Биотрансформация лекарственных средств - клиническая фармакология. Биотрансформация лекарственных веществ Фазы биотрансформации лекарственных средств
Тема: “БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ”
1. Понятие о биотрансформации ксенобиотиков в организме. Лекарства как чужеродные соединения.
2. Этапы прохождения (фармакокинетика) лекарственных соединений в организме (всасывание, распределение, биотрансформация, взаимодействие с рецепторами, выведение). Факторы, влияющие на этапы фармакокинетики.
3. Превращения лекарственных веществ ферментами и микроорганизмами желудочно-кишечного тракта.
4. Всасывание лекарств, прохождение через биологические мембраны. Факторы, влияющие на транспорт веществ через мембраны.
5. Связывание лекарств транспортными системами крови. Специфические и неспецифические транспортные системы крови.
6. Две фазы биотрансформации ксенобиотиков в организме (сущность реакций, происходящих с веществами).
7. Эндоплазматический ретикулум клеток печени. Микросомальные гидроксилирующие системы.
8. Перенос электронов в цепи гидроксилирующего (свободного) окисления. Конечные продукты. Роль кислорода и НАДФН.
9. Цитохром Р450 . Характеристика и роль в метаболизме ксенобиотиков. Механизм гидроксилирования субстратов с участием цитохрома Р450 (схема).
10. Основные типы реакций I фазы биотрансформации лекарственных веществ (С-гидроксилирование алифатических и ароматических соединений, дезаминирование, деалкилирование, восстановление). Примеры реакций.
11. Реакции II фазы метаболизма лекарств (конъюгация) - метилирование, ацетилирование, сульфатирование, образование глюкуронидов, пептидная конъюгация. Примеры реакций.
12. Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственных веществ.
33.1. Общая характеристика.
Ксенобиотики (чужеродные соединения) - природные или синтетические вещества, не используемые в организме в качестве источников энергии или структурных компонентов тканей. К этой категории веществ могут быть отнесены многие лекарственные средства, а также соединения, применяемые для защиты растений, инсектициды, отходы промышленных предприятий, пищевые добавки, красящие вещества, вкусовые средства, консерванты, косметические составы. Ксенобиотики, попадающие в организм, как правило, не остаются неизменными на протяжении всего периода циркуляции в тканях, а претерпевают определённые химические превращения. Для обозначения этих превращений применяют термин"биотрансформация" или "метаболизм ксенобиотиков" . Продукты превращения ксенобиотиков, введённых в организм, называются метаболитами. Они могут быть более активными в фармакологическом или токсикологическом отношении, но чаще обладают меньшей активностью или совсем теряют её.
Биотрансформация в подавляющем большинстве случаев осуществляется под контролем ферментов. Возможно и неферментативное превращение, например, гидролиз под действием соляной кислоты желудочного сока. Ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков, локализованы главным образом в печени, хотя немаловажную роль могут играть ферменты кишечника, лёгких, почек, кожи и других тканей.
Биотрансформация - один из факторов, влияющих на концентрацию лекарственных веществ и длительность её поддержания в тканях. На концентрацию лекарства в организме влияют также процессы всасывания, распределения в крови и тканях, экскреция. Совокупность этих факторов изучает специальная область фармакологии - фармакокинетика .
|
33.2. Превращения ксенобиотиков в желудочно-кишечном тракте. Важную роль в метаболизме ксенобиотиков могут играть реакции с участием ферментов пищеварительного тракта и микроорганизмов кишечника. Эти превращения могут оказывать влияние на всасывание лекарственных веществ и их дальнейшую судьбу. Реакции, происходящие в желудочно-кишечном тракте, весьма разнообразны - гидролиз глюкуронидов, гликозидов, сложных эфиров, амидов, процессы дезаминирования, дегидроксилирования, декарбоксилирования и т.д. Некоторые лекарственные препараты специально созданы с учётом того, что их активное начало освобождается только в желудочно-кишечном тракте. Например, антибиотик левомицетин обладает очень горьким вкусом. Это создаёт неудобство в его применении, особенно в педиатрической практике. Поэтому левомицетин применяют в виде сложного эфира стеариновой кислоты (левомицетина стеарат), который безвкусен. В кишечнике происходит гидролиз сложного эфира под действием панкреатической липазы и препарат становится активным. Лекарственный препарат салазопиридазин под действием азоредуктазы микроорганизмов кишечника претерпевает восстановительное расщепление, образуя антибактериальный сульфаниламид сульфапиридазин и 5-аминосалициловую кислоту, обладающую противовоспалительным действием. В результате комбинированного действия этих метаболитов удаётся эффективно лечить, например, неспецифический язвенный колит. |
33.3. Всасывание и распределение лекарственных веществ в тканях.
Лекарственные соединения преодолевают в организме ряд биологических мембран (клеток кожи, кишечного эпителия, дыхательных путей и т.д.) При этом перенос веществ внутрь клеток называется всасыванием, а в противоположном направлении - выделением вещества. Лекарственные вещества проникают через мембраны главным образом путём пассивного транспорта - простой или облегчённой диффузии с помощью переносчиков без затраты энергии. На всасывание ксенобиотиков оказывает влияние прежде всего растворимость веществ в липидах или воде и степень диссоциации их молекул.
Распределение лекарств в организме неравномерно, происходит в значительной степени избирательно и зависит от разности величины рН по обе стороны мембраны, от растворимости веществ в жирах, от способности веществ связываться с тканевыми белками. Например, белок кожи, волос, ногтей кератин избирательно связывает мышьяк. Поэтому определение содержанияAs в ногтях и волосах может быть использовано для диагностики отравления мышьяком. Избирательное накопление радиоактивного иода 131 I в щитовидной железе используется для диагностики заболеваний этой железы и их лечения.
В жировой ткани могут накапливаться жирорастворимые соединения (например, диэтиловый эфир). Некоторые лекарства преимущественно накапливаются в ткани мозга, с чем связано их преимущественное действие на нервную систему (например, хлорпромазин).
33.4. Транспортные системы для переноса лекарственных веществ в крови и тканях.
Главными компонентами, связывающими лекарственные вещества в крови и тканях, являются белки. Наиболее полно изучено связывание лекарств белками плазмы крови. В крови различают специфические и неспецифические белковые транспортные системы.
33.4.1. Специфические транспортные системы крови. К ним относятся белки α- и β-глобулиновых фракций, которые связывают и переносят эндогенные физиологически активные соединения. Гормон щитовидной железы тироксин, например, образует специфический комплекс с тироксинсвязывающим глобулином, гормоны коры надпочечников кортизол и кортикостерон - с транскортином, половые гормоны тестостерон и эстрадиол - с секс-стероидсвязывающим глобулином. Ионы железа транспортирует трансферрин, ионы меди - церулоплазмин, гем - гемопексин, а глобин - гаптоглобин. Жирорастворимые вещества могут транспортироваться липопротеинами крови.
33.4.2. Неспецифические транспортные системы крови. Основным представителем неспецифических транспортных систем крови является сывороточный альбумин. Этот белок может связывать практически все экзогенные и эндогенные низкомолекулярные вещества, что в значительной степени обусловлено его способностью легко изменять конформацию своей молекулы и большим количеством гидрофобных участков в молекуле.
Различные вещества связываются с альбумином крови нековалентными связями: водородными, ионными, гидрофобными. При этом различные группы веществ взаимодействуют с определёнными группировками альбумина, вызывая характерные изменения конформации его молекулы. Существует представление, что вещества, которые прочно связываются с белками крови, обычно экскретируются печенью с желчью, а вещества, образующие слабые комплексы с белками, выводятся почками с мочой.
Связывание лекарств с белками крови снижает скорость их утилизации в тканях и создаёт определённый резерв их в кровяном русле. Интересно отметить, что у больных с гипоальбуминемией чаще встречаются побочные реакции при введении лекарств вследствие нарушения транспорта их к клеткам-мишеням.
33.4.3. Внутриклеточные транспортные системы. В цитоплазме клеток печени и других органов имеются белки-носители, которые ранее обозначались какY - и Z-белки или лигандины. В настоящее время установлено, что эти белки являются различными изоферментами глутатион-S-трансферазы. Эти белки связывают большое количество различных соединений: билирубин, жирные кислоты, тироксин, стероиды, канцерогены, антибиотики (бензилпенициллин, цефазолин, хлорамфеникол, гентамицин). Известно, что эти трансферазы играют роль в транспорте указанных веществ из плазмы крови через гепатоциты в печень.
5. Фазы метаболизма ксенобиотиков.
Метаболизм ксенобиотиков включает две стадии (фазы):
1) фаза модификации - процесс изменения структуры ксенобиотика, в результате которого освобождаются или появляются новые полярные группировки (гидроксильные, карбоксильные аминные). Это происходит в результате реакций окисления, восстановления, гидролиза. Образующиеся продукты становятся более гидрофильными, чем исходные вещества.
2) фаза конъюгации - процесс присоединения к молекуле модифицированного ксенобиотика различных биомолекул при помощи ковалентных связей. Это облегчает выведение ксенобиотиков из организма.
33.5.1. Фаза модификации
5.1. Фаза модификации. Основной тип реакций этой фазы биотрансформации - микросомальное окисление. Оно происходит при участии ферментов монооксигеназной цепи переноса электронов. Эти ферменты встроены в мембраны эндоплазматического ретикулума гепатоцитов (рисунок 1).
