеличены в размерах, имеют неправильную, причудливую форму («клетки-монстры»), соотношение различных органелл в них диспропорционально. Нередко в таких клетках обнаруживаются различные включения, признаки дистрофических процессов. В качестве примеров дисплазии клеток можно назвать образование мегалобластов в костном мозге при пернициозной анемии, серповидных эритроцитов при патологии гемоглобина, многоядерных гигантских клеток с причудливым расположением хроматина при нейрофиброматозе Реклингхаузена. Клеточные дисплазии являются одним из проявлений атипизма опухолевых клеток.

Изменение структуры и функций клеточных органелл при повреждении клетки . Повреждение клетки характеризуется большим или меньшим нарушением структуры и функции всех ее компонентов. Однако при действии различных патогенных факторов могут преобладать признаки повреждения тех или иных органелл.

При действии патогенных факторов отмечается уменьшение числа митохондрий по отношению к общей массе клетки. Стереотипными для действия большинства повреждающих факторов изменениями отдельных митохондрий является уменьшение или увеличение их размеров и формы. Многие патогенные воздействия на клетку (гипоксия, эндо- и экзогенные токсические агенты, в том числе лекарственные препараты при их передозировке, ионизирующая радиация, изменение осмотического давления) сопровождаются набуханием и вакуолизацией митохондрий, что может привести к разрыву их мембраны, фрагментации и гомогенизации крист. Нарушение структуры митохондрий приводит к существенному подавлению процесса дыхания в них и образования АТФ, а также к дисбалансу ионов внутри клетки.

При патогенных воздействиях высвобождение и активация ферментов лизосом может привести к «самоперевариванию» (аутолизу) клетки.

При действии повреждающих факторов наблюдается разрушение группировок субъединиц рибосом (полисом), уменьшение числа рибосом, отрыв органелл от внутриклеточных мембран. Эти изменения сопровождаются снижением интенсивности процесса синтеза белка в клетке.

Повреждение эндоплазматической сети и аппарата Гольджи сопровождается расширением канальцев сети, вплоть до образования крупных вакуолей и цистерн вследствие накопления в них жидкости. Имеет место очаговая деструкция мембран канальцев сети, их фрагментация.

Повреждение ядра сочетается с изменением его формы, конденсацией хроматина по периферии ядра (маргинация хроматина), нарушением двуконтурности или разрывами ядерной оболочки.

Действие на клетку повреждающих факторов может обусловливать уменьшение или увеличение содержания в цитоплазме жидкости, протеолиз или коагуляцию белка, образование «включений», не встречающихся в норме. Изменение состояния цитоплазмы, в свою очередь, существенно влияет на процессы метаболизма, протекающие в ней, в связи с тем, что многие ферменты (например, гликолиза) находятся в клеточном матриксе, на функцию органелл, на процессы восприятия регулирующих и других влияний на клетку.

Некроз и аутолиз . Некроз (гр. necros - мертвый) - гибель клеток и тканей, сопровождающаяся необратимым прекращением их жизнедеятельности. Некроз нередко является завершающим этапом дистрофий, дисплазий, а также следствием прямого действия повреждающих факторов значительной силы. Изменения, предшествующие некрозу, называют некробиозом или патобиозом. По И.В. Давыдовскому некробиоз - это процесс отмирания клеток. Примерами патобиоза могут служить процессы омертвления тканей при нейротрофических расстройствах в результате денервации тканей, вследствие длительной венозной гиперемии или ишемии. Некробиотические процессы протекают и в норме, являясь завершающим этапом жизненного цикла многих клеток. Большинство погибших клеток подвергаются аутолизу, т.е. саморазрушению структур. Основным механизмом аутолиза является гидролиз компонентов клеток и межклеточного вещества под влиянием ферментов лизосом. Этому способствует развитие ацидоза в поврежденных клетках.

В процессе лизиса поврежденных клеток могут принимать участие и другие клетки - фагоциты, а также микроорганизмы. В отличие от аутолитического механизма последний называют гетеролитическим. Таким образом, лизис некротизированных клеток (некролиз) может обеспечиваться ауто- и гетеролитическими процессами, в которых принимают участие ферменты и другие факторы как погибших, так и контактирующих с ними живых клеток.

Специфические и неспецифические изменения при повреждении клеток . Любое повреждение клетки вызывает в ней комплекс специфических и неспецифических изменений.

Под специфическими понимают изменения свойств клеток, характерные для данного фактора при действии его на различные клетки, либо свойственные лишь данному виду клеток при воздействии на них повреждающих агентов различного характера. Так, действие на любую клетку механических факторов сопровождается нарушением целостности ее мембран. Под влиянием разобщителей процесса окисления и фосфорилирования снижается или блокируется сопряжение этих процессов. Высокая концентрация в крови одного из гормонов коры надпочечников - альдостерона обусловливает накопление в различных клетках избытка ионов натрия. С другой стороны, действие повреждающих агентов на определенные виды клеток вызывает специфические для них изменения. Например, влияние различных патогенных факторов на мышечные клетки сопровождается развитием контрактуры миофибрилл, на нейроны - формированием так называемого потенциала повреждения, на эритроциты - гемолизом и выходом из них гемоглобина.

Повреждение всегда сопровождается комплексом и неспецифических , стереотипных изменений в клетках. Они наблюдаются в различных видах клеток при действии на них разнообразных агентов. К числу часто встречающихся неспецифических проявлений альтераций клеток относятся ацидоз, чрезмерная активация свободно-радикальных и перекисных реакций, денатурация молекул белка, повышение проницаемости клеточных мембран, повышение сорбционных свойств клеток.

Выявление комплекса специфических и неспецифических изменений в клетках органов и тканей дает возможность судить о характере и силе действия патогенного фактора, о степени повреждения, а также об эффективности применяемых с целью лечения медикаментозных и немедикаментозных средств.

Механизмы компенсации при повреждении

Действие на клетку патогенных факторов и развитие повреждения сопровождается активацией или включением реакций, направленных на устранение либо уменьшение степени повреждения и его последствий. Комплекс этих реакций обеспечивает приспособление клетки к изменившимся условиям ее жизнедеятельности. К числу основных приспособительных механизмов относят реакции компенсации, восстановления и замещения утраченных или поврежденных структур и нарушенных функций, защиты клеток от действия патогенных агентов, а также регуляторное снижение их функциональной активности. Весь комплекс таких реакций условно можно разделить на две группы: внутриклеточные и внеклеточные (межклеточные).

К числу основных внутриклеточных механизмов компенсации при повреждении можно отнести следующие.

Компенсация нарушений процесса энергетического обеспечения клеток . Одним из способов компенсации нарушений энергетического обмена вследствие поражения митохондрий является интенсификация процесса гликолиза. Определенный вклад в компенсацию нарушений энергообеспечения внутриклеточных процессов при повреждении вносит активация ферментов транспорта и утилизация энергии АТФ (адениннуклеотидтрансферазы, креатинфосфокиназы, АТФ-аз), а также снижение функциональной активности клетки. Последнее способствует уменьшению расхода АТФ.

Защита мембран и ферментов клеток . Одним из механизмов защиты мембран и ферментов клеток является ограничение свободно-радикальных реакций и процессов перекисного окисления липидов ферментами антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазой, каталазой, глютатионпероксидазой). Другим механизмом защиты мембран и энзимов от повреждающего действия, в частности, ферментов лизосом, может быть активация буферных систем клетки. Это обусловливает уменьшение степени внутриклеточного ацидоза и, как следствие, избыточной гидролитической активности лизосомальных энзимов. Важную роль в защите мембран и ферментов клеток от повреждения играют ферменты микросом, обеспечивающие физико-химическую трансформацию патогенных агентов путем их окисления, восстановления, деметилирования и т.д.

Компенсация дисбаланса ионов и жидкости . Компенсация дисбаланса содержания ионов в клетке может быть достигнута путем активации механизмов энергетического обеспечения ионных «насосов», а также защиты мембран и ферментов, принимающих участие в транспорте ионов. Определенную роль в снижении степени ионного дисбаланса имеет действие буферных систем. Активация внутриклеточных буферных систем (карбонатной, фосфатной, белковой) может способствовать восстановлению оптимальных соотношений ионов К + , Na + и Са ++ . Снижение степени дисбаланса ионов в свою очередь, может сопровождаться нормализацией содержания внутриклеточной жидкости.

Устранение нарушений в генетической программе клеток . Повреждения участка ДНК могут быть обнаружены и устранены с участием ферментов репаративного синтеза ДНК. Эти ферменты обнаруживают и удаляют измененный участок ДНК (эндонуклеазы и рестриктазы), синтезируют нормальный фрагмент нуклеиновой кислоты взамен удаленного (ДНК-полимеразы) и встраивают этот вновь синтезированный фрагмент на место удаленного (лигазы). Помимо этих сложных ферментных систем репарации ДНК в клетке имеются энзимы, устраняющие «мелкомасштабные» биохимические изменения в геноме. К их числу относятся деметилазы, удаляющие метильные группы, лигазы, устраняющие разрывы в цепях ДНК, возникающие под действием ионизирующего излучения или свободных радикалов.

