Лекции по курсу фармакология тема- психотропные средства доц.

Это средства, способные влиять на психические функции человека (память, поведениу, эмоции и т. д.), а поэтому их используют при нарушениях психической деятельности, при невротических и неврозоподобных расстройствах, состояниях внутреннего напряжения, страха, тревоги, беспокойства.
КЛАССИФИКАЦИЯ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ
1) Седативные.
2) Транквилизаторы.
3) Нейролептики.
4) Антиманиакальные.
5) Антидепрессанты.
Иногда некоторые авторы в качестве шестой (6) группы психотропных средств называют ноотропные препараты (ноотропы).
Разбор данной группы средств начнем с седативных средств.
Седативные средства - это средства успокаивающего действия. К седативным (успокаивающим) средствам относятся:
1) малые дозы барбитуратов,
2) соли брома и магния,
3) препараты растительного происхождения (валерианы, пустырника, травы пассифлоры и др.).
Все они, вызывая умеренно успокаивающее действие, оказывают неизбирательное лекчайшее, угнетающее действие на кору головного мозга. Иными словами, седативные средства усиливают тормозные процессы в нейронах коры головного мозга.
Из солей брома используют наиболее часто НАТРИЯ БРОМИД и КАЛИЯ БРОМИД. Широко используют препараты валерианы в виде настоев, настоек, экстрактов.
Седативными средствами являются также препараты травы пустырника. Используют настой и настойки пустырника. Препарат пассифлоры - новопассит. Настои хмеля обыкновенного, микстура Кватера (валериана, бромиды, ментол и др.), ионы магния (сернокислая магнезия).
Показания к применению: седативные средства применяются при неврастении, истерии, легких формах неврозов, повышенной раздражительности, бессонице, связанной с этим.
Вторая группа средств из психотропных препаратов - это группа ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ. Транквилизаторы - это современные успокаивающие средства с избирательным действием на эмоциональную сферу человека. Термин транквилизаторы происходит от латинского tranquillium - спокойствие, покой. Психотропное действие транквилизаторов в основном связывают с их влиянием на либическую систему мозга. В частности, транквилизаторы снижают спонтанную активность нейронов гиппокампа. Вместе с тем, они оказывают угнетающее влияние на гипоталамус и активирующую ретикулярную формацию ствола мозга. Действуя таким образом, транквилизаторы способны уменьшать состояние внутреннего напряжения, тревоги, боязни, страха.
Исходя из этого, данную группу средств еще называют АНКСИОЛИТИКАМИ. Дело в том, что латинский термин anxius- или английский "anxious" переводится как "тревожный, полный боязни, страха", а греческий lysis - растворение.
Поэтому в литературе термин анксиолитики используется как синоним понятию транквилизаторы, то есть средства, способные уменьшать состояние внутреннего напряжения.
В связи с тем, что данные средства в основном используются для лечения больных с неврозами, они имеют третье свое основное название, а именно, антиневротические средства.
Таким образом, мы имеем три равноценных термина: транквилизаторы, анксиолитики, антиневротические средства, которые можем употреблять как синонимы. Еще можно встретить в литературе синонимы: малые транквилизаторы, психоседативне средства, атарактики.
Из применяемых в медицинской практике транквилизаторов наи большее распространение получили производные бензодиазепина, так как они имеют широкий спектр лечебных эффектов и относительно безопасны.
СИБАЗОН (Sibazonum; в табл. по 0, 005; в амп. 0, 5% раствор по 2 мл); синонимы - диазепам, седуксен, реланиум, валиум. Препараты этой же группы: хлозепид (элениум), феназепам, нозепам, мезапам (рудотель).
Механизм действия бензодиазепиновых транквилизаторов: в организме, на территории указанных выше зон ЦНС, бензодиазепины взаимодействую с так называемыми бензодиазепиновыми рецепторами, которые тесно связаны с ГАМК-рецепторами (ГАМК - гамма-аминомасляная кислота - тормозной медиатор ЦНС, ингибирующий; глицин - тоже тормозной медиатор ЦНС; L-глутаминовая кислота - возбуждающий медиатор). При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов наблюдается активация ГАМК-рецепторов. Поэтому взаимодействие бензодиазепинов с одноименными рецепторами проявляется в виде ГАМК-миметического эффекта.