33.5.2. Реакции конъюгации ксенобиотиков
5.2. Реакции конъюгации ксенобиотиков. К реакциям конъюгации относятся глюкуронидная, сульфатная, ацетильная, метильная и пептидная конъюгация.
Глюкуронидная конъюгация. Реакцию катализирует глюкуронилтрансфераза, коферментом является активная форма глюкуроновой кислоты - уридин-дифосфоглюкуроновая кислота (УДФ-глюкуроновая кислота). В реакцию вступают спирты, фенолы, карбоновые кислоты, тиолы и амины. Из эндогенных субстратов можно отметить билирубин, стероидные гормоны, витамин D. Примером реакции может служить образование фенилглюкуронида:
Сульфатная конъюгация. Реакцию катализирует сульфотрансфераза. В качестве активной формы сульфата выступает З-фосфоаденозин-5-фосфосульфат (ФАФС). Субстратами чаще всего служат спирты и фенолы, реже - аминосоединения. В качестве примера реакции можно привести конъюгацию индоксила, который образуется в результате гидроксилирования индола(см. 33.5.1., реакции гидроксилирования ароматических соединений):
Продукт этой реакции в виде калиевой соли (животный индикан) выводится почками. Определение содержания индикана в моче может быть использовано для оценки интенсивности процессов гниения белков в кишечнике.
Ацетильная конъюгация. Ацетилированием называют присоединение к молекуле ксенобиотика или его метаболита остатка уксусной кислоты. Ацетилированию подвергаются вещества, содержащие свободную аминогруппу (алифатические и ароматические амины, аминокислоты, гидразины, гидразиды). Из эндогенных субстратов можно упомянуть аминосахара (глюкозамин, галактозамин) и биогенные амины.
Катализируют реакции ацетилирования ферменты ацетилтрансферазы, донором ацетильной группы является ацетил-КоА. Пример реакции - ацетилирование изониазида (изоникотиноилгидразида):
Метильная конъюгация (метилирование). Реакции метилирования (присоединения метильной группы) катализируют ферменты метилтрансферазы или трансметилазы. Донором метильной группы является активная форма аминокислоты метионина - S-аденозилметионин. Метилирование характерно для некоторых эндогенных субстратов (гуанидинацетат, норадреналин, фосфатидилэтаноламин). Субстратами для метилтрансфераз служат фенолы, тиолы и амины. Пример реакции - метилирование гистамина:
Метилирование ксенобиотиков по сравнению с другими реакциями конъюгации имеет одну особенность. В результате присоединения метильной группы продукт реакции не становится более гидрофильным. Тем не менее метильная конъюгация выполняет важную роль, так как в результате метилирования устраняются чрезвычайно реакционноспособные SH- и NН-группы.
Пептидная конъюгация - взаимодействие ксенобиотиков или их метаболитов с аминокислотами (глицин, глутамин, таурин и др.) при помощи пептидных (амидных) связей. Особенность этой разновидности конъюгации заключается в том, что ксенобиотик вступает в реакцию в активной форме (в других типах конъюгации активируется биомолекула). Пептидная конъюгация характерна для соединений, содержащих карбоксильные группы. Примером может служить конъюгация бензойной кислоты с глицином, в результате чего образуется гиппуровая кислота:
Эта реакция лежит в основе пробы Квика, используемой для оценки обезвреживающей функции печени.
В реакции конъюгации с глицином (H2N-CH2-COOH) и таурином (H2N-CH2-CH2-SO3H) вступают также желчные кислоты (например, холевая), образуя "парные соединения" или конъюгаты.
33.6. Факторы, влияющие на биотрансформацию лекарственных веществ.
На скорость метаболизма лекарств могут оказывать влияние различные факторы, среди которых наибольшее значение имеют следующие:
Генетические факторы. Скорость биотрансформации лекарственных пре-паратов зависит от количества и активности ферментов, участвующих в реакциях метаболизма ксенобиотиков. Генетические дефекты этих ферментов приводят к снижению скорости метаболизма лекарств и повышению их активности и токсических свойств. Например, врождённый дефект фермента ариламин-N-ацетилтрансферазы, инактивирующей изониазид (см. 5.2., реакцию ацетильной конъюгации), приводит к усилению токсичности этого препарата. Это необходимо учитывать при назначении изониазида больным туберкулёзом.
Возраст. У эмбриона и новорождённого ребёнка ферментные системы обезвреживания лекарственных веществ функционируют слабо, так как клетки печени вырабатывают малое количество ферментов. Так, низкая скорость глюкуронидной конъюгации у новорождённых приводит к нарушению обезвреживания билирубина и вызывает развитие физиологической желтухи. В пожилом возрасте также снижена активность ферментных систем, катализирующих метаболизм экзогенных химических соединений. В результате повышается чувствительность организма к многим лекарственным веществам.
Пол. В опытах на животных показано, что биотрансформация чужеродных соединений более интенсивно протекает у самцов, чем у самок. По-видимому, это связано с тем, что андрогены (мужские половые гормоны) являются индукторами ферментов монооксигеназной цепи окисления и конъюгации ксенобиотиков, а эстрогены (женские половые гормоны) угнетают активность этих ферментов.
Диета. Белковое голодание приводит к нарушению синтеза ферментов эндоплазматического ретикулума и снижению скорости микросомального окисления и конъюгации ксенобиотиков. Поэтому при недостатке белка в питание могут наблюдаться признаки лекарственной интоксикации. Дефицит липотропных факторов также может быть причиной нарушения процессов биотрансформации ксенобиотиков.
Способ введения лекарства. При парентеральном способе введения скорость метаболизма лекарств значительно ниже, чем при энтеральном, так как в случае парентерального введения лекарство поступает в общий кровоток минуя печень. Поэтому для оказания терапевтического эффекта при парентеральном введении требуется меньшее количество лекарственного препарата.
Патологические состояния. При поражении паренхимы печени различными патологическими процессами обезвреживание лекарственных веществ за-медляется, что приводит к повышению их токсичности.
33.7. Биотрансформационная несовместимость лекарственных веществ.
При комбинированном применении лекарств мы можем столкнуться с их несовместимостью. Несовместимость лекарственных препаратов может возникать, например:
а) при физическом или химическом взаимодействии их в желудочно-кишечном тракте друг с другом, а также с составными частями пищи, пищеварительных соков и кишечной микрофлоры;
б) в результате влияния одних препаратов на всасывание, распределение в тканях и элиминацию других препаратов;
в) при полном антагонизме - ослаблении или полном устранении всех эффектов лекарственного препарата под влиянием других препаратов.
Особой разновидностью несовместимости лекарств является биотрансформационная (метаболическая) несовместимость - изменение скорости метаболизма лекарственного вещества под влиянием одновременного или последовательного применения других лекарственных средств. Это может проявляться как в ускорении, так и в замедлении процессов биотрансформации.
Ускорение биотрансформации индукторов микросомальных ферментов. К индукторам относятся:
а) лекарственные препараты - фенобарбитал, бутадион, реопирин, амидопирин, рифампицин, фенитоин, имипрамин и др.;
б) мужские половые гормоны (тестостерон);
в) полициклические ароматические углеводороды - 3,4-бензпирен, 3-метилхолантрен;
г) хлорированные инсектициды;
д) этанол и никотин (при длительном употреблении).
Наиболее подробно явление биотрансформационной несовместимости изучено на примере комбинированного применения фенобарбитала с антикоагулянтом варфарином.
При одновременном назначении фенобарбитала и варфарина требуется использование более высоких доз антикоагулянта, так как он в этих условиях быстро инактивируется. Если затем резко прекратить введение фенобарбитала, то противосвёртывающий эффект варфарина быстро нарастает и приводит к развитию кровотечений. Поэтому нецелесообразно применять барбитураты в сочетании с антикоагулянтами типа варфарина.
Замедление биотрансформации лекарств происходит под действием ингибиторов ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков. В этом случае концентрация лекарственных веществ в крови увеличивается. Примерами ингибиторов биотрансформации являются:
а) четырёххлористый углерод (ССl4 ), хлороформ (CHCl3 ), фторотан;
б) фосфорорганические инсектициды;
в) оксид углерода (СО), озон, азиды, фосфины;
г) антигистаминный препарат циметидин.
Угнетение выработки ферментов, разрушающих лекарственные средства, вызывают также вещества, тормозящие синтез ДНК и РНК, например, антибиотики пуромицин и актиномицин Д.
Некоторые препараты могут ингибировать немикросомальное окисление ксенобиотиков. Ингибиторы моноаминооксидазы (ипразид, ниаламид и др.) обладают свойством тормозить разрушение катехоламинов, тирамина, серотонина и их синтетических аналогов. Поэтому больным, принимающим ингибиторы моноаминооксидазы, не рекомендуют одновременно применять симпатомиметики, трициклические антидепрессанты, употреблять в пищу сыры, пиво, печень птиц и другие продукты, содержащие тирамин.
Ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол тормозит также метаболизм синтетических производных ксантина, например, 6-меркаптопурина, усиливая их активность и токсичность.
Большинство лекарственных веществ в организме подвергается превращениям (биотрансформации). Различают метаболическую трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз) и конъюгацию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.). Соответственно, продукты превращений называют метаболитами и конъюгатами. Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации, а затем конъюгации. Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исходных ве-ществ. Конъюгаты обычно малоактивны.