Компенсация расстройств внутриклеточных метаболических процессов, вызванных нарушением регуляторных функций клеток . Сюда относят: изменение числа рецепторов гормонов, нейромедиаторов и других физиологически активных веществ на поверхности клетки, а также чувствительности рецепторов к этим веществам. Количество рецепторов может меняться благодаря тому, что молекулы их способны погружаться в мембрану или цитоплазму клетки и подниматься на ее поверхность. От числа и чувствительности рецепторов, воспринимающих регулирующие стимулы, в значительной мере зависит характер и выраженность ответа на них.

Избыток или недостаток гормонов и нейромедиаторов или их эффектов может быть скомпенсирован также на уровне вторых посредников - циклических нуклеотидов. Известно, что соотношение цАМФ и цГМФ изменяется не только в результате действия внеклеточных регуляторных стимулов, но и внутриклеточных факторов, в частности, фосфодиэстераз и ионов кальция. Нарушение реализации регулирующих влияний на клетку может компенсироваться и на уровне внутриклеточных метаболических процессов, поскольку многие из них протекают на основе регуляции интенсивности обмена веществ количеством продукта ферментной реакции (принцип положительной или отрицательной обратной связи).

Снижение функциональной активности клеток . В результате снижения функциональной активности клеток обеспечивается уменьшение расходования энергии и субстратов, необходимых для осуществления пластических процессов. В результате этого степень и масштаб повреждения клеток при действии патогенного фактора существенно снижаются, а после прекращения его действия отмечается более интенсивное и полное восстановление клеточных структур и их функции. К числу главных механизмов, обеспечивающих временное понижение функции клеток, можно отнести уменьшение эфферентной импульсации от нервных центров, снижение числа или чувствительности рецепторов на поверхности клетки, внутриклеточное регуляторное подавление метаболических реакций.

Приспособление клеток в условиях повреждения происходит не только на метаболическом и функциональном уровнях. Длительное повторное или значительное повреждение обусловливает существенные структурные перестройки в клетке, имеющие приспособительное значение. Они достигаются за счет процессов регенерации, гипертрофии, гиперплазии, гипотрофии (см. раздел «Структурные основы компенсации»).

Регенерация (regeneratio - возрождение; восстановление) означает возмещение клеток и/или ее отдельных структурных элементов взамен погибших, поврежденных или закончивших свой жизненный цикл. Регенерация структур сопровождается восстановлением их функций. Выделяют так называемую клеточную и внутриклеточную формы регенерации. Первая характеризуется размножением клеток путем митоза или амитоза. Внутриклеточная регенерация проявляется восстановлением органелл - митохондрий, ядра, эндоплазматической сети и других вместо
поврежденных или погибших.

Гипертрофия (hyper - чрезмерно, увеличение; trophe - питаю) представляет собой увеличение объема и массы структурных элементов, в частности, клеток. Гипертрофия неповрежденных органелл клетки компенсирует нарушение или недостаточность функций ее поврежденных элементов.

Гиперплазия (hyper - чрезмерно; plaseo - образую) характеризуется увеличением числа структурных элементов, в частности, органелл в клетке. Нередко в одной и той же клетке наблюдаются признаки и гиперплазии и гипертрофии. Оба процесса обеспечивают не только компенсацию структурного дефекта, но и возможность повышенного функционирования клетки.

Межклеточные (внеклеточные) механизмы взаимодействия и приспособления клеток при их повреждении. В пределах тканей и органов клетки не разобщены. Они взаимодействуют друг с другом путем обмена метаболитами, физиологически активными веществами, ионами. В свою очередь взаимодействие клеток тканей и органов в организме в целом обеспечивается функционированием систем лимфо- и кровообращения, эндокринными, нервными и иммунными влияниями.

Характерной чертой межклеточных (внеклеточных) механизмов адаптации является то, что они реализуются, в основном, при участии клеток, которые не подвергались непосредственному действию патогенного фактора (например, гиперфункция кардиомиоцитов за пределами зоны некроза при инфаркте миокарда).

По уровню и масштабу такие реакции при повреждении клеток можно разделить на органно-тканевые, внутрисистемные, межсистемные. Примером приспособительной реакции органно-тканевого уровня может служить активация функции неповрежденных клеток печени или почки при повреждении клеток части органа. Это снижает нагрузку на клетки, подвергшиеся патогенному воздействию, и способствует уменьшению степени их повреждения. К числу внутрисистемных реакций относится сужение артериол при снижении работы сердца (например, при инфаркте миокарда), что обеспечивает и предотвращает (или уменьшает степень) повреждения их клеток.

Вовлечение в приспособительные реакции нескольких физиологических систем наблюдается, например, при общей гипоксии. При этом активируется работа систем дыхания, кровообращения, крови и тканевого метаболизма, что снижает недостаток кислорода и субстратов метаболизма в тканях, повышает их утилизацию и уменьшает благодаря этому степень повреждения их клеток (смотри раздел «Гипоксия»).

Активация внутриклеточных и межклеточных механизмов приспособления при повреждении, как правило, предотвращает гибель клеток, обеспечивает выполнение ими функций и способствует ликвидации последствий действия патогенного фактора. В этом случае говорят об обратимых изменениях в клетках. Если сила патогенного агента велика и/или защитно-приспособительные недостаточны, развивается необратимое повреждение клеток, и они погибают.

5. В медико-генетическую консультацию обратилась женщина 20 лет. Ее родная сестра больна тяжелой формой серповидно-клеточной анемии, у пациентки никаких заболеваний крови не было, супруг здоров. Женщину интересует, каков риск развития этой болезни у планируемого ребенка. При обследовании крови супругов на типы гемоглобина получены результаты: у мужчины HbA 98 %, HbS 1 %; у женщины HbA 70 %, HbS 29 %.
Каков ответ на вопрос женщины? Были ли основания для беспокойства? Возможна ли профилактика при планировании конкретного ребенка? Связано ли заболевание с полом ребенка?
6. Какие группы крови невозможны у детей от родителей со следующими группами крови по системе АВ0: I(0) и III(В)? III(В) и IV(АВ)? IV(АВ) и IV(АВ)? II(А) и III(В)? Какое значение при рождении второго ребенка имеет установленная группа крови первого?
7. В медико-генетическую консультацию обратилась беременная, которая сообщила, что ее сестра больна фенилкетонурией, сама наследственные заболевания отрицает. Супруг здоров. В его роду были браки между близкими родственниками, но случаев фенилкетонурии не отмечалось.
Какова вероятность появления фенилкетонурии у ребенка? Имеет ли значение вероятный пол ребенка? Можно ли лечить эту болезнь после ее появления?

Глава 4
ПАТОЛОГИЯ КЛЕТКИ

Клетка – структурная и функциональная единица всех живых организмов. В клетке сосредоточено уникальное свойство живого – способность размножаться, видоизменяться и реагировать на изменения окружающей среды. Эукариотическая клетка состоит из трех основных компонентов: плазматической мембраны, ядра, цитоплазмы. Главной функцией клетки является осуществление обмена со средой веществом, энергией и информацией, что подчинено в конечном счете задаче сохранения клетки как целого при изменении условий существования (рис. 4.1 на с. 52).
Органоиды клетки, обладая определенными морфологическими особенностями, обеспечивают основные проявления жизнедеятельности клетки. С ними связаны дыхание и энергетические запасы (митохондрии), синтез белков (рибосомы, шероховатая эндоплазматическая сеть), накопление и транспорт липидов и гликогена, обезвреживание токсинов (гладкая эндоплазматическая сеть), синтез продуктов и их выделение из клетки (комплекс Гольджи), внутриклеточное пищеварение и защитная функция (лизосомы). Важно подчеркнуть, что функции субклеточных органелл не строго разграничены, поэтому они могут участвовать в разных внутриклеточных процессах.
Все перечисленное делает познание основ патологии клетки абсолютно необходимым для понимания закономерностей развития патологии на уровне тканей, органов и систем, болезни в целом – на уровне организма человека.