Все бензодиазепины, устраняющие чувство эмоционального напряжения, обладают сходными свойствами, но разнятся по фармакокинетике. Чаще других препаратов используется диазепам или сибазон.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ
(на примере сибазона)
1) Основным является их транквилизирующий или анксиолитический эффект, проявляющийся в способности уменьшать состояние внутреннего напряжения, тревоги, легкого страха. Они снижают агресссивность и вызывают состояние успокоения. При этом они устраняют как ситуационные (связанные с каким-либо событием, конкретным действием), так и неситуационные реакции. Кроме того, обладают выраженным седативным действием.
2) Следующим эффектом является их миорелаксирующее действие, хотя миорелаксирующий эффект транквилизаторов слабый. Данный эффект реализуется, в основном, за счет центрального действия, но они вызывают и угнетение спинальных полисинаптических рефлексов.
3) Увеличивая порог судорожной реакции, транквилизаторы обладают противосудорожной активностью. Считают, что противосудорожная и миорелаксирующая активность транквилизаторов связана с ГАМК-ергическим действием.
4) Все бензодиазепиновые транквилизаторы оказывают легкое снотворное действие, а бензодиазепиновый транквилизатор НИТРАЗЕПАМ обладает таким мощным снотворным эффектом, что по праву относится по этому признаку к группе снотворных средств.
5) Потенцирующий эффект (усиливают действие средств, угнетающих ЦНС и аналгетиков). Бензодиазепины снижают АД, снижают частоту дыхания, стимулируют аппетит.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:
1) как средство для лечения больных с первичными неврозами (антиневротические средства);
2) при неврозах на почве соматических заболеваний (инфаркт миокарда, язвенная болезнь);
3) для премедикации в анестезиологии, а также в постоперационном периоде; в стоматологии;
4) при локальных спазмах скелетной мускулатуры ("тик");
5) сибазон в иньекциях (в/в, в/м); при судорогах как противосудорожное средство различного генеза и при эпилептическом статусе, гпертонусе мышц;
6) как легкое снотворное при некоторых формах бессоницы;
7) при синдроме отмены алкоголя у лиц, страдающих хронических алкоголизмом.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
1) Бензодиазепины вызывают сонливость в течение дня, вялость, адинамию, легкую заторможенность, снижение внимания, рассеянность. Поэтому их нельзя назначать водителям транспорта, операторам, летчикам, учащимся. Транквилизаторы лучше всего принимать на ночь (во всяком случае 2/3 суточной дозы на ночь, а 1/3 дозы - на день).
2) Транквилизаторы бензодиазеепинового ряда могут вызывать мышечную слабость, атаксию.
3) Может развиваться толерантность и физическая зависимость.
4) Может развиваться синдром отмены, характеризующийся бессонницей, возбуждением, депрессией.
5) Препараты могут вызвать аллергию, фотосенсибилизацию, головокруженжие, головную боль, нарушение сексуальной функции, менструального цикла, аккомодации.
6) Транквилизаторы обладают кумулятивной способностью.
Привыкание и развитие зависимости является поводом к злоупотреблению транквилизаторами. Это и является самым главным их недостатком и большой бедой.
Ввиду указанных выше нежелательных эффектов, в настоящее время созданы так называемые "дневные транквилизаторы", обладающие значительно менее выраженным миорелаксирующим и общеугнетающим действием. К ним относят МЕЗАПАМ (рудотель, Германия). Они действуют слабее по своему транквилизирующему эффекту, но главное, в меньшей мере вызывают побочные эффекты. Оказывают седативное, противосудорожное, миорелаксантное действие. Используют для лечения больных с неврозами, алкоголизмом. Поэтому рассматриваются как "дневные" транквилизаторы, меньше нарушающий работоспособность в течение дня (табл. 0, 01).