Большинство лекарственных веществ подвергается биотрансформации в печени под влиянием ферментов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и называемых микросомальными ферментами (в основном изоферменты цитохрома Р-450).
Эти ферменты действуют на липофильные неполярные вещества, превращая их в гидрофильные полярные соединения, которые легче выводятся из организма. Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств.
Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколько выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устойчивы к действию многих фармакологических веществ.
У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием.
Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты лицам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с лицами среднего возраста.
При заболеваниях печени активность микросомальных ферментов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарственных средств, усиливается и удлиняется их действие.
Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез микросомальных ферментов печени, например, фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин. Индукция синтеза микросомальных ферментов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение 2 нед). При одновременном назначении с ними других препаратов (например, глюкокортикоидов, противозачаточных средств для приема внутрь) действие последних может ослабляться.
Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол и др.) снижают активность микросомальных ферментов печени и поэтому могут усиливать действие других препаратов.
Выведение (экскреция)
Большинство лекарственных веществ выводится из организма через почки в неизмененном виде или в виде продуктов биотрансформации. В почечные канальцы вещества могут поступать при фильтрации плазмы крови в почечных клубочках. Многие вещества секретируются в просвет проксимальных канальцев. Транспортные системы, которые обеспечивают эту секрецию, малоспецифичны, поэтому разные вещества могут конкурировать за связывание с транспорт-ными системами. При этом одно вещество может задерживать секрецию другого вещества и таким образом задерживать его выведение из организма. Например, хинидин замедляет секрецию дигоксина, концентрация дигоксина в плазме крови повышается, возможно проявление токсического действия дигоксина (аритмии и др.).
Липофильные неполярные вещества в канальцах подвергаются обратному всасыванию (реабсорбции) путем пассивной диффузии. Гидрофильные полярные соединения мало реабсорбируются и выводятся почками.
Выведение (экскреция) слабых электролитов прямо пропорционально степени их ионизации (ионизированные соединения мало реабсорбируются). Поэтому для ускоренного выведения кислых соединений (например, производных барбитуровой кислоты, салицилатов) реакцию мочи следует изменять в щелочную сторону, а для выведения оснований - в кислую.
Кроме того, лекарственные вещества могут выделяться через желудочно-кишечный тракт (выделение с желчью), с секретами потовых, слюнных, бронхиальных и других желез. Летучие лекарственные вещества выделяются из организма через легкие с выдыхаемым воздухом.
У женщин в период кормления грудью лекарственные вещества могут выделяться молочными железами и с молоком попадать в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям не следует назначать лекарства, которые могут неблагоприятно воздействовать на ребенка.
Биотрансформация и экскреция лекарственных веществ объединяются термином «элиминация». Для характеристики элиминации используют константу элиминации -и период полуэлиминации.
Константа элиминации показывает, какая часть вещества элиминируется в единицу времени.
Период полуэлиминации -время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину.
30. Клиническое значение биотрансформации лекарств. Влияние пола, возраста, массы тела, экологических факторов, курения, алкоголя на биотрансформацию лекарств.
Клиническое значение биотрансформации ЛС : т.к. доза и частота приема , необходимые для достижения эффективной концентрации в крови и тканях, могут варьировать у больных из-за индивидуальных различий в распределении, скорости метаболизма и элиминации ЛС, важен их учет в клинической практике.
Влияние на биотрансформацию ЛС различных факторов:
а) функциональное состояние печени : при ее заболеваниях клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полуэлиминации возрастает.
б) влияние факторов среды : курение способствует индукции цитохрома P450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС в ходе микросомального окисления
в) у вегетарианцев биотрансформация ЛС замедлена
г) у пожилых и молодых пациентов характерна повышенная чувствительность к фармакологическому или токсическому действию ЛС (у лиц пожилого возраста и у детей до 6 мес активность микросомального окисления снижена)
д) у мужчин метаболизм некоторых ЛС происходит быстрее, чем у женщин, т.к. андрогены стимулируют синтез микросомальных ферментов печени {этанол}
е) высокое содержание в пище белков и интенсивная физическая нагрузка : ускорение метаболизма ЛС.
ж) алкоголь и ожирение замедляют метаболизм ЛС
31. Метаболическое взаимодействие лекарств. Болезни, влияющие на их биотрансформацию.
Метаболическое взаимодействие ЛС:
1) индукция ферментов метаболизма ЛС – абсолютное увеличение их количества и активности вследствие воздействия на них определенных ЛС. Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и (как правило, но не всегда) к снижению их фармакологической активности (рифампицин, барбитураты – индукторы цитохрома P450)
2) ингибирование ферментов метаболизма ЛС – угнетение активности ферментов метаболизма под действием некоторых ксенобиотиков:
а) конкурентное метаболическое взаимодействие – ЛС с высоким аффинитетом к определенным ферментам снижают метаболизм ЛС с более низким аффинитетом к этим ферментам (верапамил)
б) связывание с геном, индуцирующим синтез определенных изоферментов цитохрома P450 (цимедин)
в) прямая инактивация изоферментов цитохрома P450 (флавоноиды)
Болезни, влияющие на метаболизм ЛС:
а) болезни почек (нарушение почечного кровотока, острые и хронические заболевания почек, исходы длительных почечных заболеваний)
б) болезни печени (первичный и алкогольный циррозы, гепатиты, гепатомы)
в) болезни ЖКТ и эндокринных органов
в) индивидуальная непереносимость некоторых ЛС (отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина)
32. Пути и механизмы выведения лекарств из организма. Возможности управления выведением лекарств.
Пути и механизмы выведения ЛС: элиминация ЛС печенью и почками и некоторыми другими органами:
а) почками путем фильтрации , секреции, реабсорбции
б) печенью путем биотрансформации, экскреции с желчью
в) через легкие, слюну, пот, молоко и т.д. путем секреции, испарения
Возможности управления процессами выведения ЛС:
1. управление pH: в щелочной моче повышается выведение кислых соединений, в кислой – выведение основных соединений
2. применение желчегонных препаратов (холензим, аллохол)
3. гемодиализ, перитонеальный диализ, гемосорбция, лимфосорбция
4. форсированный диурез (в/в NaCl или глюкоза для водной нагрузки + фуросемид или маннитол)
5. промывание желудка, применение клизм
33. Концепция рецепторов в фармакологии, молекулярная природа рецепторов, сигнальные механизмы действия лекарств (типы трансмембранной сигнализации и вторичные посредники).
Рецепторы – молекулярные компоненты клетки или организма, которые взаимодействуют с ЛС и индуцируют ряд биохимических событий, ведущих к развитию фармакологического эффекта.
Концепция рецепторов в фармакологии:
1. Рецепторы детерминируют количественные закономерности действия ЛС
2. Рецепторы ответственны за селективность действия ЛС
3. Рецепторы посредники действия фармакологических антагонистов
Концепция рецепторов - основа целенаправленного применения лекарственных средств, влияющих на регуляторные, биохимические процессы и коммуникации.
Молекулярная природа рецепторов:
1. регуляторные белки, посредники действия различных химических сигналов: нейромедиаторов, гормонов, аутокоидов
2. ферменты и трансмембранные белки переносчики (Na + , K + АТФаза)
3. структурные белки (тубулин, белки цитоскелета , клеточная поверхность)
4. ядерные белки и нуклеиновые кислоты
Сигнальные механизмы действия лекарств:
1) проникновение растворимых в липидах лигандов через мембрану и их действие на внутриклеточные рецепторы.
2) сигнальная молекула связывается с внеклеточным доменом трансмембранного белка и активирует ферментативную активность его цитоплазматического домена.
3) сигнальная молекула связывается с ионным каналом и регулирует его открытие.
4) сигнальная молекула связывается с рецептором на поверхности клетки, который сопряжен с эффекторным ферментом посредством G-белка. G-белок активирует вторичный посредник.
Типы трансмембранной сигнализации:
а) через 1-TMS-рецепторы, обладающие и не обладающие тирозинкиназной активностью
б) через 7-ТMS-рецепторы, связанные с G-белком
в) через ионные каналы (лиганд-зависимые, потенциал-зависимые, щелевые контакты)
Вторичные посредники : цАМФ, ионы Ca2+, ДАГ, ИФ3.
34. Физико-химические и химические механизмы действия лекарственных веществ.
а) Физико-химическое взаимодействие с биосубстратом – неэлектролитное действие.
Основные фармакологические эффекты: 1) наркотическое 2) обще депрессивное 3) парализующее 4) местно раздражающее 5) мембранолитическое действия.
Химическая природа веществ: химически инертные углеводороды, эфиры, спирты, альдегиды, барбитураты, газовые наркотические средства
Механизм действия – обратимое деструирование мембран.
б) Химический (молекулярно-биохимический) механизм действия лекарственных средств.
Основные типы химического взаимодействия с биосубстратом:
Слабые (нековалентные, обратимые взаимодействия) (водородные, ионные, монодипольные, гидрофобные).
Ковалентные связи (алкилирование).
Значение ковалентных взаимодействий ЛС : действие специфично, критически зависит от химических строения, реализиуется посредством влияния на рецепторы.
35. Термины и понятия количественной фармакологии: эффект, эффективность, активность, агонист (полный, частичный), антагонист. Клиническое различие понятий активность и эффективность лекарств.
Эффект (ответ) – количественный выход реакции взаимодействия клетки, органа, системы или организма с фармакологическим агентом.