Рис. 4.1. Общее строение эукариотической клетки и ее основных органелл :
1 – секреторные гранулы (накопление продуктов секреции); 2 – центриоли (центр полимеризации микротрубочек); 3 – гладкая эндоплазматическая сеть (детоксикация и синтез стероидов); 4 – лизосомы (внутриклеточное переваривание); 5 – митохондрия (синтез АТФ и стероидов); 6 – сферические единицы (превращение энергии); 7 – липидные капельки (накопление); 8 – ядрышко (синтез рРНК); 9 – ядерная оболочка (разделение хроматина и цитоплазмы); 10 – шероховатая эндоплазматическая сеть (синтез и сегрегация белков, посттрансляционные изменения); 11 – комплекс Гольджи (конечные посттрансляционные изменения, упаковка и транспорт)

4.1. ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ: ПРИЧИНЫ И ОБЩИЕ МЕХАНИЗМЫ

Повреждение – процесс, проявляющийся нарушением структурной и функциональной организации живой системы, вызванный различными причинами. В наиболее общем смысле повреждение на любом уровне представляет собой такое изменение структуры и функции, которое не способствует, а мешает жизни и существованию организма в окружающей среде. Повреждение является начальным моментом в развитии патологии, внутренней стороной взаимодействия причинного фактора с организмом. В этом смысле термины «этиологический фактор», «болезнетворный фактор» и «повреждающий фактор» являются синонимами.
Любое повреждение проявляется на различных уровнях:
молекулярном (повреждение клеточных рецепторов, молекул ферментов, нуклеиновых кислот вплоть до их дезинтеграции);
субклеточном – ультраструктурном (повреждение митохондрий, эндоплазматической сети, мембран и других ультраструктур вплоть до их деструкции);
клеточном (различные дистрофии из-за нарушения разных видов обмена с возможным развитием некроза по типу рексиса или лизиса клетки);
тканевом и органном (дистрофические изменения в большинстве клеток и строме с возможным развитием некроза (по типу инфаркта, секвестра и др.);
организменном (болезнь с возможным смертельным исходом).
Иногда дополнительно выделяют уровень тканевых комплексов, или гистионов, включающих в свой состав сосуды микроциркуляторного русла (артериола, капилляры, венула) и питаемые ими клетки паренхимы, соединительную ткань и терминальные нервные окончания. Морфологически повреждение может быть представлено двумя патологическими процессами: дистрофией и некрозом, которые нередко являются последовательными стадиями (рис. 4.2).
Причины повреждения клетки. Вовлечение клеток во все патологические процессы, происходящие в организме, объясняет и универсальность причин, вызывающих повреждение клеток, которые соответствуют по структуре классификации этиологических факторов болезни вообще (табл. 4.1).

Рис. 4.2. Обратимые и необратимые клеточные повреждения :
А – нормальная клетка: 1 – ядро; 2 – лизосома; 3 – эндоплазмолитическая сеть; 4 – митохондрии.
Б – обратимое повреждение: 1 – объединение внутримембранных частиц;
2 – разбухание эдоплазматической сети;
3 – дисперсия рибосом; 4 – разбухание митохондрий; 5 – уменьшение плотности митохондрий; 6 – самопереваривание лизосом; 7 – агрегация ядерного хроматина; 8 – выпячивание.
В – необратимые повреждения: 1 – миелиновые тельца; 2 – лизис эндоплазматической сети; 3 – дефект клеточной мембраны; 4 – большая разряженность митохондрий; 5 – пикноз ядра; 6 – разрыв лизосом и аутолиз

Причиной повреждения клетки может стать фактор как экзогенной, так и эндогенной природы. Применительно к клетке наиболее важные механические и физические агенты (механическая травма, колебания температуры окружающей среды и атмосферного давления, радиация, электрический ток, электромагнитные волны); химические агенты (изменение pH, снижение содержания кислорода, соли тяжелых металлов, органические растворители и др.); всевозможные инфекционные агенты; иммунные реакции, генетические нарушения, дисбаланс питания.

Таблица 4.1
Этиологические факторы повреждения клетки

Психогенные факторы повреждения для организма на уровне клеток воспринимаются через вторичные воздействия, которые являются физическими или химическими по своей природе. Например, при эмоциональном стрессе повреждение миокарда объясняется воздействием адреналина и изменением электрической активности симпатических волокон автономной нервной системы.

Общий патогенез клеточного повреждения. С точки зрения развития процессов в самой общей форме повреждения клетки могут проявляться нарушениями клеточного обмена веществ, развитием дистрофии, парабиоза и, наконец, некроза, когда клетка погибает.
Повреждения клетки могут быть обратимыми и необратимыми . Например, обратимым является повреждение лизосом в клетках эпителия кишечника под влиянием эндотоксина микроорганизмов кишечной группы. После прекращения интоксикации лизосомы в поврежденной клетке восстанавливаются. В случае повреждения клеток энтеровирусом повреждение выражается дегрануляцией лизосом, которую может вызвать, например, любая вирусная инфекция.
По своему течению повреждения могут быть острыми и хроническими . Функциональные проявления острого повреждения клетки делятся на преддепрессионную гиперактивность, парциальный некроз и тотальное повреждение (клеточный некроз).
Первое и наиболее общее неспецифическое выражение повреждения клетки при действии любого агента – это нарушение состояния неустойчивого равновесия клетки и среды, являющегося общей характеристикой всего живого, независимо от уровня его организации.
Преддепрессионная гиперактивность (по Ф. З. Меерсону) возникает вследствие обратимого повреждения клетки умеренными воздействиями патогенных факторов. В результате в мембране клетки происходят неспецифическое возбуждение и усиление деятельности органелл, в первую очередь митохондрий. Это приводит к усилению окисления субстратов и синтеза АТФ, сопровождается повышением резистентности клетки к патологическому фактору. Если воздействие этого фактора ограничено, может произойти ликвидация повреждения с последующим восстановлением первоначальной структуры и функции. Считают, что после такого воздействия в генетическом аппарате клетки сохраняется информация о происшедшем воздействии, так что в дальнейшем при повторном действии этого же фактора приспособление клетки значительно облегчается.
В случае парциального некроза поврежденная часть клетки отделяется от функционирующей части вновь образующейся мембраной и уничтожается фагоцитами. После этого структура и функция клетки восстанавливаются за счет гиперплазии субклеточных единиц.
Если повреждающий фактор имеет выраженную интенсивность и время действия, то происходит тотальное повреждение клетки, что приводит к прекращению функции митохондрий, нарушению клеточного транспорта и всех энергозависимых процессов. В дальнейшем происходит массивное разрушение лизосом, выход гидролитических ферментов в цитоплазму и расплавление остальных органелл, ядра и мембран. Фаза острого повреждения клетки, когда еще сохраняется небольшой градиент концентрации ионов между цитоплазмой и внеклеточной средой, называется агонией клетки. Она необратима и завершается некрозом клетки, при этом резкое увеличение проницаемости и частичное разрушение клеточных мембран способствуют доступу в клетку из окружающей среды ферментов, которые продолжают разрушение всех ее структурных элементов.

Специфическое и неспецифическое в повреждении клетки. Специфические повреждения можно усмотреть при анализе любого его вида. Например, при механической травме – это нарушение целостности структуры ткани, при аутоиммунной гемолитической анемии – изменение свойств мембраны эритроцитов под влиянием гемолизина и комплемента, при радиационном повреждении – образование свободных радикалов с последующим нарушением окислительных процессов.
Неспецифическими повреждениями клетки, т. е. мало зависящими от вида повреждающего фактора, являются следующие:
нарушение неравновесного состояния клетки и внешней среды;
нарушение структуры и функции мембран: проницаемости и мембранного транспорта, мембранного электрического потенциала, рецепторного аппарата, формы клеток;
нарушение обмена и электролитного состава клетки и ее отдельных частей;
нарушение активности ферментных систем клетки (вплоть до ферментативного разрушения клетки);
уменьшение объема и интенсивности биологического окисления;
нарушение хранения и передачи генетической информации;
снижение специфической функции (для специализированных клеток).
Повреждение специфических функций, нужных для организма в целом, прямо не отражается на судьбе клеток, но определяет суть изменений в органах и системах, поэтому рассматривается в курсе частной патологии.
Большинство повреждений на субклеточном уровне имеет неспецифический характер и не зависит от вида повреждающих факторов. Так, например, в миокарде при острой ишемии, воздействии адреналина, отравлении морфином, разлитом гнойном перитоните, облучении наблюдаются аналогичные изменения поврежденных клеток в виде набухания митохондрий и разрушения их мембран, вакуолизации эндоплазматической сети, очаговой деструкции миофибрилл и появления избыточного количества липидных включений. Такие идентичные изменения структур под влиянием различных факторов называются стереотипными.
При одинаковом воздействии на весь орган какого-либо повреждающего фактора обычно проявляется весь спектр возможных состояний клетки от практически нормального и даже усиленно функционирующего до гибели (некроза). Это явление называется мозаичностью . Например, при действии вируса ветряной оспы на клетки кожи некрозы развиваются в виде мелких очагов, образуя характерную сыпь в виде пузырьков (везикул).
Повреждения на клеточном уровне иногда могут иметь специфический характер. Специфические изменения обусловлены внутриклеточной репликацией вируса (с появлением в ядре или цитоплазме включений, представляющих собой или скопления вирусных частиц, или реактивные изменения клеточного вещества в ответ на их репликацию), опухолевым метаморфозом и врожденными или приобретенными ферментопатиями, приводящими к накоплению в клетке нормальных метаболитов в избыточном количестве или аномальных в виде включений.