Другой препарат - ФЕНАЗЕПАМ (табл. по 2, 5 мг, 0, 0005, 0, 001) - очень сильный препарат, как анксиолитик, как транквилизатор превосходит другие препараты. По продолжительности действия стоит на 1 месте среди указанных выше бензодиазепинов, по действию близок даже к нейролептикам. Для феназепама показано, что снижение его в плазме крови на 50% происходит через 24-72 часа (1-3 дня). Назначается при очень тяжелых неврозах, что приближает его к нейролептикам.
Показан при неврозоподобных, психопатических и психопатоиодобных состояниях, сопровождающихся тревогой, страхом, эмоциональной лабильностью. Показан при навязчивости, фобиях, ипохондрических синдромах. Используют для купирования алкогольной абстиненции.
Сходными с бензодиазепинами свойствами обладает производное пропандиола - МЕПРОБАМАТ или МЕПРОТАН. Уступает транквилизатору феназепаму. Оказывает седативный, миорелаксирующий и противосудорожный эффект. Усиливает угнетающий эффект средств для наркоза, снотворных, спирта этилового, наркотических анальгетиков. Хорошо всасывается из ЖКТ. Угнетает быстроволновый сон, вызывает сильное последействие, токсичен, угнетает дыхательный центр, нарушает координацию. Влияет на кровь, вызывает аллергию.
Третьей группой психотропных препаратов являются НЕЙРОЛЕПТИКИ или АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (neuron - нерв, leptos - нежный, тонкий - греч.). Синонимы: большие транквилизаторы, нейроплегики. Это средства для лечения больных с психозами.
ПСИХОЗ - состояние, характеризующееся извращением реальности (то есть бредом, галлюцинациями, агрессивностью, враждебностью, аффективными расстройствами). В целом это укладывается в понятие продуктивной симптоматики.
Психозы могут быть ОРГАНИЧЕСКИЕ или ЭНДОГЕННЫЕ (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз) и РЕАКТИВНЫЕ, то есть являющиеся не самостоятельными заболеваниями, а состоянием, возникшим в ответ на потрясение. Например при землетрясении в Армении - массовые психозы. В основе психозов большое значение имеет резкое повышение симпатического тонуса в ЦНС, то есть избыток катехоламинов (норадреналина, допамина или дофамина).
Открытие и внедрение в практику в середине века активных психотропных средств группы нейролептиков является одним из наиболее крупных достижений медицины. Это принципиально изменило стратегию и тактику лечения многих психических заболеваний. До появления этих препаратов лечение больных с психозами было очень ограничено (электрошок или инсулиновая кома). Кроме того, нейролептики в настоящее время используются не только в психиатрии, но и пограничных областях медицины - неврологии, терапии, анестезиологии, хирургии. Внедрение этих средств способствуовало развитию фундаментальных исследований в области психофармакологии, физиологии, биохимии, патофизиологии с целью познания механизмов различных проявлений психических нарушений.
МЕХАНИЗМ антипсихотического действия нейролептиков выяснен недостаточно. Считают, что антипсихотический эффект нейролептиков обусловлен угнетением дофаминовых рецепторов (Д-рецепторов) лимбической системы (гиппокамп, поясничная извилина, гипоталамус).
Блокирующее влияние на дофаминовые рецепторы проявляется антагонизмом с дофамином и дофаминомиметиками (апоморфин, фенамин) как по поведенченским реакциям, так и на уровне отдельных нейронов.
На препаратах нейрональных мембран установлено, что нейролептики угнетают связывание дофамина его рецепторами.
Помимо блокирования рецепторов, чувствительных к дофамину и норадреналину, нейролептики снижают проницаемость пресинаптических мембран, нарушая высвобождение этих биогенных аминов и их обратный нейрональный захват (Д-2-рецепторы). Для некоторых нейролептиков (производные фенотиазина) в развитии психотропных эффектов может иметь значение их блокирующее влияние на серотониновые рецепторы и М-холинорецепторы головного мозга. Таким образом, главным в механизме действия нейролептиков считается блокада Д-рецепторов.