Эффективность – мера реакции по оси эффекта – величина отклика биологической системы на фармакологическое воздействие ; это способность ЛС оказывать максимально возможное для него действие . Т.е. фактически это максимальная величина эффекта, которую можно достигнуть при введении данного лекарства. Численно характеризуется величиной Е max . Чем выше Е max , тем выше эффективность лекарства
Активность – мера чувствительности к ЛС по оси концентраций, характеризует аффинность (сродство лиганда к рецептору), показывает, какая доза (концентрация) ЛС способна вызвать развитие стандартного эффекта, равного 50% от максимально возможного для этого лекарства . Численно характеризуется величиной ЕС 50 или ED 50 . Чем выше активность ЛС, тем меньшая его доза требуется для воспроизведения терапевтического эффекта.
Эффективность: 1=2>3
Активность: 1>3>2
В клинической деятельности важнее знать эффективность, а не активность, т.к. нас больше интересует способность ЛС вызывать определенное действие в организме.
Агонист – лиганд, который связывается с рецептором и вызывает биологическую реакция, срабатывание физиологической системы. Полный агонист – максимальный отклик, частичный – вызывают меньшую реакцию даже при оккупации всех рецепторов.
Антагонист - лиганды занимающие рецепторы или изменяющие их таким образом, что они утрачивают способность взаимодействовать с другими лигандами, но сами не вызывающие биологической реакции (блокируют действие агонистов).
К
онкурентные антагонисты
- взаимодействуют с рецепторами обратимо и тем самым конкурируют с агонистами. Увеличение концентрации агониста может полностью устранить эффект антагониста. Конкурентный антагонист сдвигает кривую «доза-эффект» для агониста, увеличивает EC 50 , не влияет на E max .
Неконкурентные антагонисты - необратимо изменяют сродство рецепторов к агонисту , связывание часто происходит не с активным участком рецептора, увеличение концентрации агониста не устраняет действие антагониста. Неконкурентный антагонист снижает Emax, не изменяет EC50, кривая «доза-эффект» сжимается относительно вертикальной оси.
36. Количественные закономерности действия лекарств. Закон уменьшения отклика биологических систем. Модель Кларка и ее следствия. Общий вид зависимости концентрация – эффект в нормальных и логнормальных координатах.
Модель Кларка-Ариенса:
1. Взаимодействие между лигандом (L) и рецептором (R) обратимы.
2. Все рецепторы для данного лиганда – эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на другие рецепторы).
3. Эффект прямо пропорционален числу занятых рецепторов.
4. Лиганд существует в двух состояниях: свободном и связанном с рецептором.
А) , где Kd – константа равновесия, Ke – внутренняя активность.
Б) Т.к. при возрастании количества лигандов в какой-то момент времени все рецепторы окажутся заняты, то максимально возможное количество образованных комплексов лиганд-рецептор описывается формулой:
= [R] × 
(1)
Эффект определяется вероятностью активации рецептора при связывании с лигандом, т.е. его внутренней активностью (Ке), поэтому E = Ke×. При этом эффект максимален при Ке=1 и минимален и Ке=0. Естественно, что максимальный эффект описывается соотношением Emax = Ke×, где – общее число рецепторов для данного лиганда
Эффект зависит и от концентрации лиганда на рецепторах [С], поэтому
E = Emax 
(2)
Из приведенных соотношений вытекает, что EC 50 =Kd
E max – максимальный эффект, B max – максимальное число связанных рецепторов, EC 50 – концентрация ЛС, при которой возникает эффект, равный половине от максимального, K d – константа диссоциации вещества от рецептора, при которой связано 50% рецепторов.
Закону убывания отклика соответствует параболическая зависимость «концентрация – эффективность». Ответ на малые дозы ЛС обычно возрастает прямо пропорционально дозе . Однако при увеличении дозы прирост ответной реакции снижается и в конечном счете может быть достигнута доза, при которой не происходит дальнейшего увеличения ответа (за счет оккупации всех рецепторов для данного лиганда).
37. Изменение эффекта лекарств. Градуальная и квантовая оценка эффекта, сущность и клинические приложения. Меры количественной оценки активности и эффективности лекарств в экспериментальной и клинической практике.
Все фармакологические эффекты можно условно разделить на две категории:
а) градуальные (непрерывные, интегральные) эффекты – такие эффекты ЛС, которые могут быть измерены количественно { действие гипотензивных ЛС – по уровню АД}. Описываются градуальной «кривой доза-эффект» (см. в. 36), на основе которой можно оценить: 1) индивидуальную чувствительность к ЛС 2) активность ЛС 3) максимальную эффективность ЛС
б) квантовые эффекты – такие эффекты ЛС, которые являются дискретной величиной, качественным признаком, т.е. описываются всего лишь несколькими вариантами состояний {головная боль после приема анальгетика или есть, или нет}. Описывается квантовой кривой доза-эффект, где отмечают зависимость проявления эффекта в популяции от величины принимаемой дозы ЛС. График зависимости доза-эффект при этом имеет куполообразный вид и идентичен Гауссовой кривой нормального распределения. На основе квантовой кривой можно: 1) оценить популяционную чувствительность ЛС 2) отметить наличие эффекта при данной дозе 3) выбрать среднюю терапевтическую дозу.
Различия между градуальной и квантовой характеристикой «доза-эффект»:
| Параметр | Градуальная кривая | Квантовая кривая |
| Характер эффекта | Количественный | Качественный |
| Возможность построения | У индивидуума | В популяции |
| Сила ЛС | | Определяется величиной EC50 (ED50) |
| Эффективность | Определяется величиной Emax | Не может быть определена без специального анализа |
| Вид кривой | Экспоненциальная зависимость (S-образная в полулогарифмических координатах) | Кривая Гауссова распределения |
Количественная оценка активности и эффективности ЛС проводится на основе построения кривых «доза-эффект» и их последующей оценке (см. в.35)
38. Виды действия лекарственных средств. Изменение действия лекарств при их повторном введении.
Виды действия ЛС:
1. Местное действие – действие вещества, возникающее на месте его приложения (анестетик – на слизистую оболочку)
2. Резорбтивное (системное) действие – действие вещества, развивающееся после его всасывания, поступления в общий кровоток, а затем в ткани. Зависит от путей введения ЛС и их способности проникать через биологические барьеры.
Как при местном, так и резорбтивном действии лекарственные средства могут оказывать либо прямое , либо рефлекторное влияние:
а) прямое влияние - непосредственный контакт с органом-мишенью (адреналин на сердце).
б) рефлекторное – изменение функции органов или нервных центров путем влияния на экстеро- и интерорецепторы (горчичники при патологии органов дыхания рефлекторно улучшают их трофику)
Изменения действия ЛС при их повторном введении:
1. Кумуляция – увеличение эффекта вследствие накопления в организме ЛС:
а) материальная кумуляция - накопление действующего вещества в организме {сердечные гликозиды}
б) функциональная кумуляция – нарастающие изменения функции систем организма {изменения функции ЦНС при хроническом алкоголизме}.
2. Толерантность (привыкание) - снижение ответной реакции организма на повторные введения ЛС; для того, чтобы восстановить реакцию на ЛС, его приходится вводить во все бóльших и бóльших дозах {диазепам}:
а) истинная толерантность – наблюдается как при энтеральном, так и при парентеральном введении ЛС, не зависит от степени его всасывания в кровоток. В ее основе - фармакодинамические механизмы привыкания:
1) десенситизация – снижение чувствительности рецептора к лекарственному средству {-адреномиметики при длительном применении приводят к фосфорилированию -адренорецепторов, которые не способны ответить на -адреномиметики}
2) Down-регуляция – снижение числа рецепторов к лекарственному средству {при повторных введениях наркотических анальгетиков количество опиоидных рецепторов снижается и требуются все бóльшие и бóльшие дозы лекарства, чтобы вызвать желаемый ответ} . Если ЛС блокирует рецепторы, то механизм толерантности к нему может быть связан с up-регуляцией – увеличением числа рецепторов к лекарственному средству (-адреноблокаторы)
3) включение компенсаторных механизмов регуляции (при повторных введениях гипотензивных препаратов коллапс возникает значительно реже, чем при первом введении за счет адаптации барорецепторов)
б) относительная толерантность (псевдотолерантность) - развивается только при введении ЛС внутрь и связан со снижением скорости и полноты всасывания лекарства
3. Тахифилаксия – состояние, при котором частое введение ЛС вызывает развитие толерантности уже через несколько часов, но при достаточно редких введениях ЛС его эффект сохраняется в полной мере. Развитие толерантности связано обычно с истощением эффекторных систем.
Скорость каждой из реакций, по которой метаболизируется то или иное лекарственное вещество, зависит от многих факторов. Эти факторы подразделяются на генетические, физиологические и связанные с окружающей средой. В последние годы установлена высокая степень зависимости превращений лекарственных веществ от генетического контроля. Своеобразие фармакологических и токсических свойств лекарственных веществ, обнаруживаемых в организме человека и животных, объясняется гетерогенностью (разнородностью) ряда ферментных систем у различных видов животных организмов.
Особое значение имеет установленный генетический полиморфизм (т.е. существование нормальных вариантов) некоторых ферментов в человеческих популяциях, что приводит к индивидуальным различиям в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты.