4.2. ПАТОЛОГИЯ КЛЕТОЧНЫХ МЕМБРАН

Основной структурной частью мембраны является липидный бислой, состоящий из фосфолипидов и холестерина с включенными в него молекулами разных белков. Снаружи клеточная мембрана покрыта слоем гликопротеидов. К функциям мембраны клетки относятся избирательная проницаемость, реакции межклеточных взаимодействий, поглощение и выделение специфических веществ (рецепция и секреция). Плазматическая мембрана – место приложения физических, химических, механических раздражителей внешней среды и сигналов информационного характера из внутренней среды организма. Информационная функция обеспечивается рецепторами мембраны, защитная – самой мембраной, контактная – клеточными стыками (рис. 4.3).
Способность формировать мембраны является решающей в образовании клетки и ее субклеточных органелл. Любое нарушение сопровождается изменением проницаемости клеточных мембран и состояния цитоплазмы поврежденной клетки. Повреждение клеточных мембран может быть обусловлено деструкцией их липидных или белковых (ферментных и рецепторных) компонентов.
К патологии клетки могут вести нарушения следующих функций мембран: мембранного транспорта, проницаемости мембран, коммуникации клеток и их «узнавания», подвижности мембран и формы клеток, синтеза и обмена мембран (схема 4.1).

Рис. 4.3. Структура мембраны клетки (схема):
1 –двойной слой фосфолипидов; 2 – мембраные белки; 3 – полисахаридные цепи

Схема 4.1. Общие механизмы повреждения мембран клеток [Литвицкий П. Ф. , 1995]

Повреждение липидных компонентов клеточных и субклеточных мембран возникает несколькими путями. Важнейшими из них являются перекисное окисление липидов, активация мембранных фосфолипаз, осмотическое растяжение белковой основы мембран, повреждающее воздействие иммунных комплексов.
Мембранный транспорт предполагает перенос ионов и других субстратов против избытка (градиента) их концентрации. При этом нарушаются функция клеточных насосов и процессы регуляции обмена веществ между клеткой и окружающей ее средой.
Энергетической основой работы клеточных насосов являются процессы, зависящие от энергии АТФ. Эти ферменты «вмонтированы» в белковую часть клеточных мембран. В зависимости от вида проходящих по каналу ионов различают Na – K-АТФазу, Ca – Mg-АТФазу, Н – АТФазу и др. Особое значение имеет работа первого насоса, результатом которой является превышение концентрации К + внутри клетки приблизительно в 20–30 раз по сравнению с внеклеточной. Соответственно этому концентрация Na + внутри клетки приблизительно в 10 раз меньше, чем снаружи.
Повреждение Na – K-насоса вызывает освобождение К + из клетки и накопление в ней Na + , что характерно для гипоксии, инфекционных поражений, аллергии, снижения температуры тела и многих других патологических состояний. С транспортом Na + и К + тесно связан транспорт Ca 2+ . Интегральное выражение этих нарушений хорошо иллюстрируется на примере гипоксии миокарда, которая проявляется прежде всего патологией митохондрий.
Известно участие Са 2+ в освобождении медиаторов аллергии из лабиринтов (тучных клеток). По современным данным, их аллергическая травма сопровождается разжижением мембраны, разрыхлением и увеличением проводимости кальциевых каналов. Ионы кальция, проникая в большом количестве внутрь клетки, способствуют освобождению гистамина и других медиаторов из гранул.
Морфологически нарушение проницаемости плазматической мембраны проявляется усиленным образованием ультрамикроскопических пузырьков, что приводит к дефициту поверхности или, напротив, увеличению поверхности за счет мембран микропиноцитозных пузырьков. В отдельных случаях выявляются утолщение и извитость участков мембраны, отделение части цитоплазмы, окруженной мембраной, от клетки. Это свидетельствует об активизации цитоплазматической мембраны. Другим наблюдаемым при электронной микроскопии признаком повреждения мембраны является образование крупных микропор – «брешей», что ведет к набуханию клетки, перерастяжению и разрыву клеточных мембран.
С формой и подвижностью мембраны непосредственно связаны изменения формы и подвижности клетки в целом, хотя при патологии обычно происходит упрощение формы клеточной поверхности (например, потеря микроворсинок энтероцитами).
Отдельного внимания заслуживает патология, развивающаяся при повреждении межклеточных взаимодействий. Поверхность мембраны клетки содержит множество рецепторов, воспринимающих различные раздражители. Рецепторы представлены сложными белками (гликопротеидами), способными свободно перемещаться как по поверхности клеточной мембраны, так и внутри ее. Механизм рецепции является энергозависимым, поскольку для передачи сигнала с поверхности внутрь клетки требуется АТФ. Особый интерес представляют рецепторы, одновременно являющиеся поверхностными антигенами-маркерами определенных типов клеток.
При разных патологических процессах (воспаление, регенерация, опухолевый рост) могут изменяться поверхностные антигены, причем различия могут касаться как типа антигена, так и его доступности со стороны внеклеточного пространства. Например, повреждения гликолипидов мембраны делают ее более доступной воздействию антител.
Патология клеточной рецепции ведет к нарушению восприятия информации. Например, наследственное отсутствие апо-Е– и апо-В-рецепторов у клеток печени и жировой клетчатки ведет к развитию семейных типов ожирения и гиперлипопротеинемии. Аналогичные дефекты выявлены при некоторых формах сахарного диабета.
Межклеточное взаимодействие и кооперация клеток определяются состоянием клеточных стыков, которые могут повреждаться при различных патологических состояниях и болезнях. Клеточные стыки выполняют три главные функции: межклеточную адгезию, «тесное общение» клеток и герметизацию слоя эпителиальных клеток. Межклеточная адгезия ослабевает при опухолевом росте уже на ранних этапах онкогенеза и является одним из критериев роста опухоли. «Тесное общение» заключается в прямом обмене клеток через щелевидные стыки информационными молекулами. Дефекты «тесного общения» играют значительную роль в поведении и возникновении злокачественных опухолей. Нарушения межмембранных связей клеток тканевых барьеров (кровь – мозг, кровь – легкие, кровь – желчь, кровь – почки) ведут к увеличению проницаемости плотных стыков клеток и повышенной проницаемости барьеров.

4.3. ПАТОЛОГИЯ КЛЕТОЧНОГО ЯДРА

Ядро обеспечивает координацию работы клетки в интерфазу, хранение генетической информации, передачу генетического материала при клеточном делении. В ядре происходят репликация ДНК и транскрипция РНК. При повреждении могут наблюдаться отек ядра, его сморщивание (пикноз), разрыв и разрушение (кариорексис и кариолизис). Ультрамикроскопическое исследование позволяет различить несколько типовых нарушений ядра и генетического аппарата клетки.
1. Изменение структуры и размеров ядра зависит от содержания в нем ДНК. В нормальном интерфазном ядре содержится диплоидный (2n) набор хромосом. Если после окончания синтеза ДНК не происходит митоза, появляется полиплоидия – кратное увеличение набора ДНК. Полиплоидия может встречаться в нормально функционирующих клетках печени, почек, в миокарде; она особенно ярко выражена в тканях при регенерации и опухолевом росте, причем чем более злокачественна опухоль, тем более выражена гетероплоидия. Анеуплоидия – изменение в виде неполного набора хромосом – связана с хромосомными мутациями. Ее проявления встречаются в большом количестве в злокачественных опухолях.
Вещество ДНК в ядре распределено неравномерно. В наружных отделах ядер находят конденсированный хроматин (гетерохроматин), который считается неактивным, а в остальных отделах – неконденсированный (эухроматин), активный. Конденсация хроматина в ядре рассматривается как признак метаболической депрессии и предвестник гибели клетки. К патологическим изменениям ядра относят также его токсическое набухание. Уменьшение размеров ядра характерно для снижении обмена веществ в клетке и сопутствует ее атрофии.
2. Изменение формы ядра может вызываться цитоплазматическими включениями (перстневидные клетки при слизьобразующем раке, ожиревшие гепатоциты), образованием множественных выпячиваний ядра в цитоплазму вследствие повышения синтетической активности ядра (полиморфизм ядер при воспалении, опухолевом росте). Как крайний вариант в ядре могут встречаться включения (цитоплазматические или вирусные).
3. Изменение количества ядер проявляется многоядерностью в гигантских клетках при воспалении (клетки Пирогова–Лангханса при туберкулезе), опухолях (клетки Штернберга–Березовского при лимфогранулематозе). Безъядерность может наблюдаться в нормальных клетках (эритроциты, тромбоциты), в жизнеспособных фрагментах опухолевых клеток и как свидетельство гибели клеток (кариолизис).
4. Изменение структуры и размеров ядрышек заключается в их увеличении и повышении плотности (соответствует повышению функциональной активности) или дезорганизации (встречается при энергодефиците в клетке и сопровождается патологией митозов).
5. Изменение ядерной оболочки (двойной мембраны) состоит в нарушениях связи ее с эндоплазматической сетью, выпячивании и искривлении обеих мембран, изменении количества и размеров пор, появлению включений в межмембранном пространстве. Данные изменения свидетельствуют о вовлеченности ядра в повреждение клетки и характерны для интоксикации, вирусных инфекций, радиационных повреждений, опухолевого перерождения клетки.
6. Процессы клеточного деления (митоза) могут нарушаться при различных воздействиях, при этом может страдать любое из его звеньев. Наибольшую известность получила классификация патологии митозов, предложенная И.А. Аловым (1972):
I тип – повреждение хромосом (задержка деления в профазе);
II тип – повреждение митотического аппарата (задержка в метафазе);
III тип – нарушение цитотомии (задержка в телофазе).
Можно считать установленным, что задержка вступления клеток в митоз возникает в основном в связи с нарушением их метаболизма, в частности синтеза нуклеиновых кислот и белков, а нарушение хромосом при репродукции клетки, обнаруживаемое в условиях патологии, – вследствие разрыва цепей ДНК и расстройства репродукции ДНК хромосом.
Особенности реакции клетки на повреждающий фактор зависят как от его характеристики, так и от типа клетки по ее способности к делению, обеспечивающей возможность рекомпенсации. Считают, что в организме имеется три категории специализированных клеток по их способности к делению.
Клетки I категории с самого рождения организма достигают высокоспециализированного состояния структур за счет минимизации функций. В организме отсутствует источник возобновления этих клеток в случае их дисфункции. К таким клеткам относятся нейроны. Клетки I категории способны к внутриклеточной регенерации, в результате которой восстанавливаются утраченные части клеток, если сохранены ядерный аппарат и трофическое обеспечение.
Клетки II категории – это высокоспециализированные клетки, выполняющие какие-либо определенные функции и затем либо «изнашивающиеся», либо слущивающиеся с различных поверхностей, причем иногда очень быстро. Подобно клеткам I категории, они не способны размножаться, однако в организме имеется механизм для их непрерывного воспроизводства. Такие клеточные популяции называют обновляющимися, а состояние, в котором они находятся, – стационарным. К таким клеткам относятся, например, клетки, выстилающие большую часть кишечника.