По химическому строению нейролептики относятся к следующим группам:
1) производные фенотиазина - аминазин, этаперазин, трифтазин, фторфеназин, тиопроперазин или нажептил и др.;
2) производные бутирофенона - галоперидол, дроперидол;
3) производные дибензодиазепина - клозапин (лепонекс);
4) производные тиоксантена - хлорпротиксен (труксал);
5) производные индола - карбидин;
6) алкалоиды раувольфии - резерпин.
Производные фенотиазина являются наиболее широко применяемыми средствами при лечении больших психозов.
Наиболее типичным представителем производных фенотиазина является АМИНАЗИН или ларгактил (международное название: хлорпромазин). Aminazinum (драже по 0, 025; 0, 05; 0, 1; амп. по 1, 2, 5 и 10 мл - 25% раствора).
Аминазин явился первым препаратом этой группы, синтезирован в 1950 году. В 1952 году был внедрен в клиническую практику (Delay и Deniker), что положило начало современной психофармакологии. Фенотиазины имеют трехкольцевую структуру, в которой 2 бензольных кольца соединены атомами серы и азота.
Так как другие нейролептики группы фенотиазина имеют отличия от аминазина только в силе действия и некоторых особенностях психотропного эффекта, аминазин следует обсудить детально.
ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АМИНАЗИНА
1) Выраженное влияние на ЦНС. Прежде всего это нейролептический эффект, который можно охарактеризовать как глубочайший седативный эффект (суперседативный) или сверхвыраженный транквилизирующий эффект. В этой связи понятно, почему раньше эту группу средств называли "большими транквилизаторами".
У больных с большими психозами и возбуждением аминозин вызывает снижение психомоторной активности, снижение двигательно-оборонительных рефлексов, эмоциональное успокоение, снижение инициативы и возбуждения, не оказывая при этом снотворного эффекта (нейролептический синдром). Больной сидит молча, он безразличен к окружающему и происходящим вокруг него событиям, минимально реагируя на внешние стимулы. Эмоциональная тупость. Сознание в этот период сохраняется.
Данный эффект развивается быстро, например, при парентеральном введении (в/в, в/м) через 5-10 минут и длится 6 часов. Об"ясняется блокадой в головном мозге адренорецепторов и дофаминовых рецепторов.
2) Антипсихотический эффект реализуется уменьшением продуктивной симптоматики и влиянием на эмоциональную сферу больного: уменьшением бреда, галлюцинаций, снижением продуктивной симптоматики. Антипсихотический эффект проявляется не сразу, а постепенно, через много дней, в основном через 1-2-3 недели после каждодневного приема. Считают, что данный эффект вызван блокадой Д-2-рецепторов (дофаминовых пресинаптических).
3) Аминазин, как и все производные фенатиазина, обладает отчетливным противорвотным действием, связанное с блокированием хеморецепторов пусковой зоны (триггерной зоны), расположенной на дне IY желудочка. Но он не эффективен при рвоте, обусловленной раздражением вестибулярного аппарата или ЖКТ. Он устраняет эффект апоморфина (стимулятор дофаминовых рецепторов) на триггерную зону в продолговатом мозге.
4) Аминазин угнетает центр теплорегуляции. При этом конечный эффект зависит от температуры окружающей среды. Чаще всего за счет увеличения теплоотдачи наблюдается незначительная гипотермия.
5) Типичным является для аминазина снижение двигательной активности (миорелаксирующее действие). При достаточно высоких дозах развивается состояние каталепсии, когда тело и конечности в течение длительного времени остаются в том положении, которое им придали. Такое состояние обусловлелно угнетением нисходящих облегчающих влияний ретикулярной формации на спинальные рефлексы.
6) Одним из проявлений влияния аминазина на ЦНС является его способность потенцировать действие анальгетиков, средств для наркоза, снотворных. Этот эффект частично обусловлен и угнетением аминазином процессов биотрансформации указанных препаратов.
7) В больших дозах аминазин оказывает гипнотический эффект (легкий, поверхностный сон).
Аминазин, как и все фенотиазины, влияет и на периферическую иннервацию.
1) Прежде всего, аминазин обладает выраженными свойствами альфа-адреноблокатора, в результате чего он устраняет некоторые эффекты адреналина и норадреналина. На фоне аминазина прессорная реакция на адреналин резко снижается или наступает "извращение" эффекта адреналина и АД падает.