Изучение индивидуальной вариабельности скоростей метаболизма лекарств привело к возникновению нового направления медицинской биохимии и молекулярной генетики - фармакогенетики.
Наряду с генетическими факторами существенное значение в биотрансформации лекарств принадлежит физиологическим факторам.
К числу физиологических факторов, которые влияют на метаболизм лекарственных веществ, относят вид организма, возраст, пол, состояние питания, беременность, состояние гормональной системы и различные заболевания.
Существенное влияние на метаболизм лекарственных веществ в организме оказывают факторы окружающей среды, такие как световой режим, температура окружающей среды, состав пищи, стресс, ионизирующая радиация, и, особенно, различные химические вещества - ксенобиотики, в том числе и сами лекарственные вещества.
Наиболее выраженное действие на функционирование биохимических систем, ответственных за процессы детоксикации ксенобиотиков, оказывают химические вещества, которые можно подразделить на две группы: индукторов и ингибиторов микросомальных монооксигеназ.
В настоящее время описано более 250 химических соединений, вызывающих увеличение активности микросомальных ферментов. К числу индукторов относятся инсектициды (ДДТ, алдрин, гексахлорциклогексан) и многочисленные медикаментозные препараты: анальгетики (амидопирин), снотворные (барбитураты), транквилизаторы и нейролептики (мепротон, сибазон, аминазин), противовоспалительные средства (бутадиен), гипогликемические препараты (букарбан), антигистаминные средства (димедрол), антитуберкулезные средства (рифампицин), стероиды (тестостерон, метилтестостерон, гидрокортизон, преднизолон).
К числу ингибиторов микросомальных монооксигеназ относятся многочисленные соединения различной химической природы, которые условно можно разделить на несколько групп:
обратимые ингибиторы прямого действия (эфиры, спирты, фенолы, хиноны, производные пиридина и др.);
обратимые ингибиторы непрямого действия, воздействующие через продукты своего метаболизма (производные бензола, алкиламины, ароматические амины и др.);
3) необратимые ингибиторы, разрушающие цитохром Р 450 (четыреххлористый углерод, серусодержащие соединения и др.);
4) ингибиторы, тормозящие синтез и (или) ускоряющие распад цитохрома Р 450 (ионы металлов, антибиотики, ингибирующие белковый синтез и др.).
Следует иметь в виду, что ингибирующий и стимулирующий эффекты лекарственных веществ на метаболизм других лекарственных веществ зачастую приводит к изменению фармакологической активности, что можно наблюдать при множественной химиотерапии.
Ю.К. Василенко
Краткий курс биохимии для студентов заочного
отделения фармвузов
Технический редактор Т.М. Браташова.
Подписано к печати «___» ________200 г. формат 60х84 I/16
Бумага печатная белая. Усл. печатн. л. 9,0
Уч.-изд.л. 9,0 Тираж экз.
Пятигорская Государственная фармацевтическая академия,
357533. г. Пятигорск, пр. Калинина, 11
Большинство лекарственных веществ в организме претерпевают биотрансформацию – подвергаются метаболизму. Из одного и того же вещества могут образовываться не один, а несколько метаболитов, иногда десятки, как это показано, например, для аминазина. Осуществляется биотрансформация лекарственных веществ, как правило, под контролем ферментов (хотя возможно и неферментное их превращение, например химическое - путем гидролиза). В основном метаболизирующие ферменты локализованы в печени, хотя немаловажную роль в метаболизме лекарственных веществ могут играть и ферменты легких, кишечника, почек, плаценты и других тканей. Регулируя такие фармацевтические факторы как вид лекарственной формы (суппозитории вместо таблеток, в/в инъекция вместо пероральных лекарственных форм), можно в значительной степени избежать на первых порах прохождения вещества через печень и, следовательно, регулировать биотрансформацию.
Образование токсических метаболитов можно, также, значительно уменьшить регуляцией фармацевтических факто ров. Например, при метаболизме амидопирина в печени, образуется канцерогенное вещество – диметилнитрозамин. После ректального введения соответствующих лекарственных форм этого вещества отмечается интенсивное всасывание, превосхо-дящее в 1,5 - 2,5 по интенсивности таковое при пероральном приеме, что позволяет снизить дозировку вещества при сохранении терапевтического эффекта и снижении уровня токсичного метаболита.
Биотрансформация обычно приводит к снижению или исчезновению биологической активности, к инакгивации лекарств. Однако с учетом фармацевтического фактора - простая химическая модификация, в ряде случаев можно достигать образования более активных или менее токсичных метаболитов. Так, противоопухолевый препарат фторафур в организме отщепляет гликозидный остаток, высвобождая активный противоопухолевый антиметаболит - фторурацил. Сложный эфир левомицетина и стеариновой кислоты безвкусен в отличие от горького левомицетина. В желудочно-кишечном тракте происходит ферментативный гидролиз неактивного эфира, а высвободившийся левомицетин всасывается в кровь. Плохо растворимый в воде левомицетин переводом в сложный эфир с янтарной кислотой (сукцинат) превращается в хорошо растворимую соль - новая химическая модификация, используемую уже и для в/м и в/в введения. В организме в результате гидролиза этого эфира, достаточно быстро отделяется сам левомицетин.
Для снижения токсичности и улучшения переносимости синтезирована простая химическая модификация изониазида - фтивазид (гидразон изониазида и ванилина). Постепенное высвобождение вследствие биотрансформации противотуберку-лезной активной части молекулы фтивазида – изониазида, уменьшает частоту и выраженность побочных эффектов, характерных при приеме чистого изониазида. То же характерно и для салюзида (гидразон изониазида, полученный конденса-цией его с 2-карбокси-3, 4- диметил бензальдегидом), который в отличие от изониазида можно вводить парентерально.
Экскреция (выведение) лекарственных веществ и их метаболитов
Основными путями экскреции лекарственных веществ и их метаболитов является выделения с мочой и калом, наряду с этим вещества могут выводиться из организма с выдыхаемым воздухом, с секретом молочных, потовых, слюнных и других желез.
Регулируя соответствующим образом фармацевтические факторы для ряда лекарственных веществ можно регулировать и процессы экскреции. Так, увеличивая рН мочи (одновременным введением с лекарственными веществами - слабыми кислотами - щелочнореагирующих компонентов, таких, как натрия гидрокарбонат и др. соответствующих вспомогательных веществ) можно существенно повысить выделение (экскрецию) почками ацетилсалициловой кислоты, фенобарбитала, пробени-цида. Для лекарственных веществ - слабых оснований (новокаин, амфетамин, кодеин, хинин, морфин и др.) имеет место обратная картина - слабые органические основания лучше ионизируются при низких значениях рН (кислой моче), при этом они в ионизированном состоянии плохо реабсорбируются канальцевым эпителием и быстро выделяются с мочой. Введение их вместе со вспомогательными веществами, понижающими рН мочи, (алюминия хлорид, например) способствует быстрому выделению их из организма.
Многие лекарственные вещества проникают из крови в паренхиматозные клетки печени. К этой группе веществ относится левомицетин, эритромицин, олеандомицин, сульфаниламиды, ряд противотуберкулезных веществ и др.
В клетках печени лекарственные вещества частично подвергаются биотрансформации и в неизменном виде или в виде метаболитов (в том числе и коньюгатов) выводятся с желчью или возвращается в кровь. Экскреция лекарственных веществ желчью зависит от ряда факторов, таких как молекулярная масса, совместное применение веществ усиливаю-щих экскрецию желчи - сульфат магния, питуитрин, или секреторную функцию печени - салицилаты, рибофлавин.
Другие пути выведения лекарственных веществ - с потом, слезами, молоком менее существенны для всего процесса выделения.
Исследования всасывания, распределения, биотрансформа-ции и выведения многих лекарственных веществ показали, что способность лекарственного вещества оказывать лечебное действие является лишь его потенциальным свойством, которое может значительно изменяться в зависимости от фармацевтических факторов.
Применяя различное исходное сырье, различные вспомога-тельные вещества, технологические операции и оборудование, можно менять не только скорость высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы, но и скорость и полноту его всасывания, особенности биотрансформации и выделения, а в конечном итоге его терапевтическую эффективность
Таким образом, на все отдельные звенья транспорта лекарственных веществ в организме оказывают влияние различные фармацевтические факторы. А так как терапевтическая эффективность и побочные эффекты лекарств зависят от концентрации всосавшегося лекарственного вещества в крови, органах и тканях, от длительности пребывания вещества там, от особенностей его биотрансформации и выделения, то тщательное изучение влияния фармацевтических факторов на эти процессы, профессиональное, научное регулирование этих факторов на всех стадиях создания и исследования лекарств будет способствовать оптимизации фармакотерапии – повышению ее эффективности и безвредности.
ЛЕКЦИЯ 5
ПОНЯТИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВ. МЕТОДИКИ ЕЕ ИССЛЕДОВАНИЯ .
Биофармация наряду с тестом фармацевтической доступности предлагает устанавливать специфический критерий для оценки влияния фармацевтических факторов на всасывае-мость лекарственногосредства - биологическую доступность - степень, в которой лекарственное вещество всасывается из места введения в системный кровоток и скорость, с которой этот процесс происходит.
Первоначально критерием степени всасывания лекарствен-ного вещества был взят относительный уровень в крови, создающийся при введении вещества в изучаемой и стандартной форме. Сравнивали, как правило, максимальные концентрации лекарственного вещества. Однако такой подход к оценке всасывания веществ неадекватен по целому ряду причин.