Задача №1

Для изучения предложены два микропрепарата: 1) кожица лука и 2) крыло комара.

1. При работе с каким из этих препаратов будет использована лупа?

2. При изучении какого из двух этих объектов будет использоваться микроскоп?

Задача №2

Для выполнения практической работы предложены временный и постоянный препараты.

1. Как вы отличите временный препарат от постоянного?

2. Почему для изучения некоторых объектов лучше использовать временный микропрепарат?

Задача №3

В поле зрения при изучении препарата «Перекрест волос» (волосы содержат большое количество пигмента – темно-коричневого цвета) видны при малом увеличении следующие образования: толстые полоски темно-коричневого цвета, расположенные крест-накрест, пузырьки разного диаметра темного цвета, длинные нитевидные образования с четкими краями, но бесцветные.

1. Где в поле зрения представлены артефакты?

2. Что на данном препарате является объектом исследования?

Задача №4

Рассматриваются три вида клеток: клетки кожицы лука, клетка бактерии и клетка эпителия кожи лягушки.

1. Какие из перечисленных клеток можно уже четко рассмотреть при увеличении микроскопа (7х8)?

2. Какие клетки можно увидеть только при увеличении (7х40) и при иммерсии?

Задача №5

Исходя из предложенного стихотворения:

«С лука сняли кожицу-

Тонкую, бесцветную,

Положили кожицу

На стекло предметное,

Микроскоп поставили,

Препарат – на столик…»

1. О приготовлении какого препарата идет речь (временного или постоянного)?

2. Какие важные моменты в приготовлении препарата здесь не отмечены?

Задача №6

Постоянный препарат изучен на малом увеличении, однако при переводе на большое увеличение объект не виден, даже при коррекции макро- и микрометрическим винтами и достаточном освещении.

1. С чем это может быть связано?

2. Как исправить данную ошибку?

Задача №7

Препарат помещен на предметный столик микроскопа, имеющего в основании лапки штатива зеркало. В аудитории слабый искусственный свет. Объект хорошо виден на малом увеличении, однако при попытке его рассмотреть при увеличении объектива х40, в поле зрения объект не просматривается, видно темное пятно.

1. С чем может быть связано появление темного пятна?

2. Как исправить ошибку?

Задача №8

Исследуемый препарат оказался поврежден: разбито предметное и покровное стекла.

1. Как это могло произойти?

2. Какие правила надо соблюдать при микроскопировании?

Задача №9

Общее увеличение микроскопа составляет при работе в одном случае - 280, а в другом - 900.

1. Какие использованы объективы и окуляры в первом и во втором случаях?

2. Какие объекты они позволяют изучать?

Занятие №2. БИОЛОГИЯ ЭУКАРИОТИЧЕСКОЙ КЛЕТКИ. СТРУКТУРНЫЕ КОМПОНЕНТЫ ЦИТОПЛАЗМЫ

Задача №1

Известно, что у позвоночных животных кровь красная, а у некоторых беспозвоночных (головоногих моллюсков) голубая.

1. Присутствие каких микроэлементов определяет красный цвет крови у животных?

2. С чем связан голубой цвет крови у моллюсков?

Задача №2

Зерна пшеницы и семена подсолнечника богаты органическими веществами.

1. Почему качество муки связано с содержанием в ней клейковины?

2. Какие органические вещества находятся в семенах подсолнечника?

Задача №3

Восковидные липофусцинозы нейронов могут проявляться в разном возрасте (детском, юношеском, зрелом), относятся к истинным болезням накопления, связанным с нарушением функций органоидов мембранного строения, содержащих большое количество гидролитических ферментов. Симптоматика включает признаки поражений центральной нервной системы с атрофией головного мозга, присоединяются судорожные припадки. Диагноз ставится при электронной микроскопии – в этих органоидах клеток очень многих тканей обнаруживаются патологические включения.

1. Функционирование какого органоида нейрона нарушено?

2. По каким признакам вы это выявили?

Задача №4

У больного выявлена редкая болезнь накопления гликопротеинов, связанная с недостаточностью гидролаз, расщепляющих полисахаридные связи. Это аномалии характеризуются неврологическими нарушениями и разнообразными соматическими проявлениями. Фукозидоз и маннозидоз чаще всего приводят к смерти в детском возрасте, тогда как аспартилглюкозаминурия проявляется как болезнь накопления с поздним началом, выраженной психической отсталостью и более продолжительным течением.

1. Функционирование какого органоида клеток нарушено?

2. По каким признакам это можно выявить?

Задача №5

При патологических процессахобычно в клетках увеличивается количество лизосом. На основании этого возникло представление, что лизосомы могут играть активную роль при гибели клеток. Однако известно, что при разрыве мембраны лизосом, входящие гидролазы теряют свою активность, т.к. в цитоплазме слабощелочная среда.

1. Какую роль играют лизосомы в данном случае, исходя из функциональной роли этого органоида в клетке?

2. Какой органоид клетки выполняет функцию синтеза лизосом?

Задача №6

Выявлено наследственное заболевание, связанное с дефектами функционирования органоида клетки, приводящее к нарушениям энергетических функций в клетках – нарушению тканевого дыхания, синтеза специфических белков. Данное заболевание передается только по материнской линии к детям обоих полов.

1. В каком органоиде произошли изменения?

2. Почему данное заболевание передается только по материнской линии?

Задача №7

Обычно, если клеточная патология связана с отсутствием в клетках печени и почек пероксисом, то организм с таким заболеванием нежизнеспособен.

1. Как объяснить этот факт, исходя из функциональной роли этого органоида в клетке?

2. С чем связана нежизнеспособность организма в данном случае?

Задача №8

У зимних спящих сурков и зимующих летучих мышей число митохондрий в клеткахсердечной мышцы резко снижено.

1. С чем связано данное явление?

2. Для каких еще животных характерно такое явление?

Занятие №3. ЯДРО, ЕГО СТРУКТУРНЫЕ КОМПОНЕНТЫ. РАЗМНОЖЕНИЕ КЛЕТОК

Задача № 1

Ядро яйцеклетки и ядро сперматозоида имеет равное количество хромосом, но у яйцеклетки объём цитоплазмы и количество цитоплазматических органоидов больше, чем у сперматозоида.

1. Одинаково ли содержание в этих клетках ДНК?

2. Увеличится ли количество органоидов после слияния яйцеклетки со сперматозоидом?

Задача №2

Гены, которые должны были включиться в работу в периоде G 2 остались неактивными.

1. К каким изменениям в клетке это приведет?

2. Отразится ли это на ходе митоза?

Задача №3

В митоз вступила двуядерная клетка с диплоидными ядрами (2n=46).

1. Какое количество наследственного материала будет иметь клетка в метафазе при формировании единого веретена деления?

2. Какое количество наследственного материала будут иметь дочерние ядра по окончании митоза?

Задача №4

После оплодотворения образовалась зигота 46ХХ, из которой должен сформироваться женский организм. Однако в ходе первого митотического деления (дробления) этой зиготы на два бластомера сестринские хроматиды одной из Х-хромосом, отделившись друг от друга, не разошлись по 2-м полюсам, а обе отошли к одному полюсу. Расхождение хроматид другой Х-хромосомы произошло нормально. Все последующие митотические деления клеток в ходе эмбриогенеза протекали без нарушений механизма митоза.

2. Какими могут быть фенотипические особенности этого организма?