2) Кроме того, аминазину свойственны некоторые М-холиноблокирующие (то есть атропиноподобные) свойства. Это проявляется незначительным снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез.
Аминазин влияет не только на эфферентную, но и на афферентную иннервацию. При местном действии он обладает выраженной местноанестезирующей активностью. Кроме того, он имеет отчетливую противогистаминную активность (блокирует H-1-рецепторы гистамина), что ведет к уменьшению проницаемости сосудов, является также спазмолитиком миотропного действия.
Характерно для аминазина влияние на сердечно-сосудистую систему. Прежде всего это проявляется снижением АД (как систолического так и диастолического), главным образом, за счет альфа-адреноблокирующего действия. Отмечены кардиодепрессивные эффекты, противоаритмический эффект.
Аминазин, помимо его перечисленного выше влияния на нервную систему и исполнительные органы оказывает выраженные фармакологичесские эффекты на обмен веществ.
Прежде всего, влияет на эндокринную систему. У женщин вызывает аменорею и лактацию. Снижает либидо у мужчин (блокирование Д-рецепторов в гипоталамусе и гипофизе). Аминазин блокирует высвобождение гормона роста.
Вводят аминазин энтерально и парентерально. При однократном введении длительность действия составляет 6 часов.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
1) Используется как средство скорой помощи при острых психозах. По этому показанию вводится парентерально. Аминазин и его аналоги наиболее эффективны при возбуждении больного, волнении, напряжении и другой продуктивной психотической симптоматикой (галлюцинации, агрессия, бред).
2) Раньше использовали при лечении больных с хроническими психозами. В настоящее время есть более современные средства, при отсутствии которых может быть использован.
3) Как противорвотное средство при рвоте центрального генеза (при облучении, например, при рвоте беременных). Также при стойкой икоте, при лечении противоопухолевыми препаратами.
4) В связи с альфа-адреноблокирующим эффектом используют при купировании гипертонического криза. В неврологии: при состояниях с повышением мышечного тонуса (после мозгового инсульта), иногда при эпилептическом статусе.
5) При лечении лекарственной зависимости по отношению к наркотическим анальгетикам и спирту этиловому.
6) При лечении больных с маниакальными состояниями.
7) При операциях на сердце и мозге (гипотермический эффект), при премедикации этот же эффект используется для ликвидации гипертермии у детей.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
1) Прежде всего следует отметить, что при длительном приеме аминазина у больных развивается глубокая заторможенность. Этот эффект бывает настолько сверхсильно выражен, что по мере его нарастания больной в конце концов превращается в эмоционально "тупого" человека. Аминазин может изменять поведенческие реакции, сопровождающиеся сонливостью, нарушением психомоторных функций. Развивается вялость, аппатия.
2) Почти у 10-14% больных, получающих аминазин, развиваются экстрапирамидные расстройства, экстрапирамидные симптомы паркинсонизма: тремор (дрожательный паралич), мышечная ригидность. Развитие этих симптомов обусловлено дефицитом дофамина в черных ядрах головного мозга, возникающего под влиянием нейролептика.
3) Частыми побочными реакциями на аминазин являются заложенность в носу, сухость во рту, сердцебиения. Благодаря холинолитическому действию фенотиазины (аминазин и др.) вызывают расплывчатость зрительных восприятий, тахикардию, запоры, подавление эякуляции.
4) Могут развиться гипотонические кризы, особенно у лиц пожилого возраста. При внутривенном введении может наступить даже летальный исход.
5) У 0, 5% больных развиваются нарушения со стороны крови: агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия. У ряда больных (до 2%) холестатическая желтуха, различные гормональные нарушения (гинекомастия, лактация, нарушение менструального цикла), усугубление диабета, импотенция.
6) Фенотиазины могут вызывать или повышение, или понижение температуры тела.
7) В психиатрической практике можно встретить развитие толерантности, особенно к седативному и антигипертензивному действию. Антипсихотический эффект сохраняется.