Во-первых, потому что выраженность биологического действия многих лекарственных веществ обусловлена не только их максимальным уровнем, но и временем, в течение которого концентрация вещества превышает минимальный уровень, необходимый для реализации фармакологического эффекта. Во-вторых, эмпирическая оценка момента максимума концентрации вещества в крови может оказаться неверной. В-третьих, эта оценка может быть не точной из-за ошибок определения. Все это побудило исследователей характеризовать степень всасыва-ния не отдельными точками, а фармакокинетической кривой
С = f (t) в целом.
А так как интегральное представление о кривой проще получить, измеряя площадь, ограниченную этой кривой с осью абсцисс, то и было предложено характеризовать степень всасывания лекарственноговещества величиной площади под соответствующей фармакокинетической кривой.
Отношение площадей под кривыми, полученными при введении лекарственного вещества в изучаемой и стандартной формах получило название степени биологической доступности:
S x - площадь под ФК-кривой для исследуемого вещества в изучаемой лекарственной форме;
S c - площадь под ФК-кривой для этого же вещества в стандартной лекарственной форме;
D c и D x – соответственно дозы вещества в испытуемой и стандартной лекарственных формах.
Исследования биологической доступности проводятся в виде сравнительных экспериментов “in vivo”, в которых лекарство сравнивается со стандартной (наиболее доступной) лекарственной формой этого же активного вещества.
Различают абсолютную и относительную биологическую доступность. В качестве стандартной лекарственной формы, при определении «абсолютной» биологической доступности применяется раствор для внутривенного введения. Внутривенная инъекция дает наиболее четкие результаты, так как доза поступает в большой крут кровообращения и биологическая доступность препарата в этом случае является наиболее полной - практически стопроцентной.
Однако, более распространено и, возможно, более целесообразно определение относительной биологической доступности. При этом стандартной лекарственной формой, как правило, служит раствор для внутреннего употребления и лишь в случаях, когда вещество нерастворимо или неустойчиво в водном растворе может использоваться другая лекарственная форма для приема внутрь, которая хорошо охарактеризована и хорошо всасывается, например, суспензия микронизированного вещества или микронизованный препарат, заключенный в желатиновую капсулу.
Опыт биофармации показал, что характеристика всасыва-ния лекарственного вещества степенью, в которой оно всасывается, недостаточна. Дело в том, что даже при полном всасывании лекарственного вещества его концентрация в крови может не достигать минимального эффективного уровня, если скорость всасывания невелика по сравнению со скоростью выделения (элиминации) этого вещества из организма. На рис. (рис 5.1.) представлены некоторые из возможных ситуаций, возникающих при введении препаратов А, В, С, содержащих одинаковую дозу одного и того же лекарственного вещества, различающихся примененными в процессе их создания фармацевтическими факторами.
Рисунок 5.1
Изменение концентрации лекарственного вещества в биологической жидкости после введения лекарственных форм, различающиеся фармацевтическими факторами.
При введении препарата А и В концентрация лекарствен ного вещества в крови превышает минимальную эффективную концентрацию (МЭК) в первом случае больше, чем во втором, а при введении препарата С концентрация лекарственного вещества так и не достигает минимальной эффективной концентрации, хотя величины площадей под ФК-кривыми во всех 3-х случаях одинаковы. Таким образом, видимые различия в фармакокинетике лекарственного вещества после его введения в формах А, В, С обусловлены неодинаковой, скоростью всасывания. Вот почему при определении биологической доступности с 1972 г. (Riegelman L.) введено обязательное установление и скорости всасывания, т.е. скорости, с которой вещество поступает из места введения в системный кровоток.
Таким образом, в определении биологической доступности нашли свое отражение интегральный (степень всасывания) и кинетический (скорость всасывания) аспекты оценки процесса всасывания.
При определении биологической доступности производят последовательный забор проб необходимых жидкостей (крови, мочи, слюны, лимфы и др.) в течение строго обусловленного периода времени и определяют в них концентрацию вещества (см. учебник Муравьева И.А., I960 г., ч.1, стр.295, I и 2 абзацы - определение БД на здоровых добровольцах).
Пробы для определения биологической доступности берут из различных мест в зависимости от терапевтического применения лекарстенных веществ. Обычно для этого используют венозную и артериальную кровь или мочу. Имеются, однако, лекарства, биологическую доступность которых целесообразнее определять на месте фактического воздействия лекарстеного вещества. Например, лекарства, которые действуют в желудочно-кишечном тракте или лекарственные формы для нанесения на кожные покровы.
Полученные данные содержания веществ (или их метаболитов) в биожидкостях вносят в таблицы, на основании которых строят графики зависимости концентрации лекарственного вещества в биожидкостях от времени ее обнаружения - (ФК-кривые) C = f (t).
Таким образом, любая разница в биологической доступности сравниваемых лекарств отражена в кривой концентрации веществ в крови или в схеме его выделения с мочой. При этом надо учитывать, что на концентрацию лекарственного вещества в крови влияют и другие переменные факторы: физиологические, патологические (эндогенные) и экзогенные.
Поэтому, чтобы повысить точность исследований необходимо учитывать все переменные величины. Влияние таких факторов как возраст, пол, генетические различия в метаболизме лекарственных веществ, а также наличие патологических состояний, можно в значительной степени контролировать с помощью метода «перекрестного эксперимента».
Влияние факторов, которые непосредственно могут быть проконтролированы исследователем (прием пищи, одновременное введение или прием других лекарств, количество выпитой воды, рН мочи, физическая активность и др.) доводят до минимума путем строгой стандартизации условий эксперимента.
МЕТОДЫ ОЦЕНКИ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ. ОЦЕНКА СТЕПЕНИ ВСАСЫВАНИЯ. ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ОДНОКРАТНОЙ ДОЗЫ.
Степень всасывания чаще определяется по результатам исследования содержания вещества в крови после однократного его назначения.
Преимущества этого метода в том, что при применении однократных доз здоровые люди в меньшей степени подвергаются воздействию лекарства.
Однако концентрацию лекарственного вещества нужно проследить минимально в течение трех полупериодов его нахождения в организме (или дольше). При внесосудистных способах введения препарата необходимо установление времени (t max .) достижения максимальной концентрации – С max .
Для построения кривой C = f (t) зависимости концентрации веществ в крови от времени необходимо получить, по крайней мере, три точки на восходящей и столько же на нисходящей ветвях кривой. Поэтому требуется большое количество проб крови, что является определенным неудобством для лиц, участвующих в опыте.
S x и Dx - площадь под кривой и доза исследуемого вещества в испытуемой лекарственной форме;
S c и D C - площадь под кривой и доза этого же вещества в стандартной лекарственной форме.
 |
Рисунок 5.2
Зависимость концентрации веществ в крови от времени.
В исследованиях степени биологической доступности с применением однократной дозы совершенно необходимы специфические и высоко чувствительные аналитические методы. Необходимо также подробное знание фармакокине-тических характеристик лекарственного вещества. Этот метод может оказаться непригодным в тех случаях, когда лекарственное вещество имеет сложные фармакокинетические свойства. Например, когда выделение с желчью сопровождается повторным всасыванием лекарственного вещества, что приводит к его циркуляции в печени.
ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ПОВТОРЯЮЩИХСЯ ДОЗ.
В отдельных случаях, в частности для правильной оценки степени биологической доступности лекарств, предназначенных для длительного применения, проводят исследование с повторными дозами.
Этот метод предпочтительнее в условиях клиники, где исследования проводятся на больных, получающих лекарство регулярно в соответствии с курсом лечения. По существу больной проходит лечение препаратом, эффективность которого контролируется по его содержанию в биожидкостях.
Пробы на анализ при этом методе можно получать лишь после того, как будет достигнута устойчивая концентрация вещества в крови. Она достигается обычно после 5-10 доз и зависит от полупериода нахождения вещества в организме. После достижения устойчивой концентрации вещества в крови, время достижения его максимальной концентрации становится постоянным. В этом случае определяют максимальную концентрацию для стандартной лекарственной формы, а затем через установленный интервал времени назначают вещество в исследуемой лекарственной форме и также определяют его максимальную концентрацию в крови.
Расчет степени биологической доступности ведут по формуле:
, где:
С х - максимальная концентрация для исследуемого препарата;
С ст - максимальная концентрация для стандартного препарата;
D x и D c – дозы соответствующих препаратов;
Т х и Т с - время достижения максимальной концентрации после назначения исследуемой и стандартной лекарственной формы.
Степень биологической доступности здесь может быть рассчитана и с использованием значений площади под кривой или значений максимальных концентраций. Площадь под кривой, в этом случае, измеряется в течение только одного интервала между дозами, после достижения устойчивой концентрации.
Положительной стороной методики назначения повторяющихся доз веществ является сравнительно высокое содержание вещества в крови, что облегчает проведение аналитических определений и повышает их точность.
ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ОПРЕДЕЛЕНИЮ СОДЕРЖАНИЯ ВЫДЕЛЯЕМОГО С МОЧОЙ ВЕЩЕСТВА ИЛИ ЕГО МЕТАБОЛИТА.