Задача №5

После оплодотворения образовалась зигота 46ХY, из которой должен сформироваться мужской организм. Однако в ходе первого митотического деления (дробления) этой зиготы на два бластомера сестринские хроматиды Y-хромосомы не разделились и вся эта самоудвоенная (реплицированная) метафазная хромосома отошла к одному из полюсов дочерних клеток (бластомеров). Расхождение хроматид Х-хромосомы произошло нормально. Все последующие митотические деления клеток в ходе эмбриогенеза протекали без нарушений механизма митоза.

1. Каким будет хромосомный набор клеток индивида, развившегося из этой зиготы?

2. Какой фенотип может иметь этот индивид?

3. Действие каких факторов могло привести к данной мутации?

Задача №6

При делении клетки митозом в одной из двух образовавшихся новых клеток не оказалось ядрышка.

1. Какое строение имеет ядрышко?

2. К чему может привести данное явление?

Задача №7

Число ядерных пор постоянно меняется.

1. Какое строение имеет ядерная пора?

2. С чем связано изменение числа пор в ядерной оболочке?

Патология клетки

Клетка – элементарная живая система, обладающая способностью к обмену с окружающей средой. Строение клеток организма человека обеспе-чивает выполнение ими специализированной функции и «сохранение себя», т. е. поддержание клеточного пула. Органоиды клетки, обладая определенными морфологическими особенностями, обеспечивают основные проявления жизнедеятельности клетки. С ними связаны дыхание и энергетические запасы (митохондрии), синтез белков (рибосомы, гранулярная цитоплазматическая сеть), накопление и транспорт липидов и гликогена, детоксикационная функция (гладкая цитоплазматическая сеть), синтез продуктов и их секреция (пластинчатый комплекс), внутриклеточное пищеварение и защитная функция (лизосомы). Деятельность ультраструктур клетки строго координирована, причем координация в выработке специфического продукта клеткой подчинена закону «внутриклеточного конвейера». По принципу ауторегуляции он осуществляет взаимосвязь между структурными компонентами клетки и протекающими в ней процессами обмена.

Функции органоидов не строго детерминированы, так как они могут участвовать в различных внутриклеточных процессах. Более специализированы метаплазматические образования клетки, выполняющие частные функции: тонофибриллы, выполняющие опорную функцию клетки; миофибриллы, осуществляющие сокращение клетки и способствующие ее движению; микроворсинки, щеточная каемка, участвующие в процессах всасывания; десмосомы, обеспечивающие клеточные контакты, и т. д. Однако ни одна функция клетки не является результатом деятельности одного органоида или одного метаплазматического образования. Каждое функциональное проявление клетки – это результат совместной работы всех взаимосвязанных компонентов. Понятно поэтому, что структурные изменения клетки, отражающие нарушения ее функции, не могут быть поняты без учета возможных изменений каждой из ее двух основных частей – ядра и цитоплазмы, ее органелл, метаплазматических образований и включений. От нарушений элементарных структур клетки и их функций к патологии клетки как элементарной саморегулирующейся живой системе и к патологии клеточных коопераций, объединенных конечной функцией,- таков путь познания патологии клетки – структурной основы патологии человека.

Поэтому патология клетки – понятие неоднозначное. Во-первых, это патология специализированных ультраструктур клетки, она представлена не только достаточно стереотипными изменениями той или иной ультраструктуры в ответ на различные воздействия, но и настолько специфичными изменениями ультраструктур, что можно говорить о хромосомных болезнях и «болезнях» рецепторов, лизосомных, митохондриальных, пероксисомных и других «болезнях» клетки. Во-вторых, патология клетки – это изменения ее компонентов и ультраструктур в причинно-следственных связях. При этом речь идет о выявлении общих закономерностей повреждения клетки и ее реакции на повреждение. Сюда могут быть отнесены: рецепция патогенной информации клеткой и реакция на повреждение, нарушения проницаемости клеточных мембран и циркуляции внутриклеточной жидкости; нарушения метаболизма клетки, смерть клетки (некроз), клеточная дисплазия и метаплазия, гипертрофия и атрофия, патология движения клетки, ее ядра и генетического аппарата и др.

Патология клеточного ядра

Морфологически она проявляется в изменении структуры, размеров, формы и количества ядер и ядрышек, в появлении разнообразных ядерных включений и изменений ядерной оболочки. Особую форму ядерной патологии представляет патология митоза; с патологией хромосом ядра связано развитие хромосомных синдромов и хромосомных болезней.

Структура и размеры ядер

Структура и размеры ядра (речь идет об интерфазном, интермитозном, ядре) зависят в первую очередь от плоидности, в частности от содержания в ядре ДНК, и от функционального состояния ядра. Тетраплоидные ядра имеют диаметр больше, чем диплоидные, октоплоидные – больше, чем тетраплоидные.

Большая часть клеток содержит диплоидные ядра. В пролиферирующих клетках в период синтеза ДНК (S-фаза) содержание ДНК в ядре удваивается, в постмитотический период, напротив, снижается. Если после синтеза ДНК в диплоидной клетке не происходит нормального митоза, то появляются тетраплоидные ядра. Возникает полиплоидия – кратное увеличение числа наборов хромосом в ядрах клеток, или состояние плоидности от тетраплоидии и выше.

Полиплоидные клетки выявляют различными способами: по размеру ядра, по увеличенному количеству ДНК в интерфазном ядре или по увеличению числа хромосом в митотической клетке. Они встречаются в нормально функционирующих тканях человека. Увеличение числа полиплоидных ядер во многих органах отмечается в старости. Особенно ярко полиплоидия представлена при репаративной регенерации (печень), компенсаторной (регенерационной) гипертрофии (миокард), при опухолевом росте.

Другой вид изменений структуры и размеров ядра клетки встречается при анеуплоидии, под которой понимают изменения в виде неполного набора хромо-сом. Анеуплоидия связана с хромосомными мутациями. Ее проявления (гипертетраплоидные, псевдоплоидные, «приблизительно» диплоидные или триплоидные ядра) часто обнаруживаются в злокачественных опухолях.

Размеры ядер и ядерных структур независимо от плоидии определяются в значительной мере функциональным состоянием клетки. В связи с этим следует помнить, что процессы, постоянно совершающиеся в интерфазном ядре, разнонаправленны: во-первых, это репликация генетического материала в S-нериоде («полуконсервативный» синтез ДНК); во-вторых, образование РНК в процессе транскрипции, транспортировка РНК из ядра в цитоплазму через ядерные поры для осуществления специфической функции клетки и для репликации ДНК.

Функциональное состояние ядра находит отражение в характере и распределении его хроматина. В наружных отделах диплоидных ядер нормальных тканей находят конденсированный (компактный) хроматин – гетерохроматин, в остальных ее отделах – неконденсированный (рыхлый) хроматин – эухроматин. Гетеро- и эухроматин отражают различные состояния активности ядра; первый из них считается «малоактивным» или «неактивным», второй – «достаточно активным». Поскольку ядро может переходить из состояния относительно функционального покоя в состояние высокой функциональной активности и обратно, морфологическая картина распределения хроматина, представленная гетеро- и эухроматином, не может считаться статичной. Возможна «гетерохроматинизация» или «эухроматинизация» ядер, механизмы которой изучены недостаточно. Неоднозначна и трактовка характера и распределения хроматина в ядре.

Например, маргинация хроматина, т. е. расположение его под ядерной оболочкой, трактуется и как признак активности ядра, и как проявление его повреждения. Однако конденсация эухроматиновых структур (гиперхроматоз стенки ядра), отражающая инактивацию активных участков транскрипции, рассматривается как патологическое явление, как предвестник гибели клетки. К патологическим изменениям ядра относят также его дисфункциональное (токсическое) набухание, встречающееся при различных повреждениях клетки. При этом происходит изменение коллоидно-осмотического состояния ядра и цитоплазмы вследствие торможения транспорта веществ через оболочку клетки.

Форма ядер и их количество

Изменения формы ядра – существенный диагностический признак: деформация ядер цитоплазматическими включениями при дистрофических процессах, полиморфизм ядер при воспалении (гранулематоз) и опухолевом росте (клеточный атипизм).

Форма ядра может меняться также в связи с образованием множественных выпячиваний ядра в цитоплазму (рис. 3), которое обусловлено увеличением ядерной поверхности и свидетельствует о синтетической активности ядра в отношении нуклеиновых кислот и белка.

Изменения количества ядер в клетке могут быть представлены многоядерностью, появлением «спутника ядра» и безъядерностью. Многоядерность возможна при слиянии клеток. Таковы, например, гигантские многоядерные клетки инородных тел и Пирогова – Лангханса, образующиеся при слиянии эпителиоидных клеток (см. рис. 72). Но возможно образование многоядерных клеток и при нарушениях митоза – деление ядра без последующего деления цитоплазмы, что наблюдается после облучения или введения цитостатиков, а также при злокачественном росте.

«Спутниками ядра», кариомерами (маленькими ядрами), называют мелкие подобные ядру образования с соответствующей структурой и собственной оболочкой, которые расположены в цитоплазме около неизмененного ядра. Причиной их образования считают хромосомные мутации. Таковы кариомеры в клетках злокачественной опухоли при наличии большого числа фигур патологических митозов.