Как уже говорилось, аминазин относится к фенотиазиновым производным. Он был первым препаратом этого ряда. В дальнейшем был синтезирован целый ряд соединений этого класса и ряда (метеразин, этаперазин, трифтазил, тиопроперазин или мажептил, фторфеназин и др.). В целом они аналогичны аминазину и отличаются от него лишь выраженностью отдельных свойств, меньшей токсичностью и меньшим числом побочных эффектов. Поэтому аминазин постепенно вытесняется из клинической практики выше названными препаратами.
В последние 10 лет широко используется препарат ТИОРИДАЗИН (сонапакс). По антипсихотической активности уступает аминазину. У препарата антипсихотическое действие сочетается с успокаивающим эффектом без выраженной заторможенности, вялости, эмоциональной индифферентности. Очень редко вызывает экстрапирамидные расстройства. Показан: при психических и эмоциональных расстройствах, чувстве страха, напряжении, возбуждениях.
Большой интерес в качестве антипсихотических средств представляют производные бутирофенона. Из этого ряда соединений для лечения больных с психическими болезнями в основном применяют ГАЛОПЕРИДОЛ (галофен).
Haloperidolum (табл. по 0, 0015, 0, 005; флаконы по 10 мл 0, 2% - внутр.; амп. - 1 мл - 0, 5% раствора). Действие его настоупает относительно быстро. При введении препарата внутрь максимальная концентрация в крови бывает уже через 2-6 часов и сохраняется на высоком уровне 3 суток.
Он оказывает менее выраженный седативный эффект и действие на вегетативную нервную систему (альфа-адреноблокирующее, атропиноподобное и ганглиоблокирующее действие меньше). В месте с тем, по антипсихотической активности сильнее, чем аминазин, поэтому представляет интерес у больных с очень сильным возбуждением и манией.
Частота экстрапирамидных реакций при лечении этим препаратом очень высокая, поэтому он не имеет существенных преимуществ перед фенотиазинами при лечении шизофрении. Используют при лечении больных с острыми психическими заболеваниями с явлениями галлюцинаций, бреда, агрессии; при неукратимой рвоте любого генеза или при резистентности к другим нейролептикам, а также со снотворными, аналгетиками в качестве премедицирующего средства.
К этой же группе препаратов относится и ДРОПЕРИДОЛ.
Droperidolum (амп. по 5 и 10 мл 0, 25% р-ра, Венгрия). Он отличается от галоперидола кратковременным (10-20 минут) посильным действием. Обладает противошоковым и противорвотным действием. Снижает АД, оказывает антиаритмический эффект. Используют дроперидол главным образом в анестезиологии для проведения нейролепптанальгезии. В сочетании с синтетическим обезболивающим средством фентанилом входит в состав препарата таламонала, который проявляет быстрый нейролептический и анальгезирующий эффект, приводит к мышечной релаксации, сонливости. Применяют в психиатрии для купирования реактивных состояний. В анестезиологии: премедикация в ходе операции и после нее. При эндотрахеальном наркозе. Противопоказания: паркинсонизм, гипотония, при назначении гипотензивных средств.
В настоящее время созданы новые нейролептики, практически не вызывающие экстрапирамидных расстройств. В этом плане интерес представляет один из самых последних препаратов КЛОЗАПИН (или лепонекс). Ему присущ сильный антипсихотический эффект с седативным компонентом при отсутствии симптомов паркинсонизма. При использовании препарата нет столь резкого общего угнетения, как у аминазина. Седативный эффект, развивающийся вначале лечения, который затем проходит. Клозапин относится к производным дибензодиазепина. Обладает высокой антипсихотической активностью. Используют в психиатрии для лечения больных маниакально-депрессивным психозом и шизофренией, при психопатиях.
Считают, что клозапин и классические нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны) взаимодействуют с разными типами Д-рецепторов. Кроме того, клозапин оказывает выраженную блокирующую активность в отношении М-холинорецепторов головного мозга.
Клозапин переносится хорошо, однако необходимо следить за кровью т. к. существует опасность развития агранулоцитоза, возможно развитие тахикардии, коллапса. Следует с осторожностью назначать шоферам, летчикам и другим категориям лиц.