Определение степени биологической доступности по содержанию выделяемого с мочой вещества предусматривает выполнение ряда условий:
1) выделение хотя бы части вещества в неизменном виде;
2) полное и тщательное опорожнение мочевого пузыря при каждом заборе проб;
3) Время сбора мочи, как правило, равняется 7-10 полупериодам нахождения препарата в организме. Именно за этот период успевает выделиться из организма 99,9% введенного лекарственного вещества. Желательны наиболее частые заборы проб на анализ, так как это позволяет более точно определить концентрацию вещества, расчет степени биодоступности ведут по формуле:
, где:
В - количество выделенного с мочой неизмененного вещества после назначения исследуемой (х) и стандартной (с) лекарственной формы;
D x и D c – дозы соответствующих препаратов.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ СКОРОСТИ ВСАСЫВАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ. ЭЛЕМЕНТЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИ.
Существующие методы оценки скорости всасывания лекарственных веществ основываются на допущении линейнос-ти кинетики всех процессов поступления, переноса и элиминации лекарств в организме.
Простейшим методом определения константы скорости всасывания является метод Dost (1953 г.), основанный на использовании соотношения между константами элиминации и всасывания и временем максимума концентрации на фармакокинетической кривой.
, где:
е - основание натурального логарифма = 2,71828...;
t max - время достижения максимального уровня концентра-ции вещества в организме.
К этой формуле составлена специальная таблица зависимости произведения К эл ·t max и функции E, которая вычисляется затем по формуле:
Отсюда К вс =К эл ·Е
Фрагмент таблицы и пример вычисления.
Так, если К эл = 0,456, а t max = 2 часа, то их произведение = 0,912. По таблице это соответствует величине функции Е 2,5. Подставляя это значение в уравнение: К вс =К эл ·Е = 0,456·2,5 = 1,1400 ч -1 ;
Предложена также следующая формула для вычисления константы всасывания (на основе одночастевой модели; Saunders, Natunen, 1973 г.)
, где:
С max - максимальная концентрация, устанавливаемая через время t max ;
С o - концентрация вещества в организме в нулевой момент времени, при предположении, что все вещество (доза) поступит в организм и мгновенно распределится в крови, органах и тканях.
Вычисление указанных величин, носящих название параметры фармакокинетики, проводят несложным графичес-ким методом. С этой целью строят кривую фармакокинетики в так называемой полулогарифмической системе координат. На оси ординат откладывают значения lgС t - экспериментальным путем установленные величины концентрации вeщecтвa в биoлoгичec-кoй жидкости за время t, а на оси абсцисс - время достижения этой концентрации в натуральных величинах (сек, мин или часах). Отрезок оси ординат, отсекаемый продолжением (на графике это штриховая линия) линеаризованной кривой дает значение С o , а величина тангенса угла наклона линеаризованной кривой к оси абсцисс численно равна константе элиминации. tgω=K эл 0,4343
По найденным значениям константы элиминации и величине С o можно вычислить и ряд других параметров фармакокинетики для одночастевой модели.
Объем распределения V - условный объем жидкости, необходимый для растворения всей дозы введенного вещества до получения концентрации равной С o . Размерность - мл, л.
Общий клиренс (плазменный клиренс) CI t , - параметр, характеризующий скорость "очищения" организма (плазмы крови) от лекарственного вещества в единице времени. Размерность - мл/мин, л/час.
Период полуэлиминации (полусуществования) Т1/2 или t 1/2 - время элиминации из организма половины введенной и всосавшейся дозы вещества.
Площадь под фармакокинетической кривой АUС 0- ¥
или 
Это площадь фигуры на графике, ограниченной фармакокинетической кривой и осью абсцисс.
Истинный уровень максимальной концентрации С max вещества в организме и время ее достижения t max вычисляют из уравнения:
Из этого уравнения следует, что время достижения максимального уровня вещества в организме не зависит от дозы и определяется только соотношением между константами всасывания и элиминации.
Величину максимальной концентрации находят по уравнению:
Определение параметров фармакокинетики и, в частности, константы скорости всасывания, для двухчастевой модели рассматривают на курсе фармакотерапии
Определение параметров ФД, БД и фармакокинетики проводятся обычно в процессе разработки или совершенство-вания лекарственного препарата, при сравнительной оценке одного и того же препарата, выпускаемого на различных предприятиях, в порядке постоянного контроля качества и стабильности лекарственных препаратов.
Установление биологической доступности лекарств имеет огромное фармацевтическое, клиническое и экономическое значение.
Рассмотрим материалы о влиянии различных переменных факторов на параметры фармацевтической и биологической доступности.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ В ПОВЫШЕНИИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ И БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ
Водные растворы в виде микстур, сиропов, эликсиров и др., как правило, обладают наиболее высокой фармацевтической и биологической доступностью активных ингредиентов. Для повышения БД отдельных видов жидких лекарственных форм строго регулируют количество и природу вводимых стабилиза-торов, корректоров вкуса, цвета и запаха.
Высокой биологической доступностью отличаются и жидкие перорально назначаемые микрокристаллические (размер частиц менее 5 мкм) суспензии. Недаром водные растворы и микрокристаллические суспензии используются в качестве стандартных лекарственных форм при определении степени всасывания.
Капсулы имеют преимущество перед таблетками, так как обеспечивают более высокую фармацевтическую и биологичес-кую доступность включаемых лекарственных веществ. Большое влияние на скорость и степень всасывания веществ из капсул оказывает размер частиц помещенного в капсулу ингредиента, природа наполнителей (скользящих, красящих и т.д.), используемых обычно для улучшения расфасовки сыпучих компонентов в капсулы.
По данным Зак А.Ф. (1987 г.) капсулы рифампицина по 150 мг, изготовленные различными фирмами, различаются по скорости перехода антибиотика в раствор в 2-10 раз. При сравнении биодоступности капсул рифампицина, выпущенных фирмами А и Д, установлено, что количество антибиотика в крови добровольцев на протяжении 10 часов наблюдения, после приема капсул фирмы А, было в 2,2 раза выше, чем после приема капсул фирмы Д. Максимальные уровни рифампицина в первом случае определялись через 117 минут и равнялись 0,87 мкг/мл, во втором - через 151 минуты и равнялись 0,46 мкг/мл.
Таблетки, приготавливаемые методом прессования могут в значительной степени различаться фармацевтическая и билогическая доступность включенных веществ, так как состав и количество вспомогательных веществ, физическое состояние ингредиентов, особенности технологии (виды гранулирования, давление прессования и др.), определяющие физико-механические свойства таблеток, могут значительно изменить как скорость высвобождения и всасывания, так и общее количество вещества, достигшего кровяного русла.
Так, при идентичности состава, установлено, что биодоступность салициловой кислоты и фенобарбитала в таблетках зависела от величины давления прессования; амидопирина, альгина - от типа грануляции; преднизолона, фенацетина - от природы гранулирующей жидкости; гризеофульвина и хинидина - от материала прессующего устройства (пресс-инструмента) табле-точной машины и, наконец, параметры биодоступности фенилбутазона и хинидина в форме таблеток зависели от скорости работы таблеточной машины, запрессовывающей или полностью выдавливающей из прессуемой массы воздух.
В сложном комплексе взаимовлияния различных факторов на биодоступность веществ в форме таблеток разобраться подчас трудно. Тем не менее во многих случаях удается точно установить влияние конкретных факторов на параметры биодоступности. В первую очередь это касается двух важнейших стадий процесса таблетирования - гранулирования и прессования.
Стадия влажной грануляции является наиболее ответственной за изменение физико-механических свойств таблеток, химическую стабильность компонентов. Применение склеивающих, скользящих, разрыхляющих вспомогательных веществ на этой стадии, перемешивание, контакт увлажненной массы с большим числом металлических поверхностей, наконец, смена температур в процессе сушки гранул - все это может послужить причиной полиморфных превращений лекарственных веществ с последующим изменением параметров их биодоступности.
Так, скорость и степень всасывания в желудочно-кишечном тракте натрия салицилата существенно различается в зависимости от того, какой тип грануляции или способ таблетирования используется в производстве таблеток. При влажной грануляци кинетика всасывания натрия салицилата характеризуется медленным повышением концентрации салицилатов в крови, которая не достигает даже минимальной эффективной концентрации (МЭК). В то же время из таблеток, полученных методом прямого прессования отмечается быстрое и полное всасывание натрия салицилата.
Как ни при каком способе гранулирования в процессе влажной грануляции возможно течение разнообразных превра-щений лекарственных веществ - реакции гидролиза, окисления и др., что приводит к изменению биологической доступности. Примером может служить информация о таблетках с алкалоидами раувольфии. Влажная грануляция приводит к частичной деструкции и биологическая доступность их в форме таблеток снижается практически на 20% в сравнении с таблетками, полученными прямым прессованием.
Давление прессования существенно влияет на характер связи между частицами в таблетке, на размер этих частиц, возможность полиморфных превращений и поэтому способно существенно изменять не только фармацевтическая доступность, но и фармакокинетические параметры и биологическая доступность. Наличие крупных или прочных агрегатов частиц лекарственных веществ, малодоступных воздействию содержимого желудочно-кишечный тракт в конечном итоге отражается на интенсивности растворения, всасывания и уровне концентрации вещества в крови.
Так, при значительных давлениях прессования образуются крупные агломераты ацетилсалициловой кислоты, возрастает твердость таблеток и уменьшается время растворимости (высвобождения) вещества. А уменьшение растворимости малорастворимых лекарственных веществ отрицательно сказывается на их биологической доступности.