Безъядерность в отношении функциональной оценки клетки неоднозначна. Известны безъядерные клеточные структуры, которые являются вполне жизнеспособными (эритроциты, тромбоциты). При патологических состояниях можно наблюдать жизнеспособность частей цитоплазмы, отделенных от клетки. Но безъядерность может свидетельствовать и о гибели ядра, которая проявляется кариопикнозом, кариорексисом и кариолизисом (см. Некроз).

Структура и размеры ядрышек

Изменения ядрышек имеют существенное значение в морфофункциональной оценке состояния клетки, так как с ядрышками связаны процессы транскрипции и трансформации рибосомальной РНК (р-РНК). Размеры и структура ядрышек в большинстве случаев коррелируют с объемом клеточного белкового синтеза, выявляемого биохимическими методами. Размеры ядрышек зависят также от функции и типа клеток.

Увеличение размеров и количества ядрышек свидетельствует о повышении их функциональной активности. Вновь образованная в ядрышке рибосомальная РНК транспортируется в цитоплазму и, вероятно, через поры внутренней ядерной мембраны. Интенсивный синтез белка в таких случаях подтверждается увеличением количества рибосом эндоплазматической сети.

Гипергранулированные ядрышки с преобладанием гранул над фибриллярной субстанцией могут отражать различное функциональное состояние как ядрышек, так и клетки. Наличие таких ядрышек с хорошо выраженной лакунарной системой и резкой базофилией цитоплазмы свидетельствует как о повышенном синтезе р-РНК, так и о трансмиссии. Такие «гиперфункциональные ядрышки» встречаются в молодых плазматических клетках, активных фибробластах, гепатоцитах, во многих опухолевых клетках. Те же гипергранулированные ядрышки со слабовыраженной базофилией цитоплазмы могут отражать нарушение трансмиссии (транспортировки гранул) при продолжающемся синтезе р-РНК. Они обнаруживаются в опухолевых клетках, отличающихся большим ядром и незначительной цитоплазматической базофилией.

Разрыхление (диссоциация) ядрышек, отражающее их гипогрануляцию, может быть следствием «извержения» р-РНК в цитоплазму или торможения ядрышковой транскрипции. Дезорганизация (сегрегация) ядрышек отражает, как правило, полное и быстрое прекращение ядрышковой транскрипции: ядро уменьшается в размерах, наблюдается выраженная конденсация ядрышкового хроматина, происходит разделение гранул и протеиновых нитей. Эти изменения встречаются при энергетическом дефиците клетки.

Ядерные включения

Ядерные включения делят на три группы:

1. ядерные цитоплазматические

2. истинные ядерные

3. ядерные вирусобусловленные.

Ядерными цитоплазматическими включениями называют отграниченные оболочкой части цитоплазмы в ядре. Они могут содержать все составные части клетки (органеллы, пигмент, гликоген, капли жира и т. д.). Их появление в большинстве случаев связано с нарушением митотического деления.

Истинными ядерными включениями считают те, которые расположены внутри ядра (кариоплазмы) и соответствуют веществам, встречающимся в цитоплазме [белок, гликоген, липиды и т. д.]. В большинстве случаев эти вещества проникают из цитоплазмы в ядро через неповрежденные или поврежденные поры ядерной оболочки или через разрушенную ядерную оболочку. Возможно также проникновение этих веществ в ядро при митозе. Таковы, например, включения гликогена в ядрах печени при сахарном диабете («ядерный гликоген», «дырчатые, пустые, ядра»).

Вирусобусловленные ядерные включения (так называемые тельца ядерных включений) неоднозначны. Во-первых, это ядерные включения в кариоплазме кристаллической решетки вируса, во-вторых, включения белковых частиц, возникающих при внутриядерном размножении вируса; в-третьих, ядерные включения как проявление реакции на поражение вирусом цитоплазмы («реактивные включения»).

Ядерная оболочка

Ядерная оболочка выполняет ряд функций, нарушения которых могут служить основой для развития патологии клетки.

О роли ядерной оболочки в поддержании формы и размера ядра свидетельствует образование внутриядерных трубчатых систем, отходящих от внутренней ядерной мембраны, включений в перинуклеарной зоне [гипертрофия миокарда, легочный фиброз, системный васкулит, саркоидоз, опухоли печени, дерматомиозит].

О ядерной оболочке как месте прикрепления ДНК для облегчения репликации и транскрипции свидетельствует тот факт, что в ядерной оболочке имеются структуры, модулированные хроматином и в свою очередь ответственные за ориентацию и структуру хроматина. Показано, что функциональная активность ДНК связана с ее распределением при делении клетки и со степенью конденсации в интерфазе, причем повреждение оболочки может вызывать изменения таких участков распределения и быть причиной патологических изменений клетки.

В пользу функции ядерной оболочки как физического барьера и модулятора нуклеоцитоплазматического обмена говорит установленная корреляция между изменениями структуры ядерной оболочки, модулем ее пор и выходом РНК в цитоплазму. Контроль ядерной оболочкой транспорта РНК в цитоплазму может оказывать существенное влияние на гомеостаз клетки при патологических состояниях. Участие ядерной оболочки в синтезе мембран не имеет достоверных доказательств, хотя и считают, что эта роль возможна, так как мембраны ядерной оболочки непосредственно переходят в эндоплазматическую сеть цитоплазмы. О возможном влиянии ферментов ядерной оболочки на функцию ядра свидетельствует наличие в ядерной оболочке различных ферментов детоксикации, а. также веществ, обеспечивающих «гормон,альное управление» (аденилатциклаза, рецепторы инсулина и др.).

Патология митоза

В жизненном цикле клетки митоз занимает особое место. С его помощью осуществляется репродукция клеток, а значит, и передача их наследственных свойств. Подготовка клеток к митозу складывается из ряда последовательных процессов: репродукции ДНК, удвоения массы клетки, синтеза белковых компонентов хромосом и митотического аппарата, удвоения клеточного центра, накопления энергии для цитотомии. В процессе митотического деления, как известно, различают 4 основные фазы: профазу, метафазу, анафазу и телофазу.

При патологии митоза может страдать любая из этих фаз. Руководствуясь этим, создана классификация патологии митоза [Алов И. А., 1972], согласно которой выделяются следующие типы патологии митоза:

I. Повреждение хромосом:

1. задержка клеток в профазе;

2. нарушение спирализации и деспирализации хромосом;

3. фрагментация хромосом;

4. образование мостов между хромосомами в анафазе;

5. раннее разъединение сестринских хроматид;

6. повреждение кинетохора.

II. Повреждение митотического аппарата:

1. задержка развития митоза в метафазе;

2. рассредоточение хромосом в метафазе;

3. трехгрупповая метафаза;

4. полая метафаза;

5. многополюсные митозы;

6. асимметричные митозы;

7. моноцентрические митозы;

8. К-митозы.

III. Нарушение цитотомии:

1. преждевременная цитотомия;

2. задержка цитотомии;

3. отсутствие цитотомии.

Патологию митоза могут вызвать различные воздействия на клетку: ультрафиолетовое и ионизирующее излучение, высокая температура, химические вещества, в том числе канцерогены и митотические яды и др. Велико количество патологических митозов при малигнизации тканей.

Хромосомные аберрации и хромосомные болезни

Хромосомные аберрации.

Под хромосомными аберрациями понимают изменения структуры хромосом, вызванные их разрывами, с последующим перераспределением, утратой или удвоением генетического материала. Они отражают различные виды аномалий хромосом. У человека среди наиболее часто встречающихся хромосомных аберраций, проявляющихся развитием глубокой патологии, выделяют аномалии, касающиеся числа и структуры хромосом. Нарушения числа хромосом могут быть выражены отсутствием одной из пары гомологичных хромосом (моносомия) или появлением добавочной, третьей, хромосомы (трисомия). Общее количество хромосом в кариотипе в этих случаях отличается от модального числа и равняется 45 или 47. Полиплоидия и анеуплоидия имеют меньшее значение для развития хромосомных синдромов. К нарушениям структуры хромосом при общем нормальном их числе в кариотипе относят различные типы их «поломки»: транслокадию (обмен сегментами между двумя негомологичными хромосомами), делецию (выпадение части хромосомы), фрагментацию, кольцевые хромосомы и т. д.

Хромосомные аберрации, нарушая баланс наследственных факторов, являются причиной многообразных отклонений в строении и жизнедеятельности организма, проявляющихся в так называемых хромосомных болезнях.

Хромосомные болезни.

Их делят на связанные с аномалиями соматических хромосом (аутосом) и с аномалиями половых хромосом (телец Барра). При этом учитывают характер хромосомной аномалии – нарушение числа отдельных хромосом, числа хромосомного набора или структуры хромосом. Эти критерии позволяют выделять полные или мозаичные клинические формы хромосомных болезней.

Хромосомные болезни, обусловленные нарушениями числа отдельных хромосом (трисомиями и моносомиями), могут касаться как аутосом, так и половых хромосом.

Моносомии аутосом (любые хромосомы, кроме Х- и Y-хромосом) несовместимы с жизнью. Трисомии аутосом достаточно распространены в патологии человека. Наиболее часто они представлены синдромами Патау (13-я пара хромосом) и Эдвардса (18-я пара), а также болезнью Дауна (21-я пара). Хромосомные синдромы при трисомиях других пар аутосом встречаются значительно реже. Моносомия половой Х-хромосомы (генотип ХО) лежит в основе синдрома Шерешевского-Тернера, трисомия половых хромосом (генотип XXY) – в основе синдрома Клейнфелтера. Нарушения числа хромосом в виде тетра- или триплоидии могут быть представлены как полными, так и мозаичными формами хромосомных болезней.

Нарушения структуры хромосом дают самую большую группу хромосомных синдромов (более 700 типов), которые, однако, могут быть связаны не только с хромосомными аномалиями, но и с другими этиологическими факторами.

Для всех форм хромосомных болезней характерна множественность проявлений в виде врожденных пороков развития, причем их формирование начинается на стадии гистогенеза и продолжается в органогенезе, что объясняет сходство клинических проявлений при различных формах хромосомных болезней.

Патология цитоплазмы

Изменения мембран и патология клетки

Клеточные мембраны, как известно, состоят из бислоя фосфолипидов, по обе стороны которого располагаются разнообразные мембранные белки. На внешней поверхности мембраны белковые молекулы несут полисахаридные компоненты (гликокаликс), которые содержат многочисленные поверхностные клеточные антигены. Они играют важную роль в формировании клеточных стыков.

Изменения клеточных мембран.

Среди них различают следующие [Авцын А. П., Шахламов В. А., 1979]: чрезмерное везикулообразование («минус-мембрана»); увеличение поверхности плазмолеммы клеток мембранами микропиноцитозных пузырьков («плюс-мембрана»); усиленный микроклазматоз и клазматоз («минус-мембрана»); образование цитоплазматических отростков из плазмолеммы клетки; образование пузырей на поверхности клетки; утолщение слоев мембраны; образование микропор; образование миелиноподобных структур из плазмолеммы и мембран органелл; слияние разнородных клеточных мембран; локальные разрушения мембран – «бреши» в плазмолемме; «штопка» локально разрушенной плазмолеммы мембранами микропиноцитозных везикул.

К патологии мембран клетки могут вести нарушения мембранного транспорта, изменения проницаемости мембран, изменения коммуникации клеток и их «узнавания», изменения подвижности мембран и формы клеток, нарушения синтеза и обмена мембран.

Нарушения мембранного транспорта.

Процесс мембранного транспорта предполагает перенос ионов и других субстратов против градиента концентрации. Транспорт может быть активным, тогда он требует АТФ и «подвижности» транспортных белков в мембране, или пассивным посредством различных диффузионных и обменных процессов. Активный транспорт – это также функция эпителиальных барьеров. Нарушения мембранного транспорта, ведущие к патологии клетки, хорошо прослежены при ишемии, которая приводит к первичным изменениям митохондрий. В митохондриях резко падает эффективность окислительного фосфорилирования, они набухают, вначале увеличивается проницаемость их внутренней мембраны, в дальнейшем повреждение становится тотальным и необратимым.

Ишемическое повреждение митохондрий приводит к полому натрий-калиевого АТФ-насоса, постепенному накапливанию в клетке натрия и потере ею калия. Нарушение натрий-калиевого обмена ведет к вытеснению кальция из митохондрий. В результате в цитоплазме повышается уровень ионизированного кальция и увеличивается связывание его с кальмодулином. С повышением содержания кальций-кальмодулиновых комплексов связан ряд изменений клетки: расхождение клеточных стыков, поглощение кальция митохондриями, изменение микротрубочек и микрофиламентов, активация фосфолипаз. Эндоплазматическая сеть накапливает воду и ионы, следствием чего является расширение ее канальцев и цистерн, развитие гидропической дистрофии. Усиление гликолиза сопровождается истощением гликогена, накоплением лактата и снижением клеточного рН. С этими изменениями связано нарушение структуры хроматина и уменьшение синтеза РНК. Необратимые ишемические повреждения клетки связаны с гидролизом мембран, особенно мембранных липидов, под действием фосфолипаз. Возникают и нарушения лизосомальных мембран с высвобождением гидролаз.

Изменения проницаемости мембран.

Контроль мембранной проницаемости предполагает поддержание структуры как фосфолипидного бислоя мембраны с необходимым обменом и ресинтезом, так и соответствующих белковых каналов. Важная роль в осуществлении этого контроля принадлежит гликокаликсу и взаимодействию мембранных белков с цитоскелетом, а также гормонам, взаимодействующим с мембранными рецепторами. Изменения проницаемости могут быть тяжелыми (необратимыми) или поверхностными. Наиболее изученной моделью изменения мембранной проницаемости является повреждение тяжелыми металлами (ртуть, уран). Тяжелые металлы, взаимодействуя с сульфгидрильными группами мембранных белков, изменяют их конформацию и резко увеличивают проницаемость мембраны для натрия, калия, хлора, кальция и магния, что приводит к быстрому набуханию клеток, распаду их цитоскелета. Подобные изменения мембран отмечаются при повреждении их комплементом («болезни гиперчувствительности»). В мембранах образуются бреши, что снижает их сопротивление и резко увеличивает проницаемость.

Изменения коммуникации клеток и их «узнавания». Коммуникабельность клеток и опознавание «своих» и «чужих» – необходимое свойство клеточного кооперирования. Клеточное «общение» и «узнавание» подразумевают прежде всего различия во внешних поверхностях плазматической мембраны н мембран внутриклеточных органелл. Особый интерес в этом отношении представляет гликокаликс мембраны с поверхностными антигенами – маркерами определенного типа клеток.

Изменения клеточного «общения» и «узнавания» встречаются при тех патологических процессах (воспаление, регенерация, опухолевый рост), при которых поверхностные антигены могут изменяться, причем различия могут касаться как типа антигена, так и его «доступности» со стороцы внеклеточного пространства. Показано, что при исчезновении характерных для данного типа клеток антигенов могут появляться «эмбриональные» и аномальные (например, карциноэмбриональный) антигены; изменения гликолипидов мембраны делают ее более доступной воздействию антител.

Коммуникабельность клеток определяется также состоянием клеточных стыков, которые могут повреждаться при различных патологических процессах и болезнях. В раковых клетках, например, найдена корреляция между изменениями клеточных стыков и нарушением межклеточных связей; в опухолях обнаружены аномальные клеточные соединения.

Изменения подвижности мембран и формы клеток. Различают два типа изменений, связанных с нарушением подвижности мембран: выпячивание мембраны наружу – экзотропия и внутрь цитоплазмы – эзотропия. При экзотропии мембрана, выпячивающаяся во внеклеточное пространство, образует окруженную мембраной цитоплазматическую структуру. При эзотропии появляется окруженная мембраной полость. Изменения формы клеток связаны не только с экзо- и эзотропией, но и с упрощением клеточной поверхности (потеря малых отростков подоцитов при нефротическом синдроме).

Нарушения синтеза и обмена мембран. Возможно усиление синтеза мембран (при воздействии ряда химических веществ на клетку) или его ослабление (снижение синтеза мембран щеточной каемки энтероцитов при угнетении мембранных ферментов). В равной мере возможно усиление обмена мембран (при стимуляции аутофагоцитоза) или его ослабление (при лизосомных болезнях).

Эндоплазматическая сеть

Изменения гранулярной эндоплазматической сети и рибосом

Функции гранулярной эндоплазматической сети и рибосом сопряжены достаточно жестко, поэтому морфологические проявления их нарушений касаются, как правило, обеих органелл.

Изменения гранулярной эндоплазматической сети и рибосом могут быть представлены гиперплазией и атрофией, упрощением структуры, дезагрегацией (диссоциацией) рибосом и полисом, образованием аномальных рибосомально-пластинчатых комплексов.

Гиперплазия гранулярной эндоплазматической сети и рибосом, т. е. увеличение их количества, светооптически проявляется повышенной базофилией цитоплазмы, которая отражает объемную плотность рибосом и является показателем интенсивности белкового синтеза в клетке. Электронно-микроскопически в таких случаях можно судить о сопряжении синтеза и экскреции белка или отсутствии такого сопряжения. В интенсивно секретирующих и экскретирующих белок клетках (например, в активных фибробластах) цистерны гранулярной эндоплазматической сети расширены и содержат мало электронно-плотного материала: отмечается гиперплазия как связанных с мембранами, так и свободных рибосом, образующих полисомы; пластинчатый комплекс (комплекс Гольджи), участвующий в экскреции синтезируемого белка, хорошо развит. В интенсивно секретирующих белок клетках с нарушенной его экскрецией в гиперплазированных расширенных цистернах эндоплазматической сети с обилием рибосом и полисом накапливается хлопьевидный электронно-плотный материал, иногда происходит его кристаллизация; комплекс Гольджи в таких случаях развит плохо.