Согласно данным (Welling, I960 г.) биофармацевтических исследований в 6 американских клиниках (штат Нью-Йорк) наблюдали увеличение частоты инсультов, после того, как стали применять таблетки с фентанилом (анальгетик) другой фирмы-изготовителя. Выяснилось, что это явление связано с изменением биодоступности у новых таблеток вследствие изменения природы вспомогательного вещества и давления прессования измельченных кристаллов фентанила.
Многие исследователи показали, что имеющиеся за рубежом в продаже таблетки дигоксина, изготовленные по различающейся технологии с применением различных вспомогательных веществ и видов грануляции, могут очень существенно различаться по биодоступности - от 20% до 70%. Проблема биодоступности таблеток дигоксина оказалась настолько острой, что в США после биофармацевтических исследований была запрещена продажа таблеток около 40 фирм-изготовителей, посколько их параметры биодоступности оказались весьма низкими. Кстати, таблетки дигоксина, выпускаемые в СНГ, оказались по биодоступности на уровне лучших мировых образцов (Холодов Л.Е. и др., 1982 г.).
Нерационально осуществленный подбор переменных (технологических) факторов при производстве таблеток может стать причиной усиления побочного действия, присущего данному лекарственному веществу. Так, в случае с ацетилсали-циловой кислотой, вызывающей, как известно при приеме внутрь желудочные и кишечные кровотечения, наиболее значительные кровотечения - 2; 3 мл ежедневно в течение 7 дней отмечается после назначения таблеток, спрессованных без буферных добавок, а для так называемых "забуференных" - только 0,3 мл.
Для нашей страны проблема биоэквивалентности таблетированных препаратов не так актуальна, как за рубежом, поскольку таблетки одного наименования выпускаются одним или реже двумя-тремя предприятиями по одинаковому технологическому регламенту. Продукция поэтому оказывается однородной по всем параметрам, включая и биодоступноеть.
При усовершенствовании технологии, замене одних вспомогательных веществ другими и пр. проводятся обязательные исследования биодоступности веществ из таблеток. Например, при изготовлении таблеток нитроглице-рина тритурационным методом биодоступность стала в 2,1 раза больше, чем у таблеток, получаемых по прежней технологии, причем время достижения максимальной концентрации в крови равнялось уже 30 мин (ранее 3 часа), (Лепахин В.К., и др., 1982 г.).
За рубежом наиболее значительные различия в биодоступности веществ в форме таблеток, обнаружены, кроме дигоксина, для хлорамфеникола, окситетрациклина, тетрацик-лина, гидрохлортиазида, теофиллина, рибофлавина и некоторых др.
Поэтому при закупке по импорту или воспроизводстве технологии таблеток по лицензиям возникает также необходи-мость установления параметров фармацевтической и особенно биологической доступности. Для примера приводим результаты исследования (Холодов Л.Е. и др., 1982 г.) биодоступности противосклеротического вещества 2,6-пиридиндиметанол-бисметилкарбамат из его таблеток-аналогов по 0,25: пармидина (улучшение микроциркуляции при атеросклерозе сосудов мозга и сердца) (Россия), ангинина (Япония) и продектина (Венгрия). Установлено, что концентрация вещества в сыворотке крови при приеме пармидина и ангинина приблизительно одинакова, в то же время прием продектина приводит к примерно вдвое более низкой концентрации. Кажущаяся начальная концентрация С 0 и площадь под кривой "концентрация - время" у пармидина и ангинина не различаются достоверно, и примерно вдвое выше, чем у продектина. На основании полученных данных сделано заключение, что биодоступность 2,6-пиридиндиметанол-бисметилкарбамата при приеме продектина (таблетки из ВНР) примерно в 2 раза меньшая, чем для таблеток пармидина и ангинина.
Ректальные лекарственные формы – суппозитории, ЖРК, микроклизмы и другие . Углубленными биофарма-цевтическими и фармакокинетическими исследованиями установлены значительные преимущества ректального назначения различных лекарственных препаратов с веществами, относящимися практически ко всем известным фарма-кологическим группам.
Так, для послеоперационной профилактики тромбоэмбо-лий рекомендуются суппозитории с бутадионом, введение которых обеспечивает более высокий уровень вещества в крови и снижение числа побочных действий этого вещества, чем после пероралъного приема таблеток (Thuele и др., 1981 г.).
Ректальное введение индометацина, фенилбутазона обеспечивает кроме высокой биологической доступности и пролонгирование действия этих противовоспалительных средств (Тенцова Л.И., 1974 г.;Reinicre 1984-85 гг.).
Ректальное введение морфина гидрохлорида в дозе 0,3 мг/кг женщинам перед гинекологическими операциями по показателю биодоступности и эффективности не уступает в/м инъекциям этого вещества (Westerling I984).
Ректальные лекарственные формы с препаратами сердечных гликозидов представляют исключительный интерес при значительных нарушениях функции сердечно-сосудистой системы. Суппозитории, микроклизмы, ректоаэрозоли обеспечи-вают не только быстроту доставки активных ингредиентов в организм, но и способствуют снижению их нежелательного побочного действия.
Так, строфантин и коргликон в ректальных суппозиториях (Пешехонова Л.Л., 1982-84) имеют весьма высокие значения биодоступности, при этом отмечается существенное снижение их побочного нежелательного действия, характерного для инъекционных препаратов.
Особого внимания заслуживает установление параметров биодоступности вещества в ректальных лекарственных форм для проведения вводного наркоза у детей. Ряд авторов отмечают более высокую биологическую доступность флунитразепама в ректальных суппозиториях в сравнении с в/м инъекцией. Установлено, что ректальная премедикация флунитразепамом обеспечивает хорошую адаптацию детей к наркозу, без побочных проявлений.
Описаны результаты успешной премедикации у детей композициями транквилизаторов и барбитуратов в форме суппозиториев и микроклизм.
Вид суппозиторной основы, природа примененного ПАВ, физическое состояние введенного лекарственного вещества (раствор, суспензия, эмульсия), интенсивность и вид технологической переработки (плавление, выливание, прессова-ние и др.) оказывают существенное влияние не только на скорость и полноту всасывания различных веществ из ректальных лекарственных форм, но и на уровень побочного действия, характерного для некоторых веществ.
Отмечается значимое влияние природы суппозиторной основы на фармацевтическую и биологическую доступности аминофиллина, эуфиллина, дипрофиллина, парацетамола и других веществ в суппозиториях. Причем биологическая доступность парацетамола в форме суппозиториев может варьировать от 68% до 87% в зависимости от применяемой технологии и суппозиторной основы (Feldman, 1985). Для ацетилсалициловой кислоты отчетливо прослеживается снижение уровня элиминации с мочой после введения больным суппозиториев, содержащих крупные кристаллы этого вещества с покрытием защитной оболочкой.
Мази - наиболее распространенная лекарственная форма в дерматологической практике. Путем введения лекарственных веществ в различные основы, применением всевозможных вспомогательных веществ (солюбилизаторов, диспергаторов, ПАВ, ДМСО и пр.) удается резко повысить интенсивность (скорость и степень) всасывания лекарственных веществ или, наоборот, значительно уменьшить ее.
Так, сульфаниламидные вещества оказывают наибольший терапевтический эффект при введении их в эмульсионные мазевые основы. Добавлением твина-80 удается повысить всасывание норсульфазола из мазевой основы (вазелин) с 0,3% до 16,6%. Добавками различных не неионогенных ПАВ удается резко увеличить бактерицидное действие мазей с фенолом, некоторыми антибиотиками и сульфаниламидами.
Биофармацевтические исследования разработанных на кафедре технологии лекарств ЗГМУ мазей с фенхизолом и мази «Бутамедрол» подтвердили значительную зависимость биодоступности действующих веществ из мазей от природы мазевой основы. Полиэтиленоксидная мазевая основа обеспечивала не только интенсивное высвобождение ингредиентов, но и способствует значительно более высокому уровню биологической доступности хиназопирина и бутадиона в сравнении с другими гидрофильными и гидрофобными основами. При сравнении импортной мази "Бутадион" (ВНР) и разработанной на кафедре (Л.А. Пучкан) мази "Бутамедрол" достоверно установлено, что по силе противовоспалительного действия, благодаря научно-обоснованному выбору носителя, последняя превосходит импортный препарат в 1,5 - 2,1 раза.
Станоева Л. с соавт. подтвердили значительное влияние природы мазевой основы на биодоступность этакридина лактата в форме мази, ряд авторов установили влияние мазевой основы на биологическую доступность дексаметазона (Moes-Henschel 1985), салициловой кислоты и др.
К примеру, при одной и той же дозе анестетика панакаина в мази, сила обезболивающего эффекта мази с ним в зависимос-ти от природы основы колебалась от 10 до 30 раз.
Таким образом, в биофармацевтическом эксперименте установлено влияние на параметры фармацевтической и биологической доступностей и вида лекарственных форм. Степень влияния лекарственной формы на процессы высвобождения и всасывания определяются ее составом, физическим состоянием компонентов, технологическими особенностями приготовления и другими переменными факторами, что особенно проявляется для моделированных лекарственных форм. Согласно Gibaldi (1980) по фармацев-тической доступности все основные лекарственные формы можно расположить в следующем порядке: растворы > микрокристаллические суспензии > РЛФ > капсулы > таблетки > таблетки, покрытые оболочками.