СУЛЬПИРИД (эглонил) - умеренный нейролептик. Оказывает противорвотное, умеренное антисеротониновое действие, нет сдативного эффекта, нет противосудорожной активности, обладает антидепрессивным действием, некоторое стимулирующее действие. Используется в психиатрии (вялость, заторможенность, анергия), в терапии при лечении с язвенной болезнью, мигренью, головокружением.
Четвертой группой психотропных средств, которую мы разберем очень кратко, являются АНТИМАНИАКАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА.
МАНИЯ - болезненно повышенное возбужденное состояние, спровождающееся обычно повышением настроения, желанием гворить речи и т. п.
От греческого - mania - безумие.
Мания обычно наблюдается как одна из фаз маниакально-депрессивного синдрома (МДС).
При лечении больных манией используют:
1) нейролептики;
2) соли лития.
Нейролептики эффективны не только при маниях, но и вообще при ажитированных (сильное волнение, возбуждение) состояниях различного генеза. Их действие проявляется в общем угнетении, развитии апатичности и сонливости.
Соли лития действую более специфично. Они оказывают фармакотерапевтический эффект только при маниях, не вызывая общей заторможенности.
Соли лития используют для лечения и профилактики маний.
Механизм действия солей лития изучен недостаточно. Полагают, что они уменьшают освобождение норадреналина из нервных окончаний за счет повышения внутриклеточного окислительного дезаминирования и более активного обратного нейрональнго захвата медиатора. Кроме того, полагают, что литий как бы вытесняет натрий из клеток, а как известно, натрий обеспечивает деполяризацию, то есть возбуждение клеток (нейронов).
При энтеральном введении солей лития они хорошо всасываются из тонкого кишечника. Выделяется литий почками путем фильтрации. Скорость элиминации лития можно незначительно увеличить повышением в диете содержания натрия хлорида. При снижении введения поваренной соли или избыточном ее выведении литий задерживается в организме и это приводит к интоксикации (бессолевая диета, использование диуретиков).
Используют различные соли лития: карбонат, хлорид, йодит, ацетат, нитрат. Наиболее часто используют карбонат лития.
Lithii carbonatus (табл. в оболочке по 0, 3). Используют карбонат лития в лечение психических болезней с 1949 года (Cade). Вводят карбонат лития только энтерально.
Как отмечалось уже выше, одно из важнейших показаний к применению солей лития - лечение больных манией. От нейролептиков соли лития отличаются:
1) более медленным развитием эффекта (через 2-3 недели), что диктует при тяжелых маниакальных состояниях вначале лечения использовать нейролептики;
2) отличие действия солей лития от нейролептиков состоит и в том, что они обладают более избирательным действием в отношении маний, отсутствием седативного эффекта (не вызывает у больных вялости, апатичности).
Большое значение имеет эффективность солей лития для профилактики маний, а также депрессий при МДП.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Необходимо учитывать малую терапевтическую широту солей лития. Это ведет к тому, что токсичность этих препаратов пропорциональна их содержанию в сыворотке. В этой связи при их применении необходим регулярный контроль содержания их в крови (не более 1, 6-2 мэкв/л).
Умеренная токсичность проявляется диареей, диспепсическими расстройствами, сонливостью, мышечной слабостью, тремором, атаксией, полиурией, жаждой. Лития карбонат может вызывать аллергические реакции, расплывачатость зрительных восприятий. Могут развиться нетоксический зоб, гипотиреоидизм, изменения на ЭКГ.
Соли лития противопоказаны при нарушении выделительной функции почек, при заболеваниях щитовидной железы, с осторожностью надо использовать препарат при язвенной болезни, холецистите.
Пятая группа психотропных средств - №7АНТИДЕПРЕССАНТЫ. Их много. Используют при патологически сниженном настроении. Антидепресанты с седативным действием называют еще и ТИМОЛЕПТИКАМИ (от греческого - thymos - душа, дух; leptos - нежный, тонкий), а со стимулирующим - ТИМОРЕТИКАМИ (греч. - ereto - раздражать).
Успешная коррекция депрессий с помощью медикаментозных средств является одним из важнейших достижений психофармакологии последних лет.
КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ
Кратко ее можно представить двумя основными группами средств, наиболее часто используемыми в клинике.
1) Средства, потенцирующие действие моноаминов (моноамины - тиразин, серотонин). В этой группе разберем два препарата: имизин, амитриптилин.
2) Ингибиторы моноаминооксидадзы - ниаламид (нуредал). Наи
большее распространение получили лекарственные средства первой группы, которые обычно из-за своей структуры обозначаются как ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ.
ИМИЗИН (Imizinum; в табл. по 0, 025; в амп. 1, 25% раствора по 2 мл) является типичным представителем препаратов данной группы и используется очень часто.
Другие препараты: десипрамин (норпрамин), тримипрамин, амитриптилин, нортриптилин (сенсиван), протриптилин (вивактил), нитроксазепин и др.
Имизин обладает выраженными антидепрессивными свойствами, сочетающимися со слабым седативным эффектом. Иногда, правда, может выявляться у имизина и психостимулирующий эффект (эйфория, возбуждение, бессонница).
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, по которому трициклические антидепрессанты действуют у человека, неизвестен. Имеются только гипотезы. Одна из них связывает антидепрессивный эффект имизина со способностью его угнетать обратный нейрональный захват норадреналина. Это ведет к большому накоплению у рецепторов указанного медиатора, что и усиливает адренергические влияния. На активность моноаминооксидазы (МАО) имизин не действует. Кроме того, имизин, возможно, активирует серотонинергические рецепторы, что обусловлено нарушением его нейронального и экстранейронального захвата. Усиление тормозящего влияния серотонина на лимбическую систему (миндалевидный комплекс) может быть одним из важных механизмов антидепрессивного действия имизина.
Помимо этого, важную роль играет и центральное М-холиноблокирующее действие трициклических антидепрессантов.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
1) Трициклические антидепрессанты оказывают выраженное влияние на поведение. Имизин обладает антидепрессантным эффектом. Улучшает настроение, устраняет тоску, немотивированную тревогу, суициидальные мысли, повышается активность, стремление к деятельности. Кроме того, оказывает некоторый седативный эффект.
2) Наряду с центральными эффектами имизин обладает некоторым периферическим М-холиноблокирующим (атропиноподобным), папавериноподобным (спазмолитическим миотропным) и отчетливым противогистаминным действием.
При использовании имизина при депрессиях лечебный эффект наступает через 2-3 недели, а при использовании амитроптилина несколько быстрее. Выводится почками, связан на 90% с белками плазмы.
ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ
Чаще всего побочные эффекты связаны: 1) с атропиноподобными свойствами (сухость во рту, нарушение аккомодации, тахикардия, запоры, задержка диуреза). Могут быть явления: 2) ортостатической гипотензии, коллапс. При передозировке - тахикардия, аритмии. Со стороны психики также могут быть нежелательные эффекты: либо чрезмерный седативный эффект, либо возбуждение, галлюцинации, бессонница.
Могут быть головная боль, аллергические реакции, тремор, желтуха, лейкопения.
ПРЕПАРАТ ПРОТИВОПОКАЗАН при глаукоме, при аденоме простаты. Нельзя применять вместе с ингибиторами МАО.
АМИТРИПТИЛИН (Amitriptylinum; в табл. по 0, 025; в амп. 1% раствора по 2 мл) - по фармакодинамике и фармакокинетике аналогичен имизину.
Наряду с высокой антидепрессивной активностью у амитриптилина выражены психоседативные свойства. Стимулирующее действие у него отсутствует. Превосходит имизин по М-холиноблокирующему и проотивогистаминному действию.
Амитриптилин - наиболее активное антидепрессивное средство. Лечебный эффект его выявляется через 10-14 дней.
Побочные эффекты: запоры, тремор, мышечная ригидность, сухость во рту.
Вторая группа препаратов ИНГИБИТОРЫ - МАО (ИМАО - ниаламид). В настоящее время их применяют довольно редко из-за высокой гепатотоксичности. Поэтому при выборе предпочтение отдается антидепрессантам трициклического ряда. Но иногда бывают полезны и ИМАО.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИМАО обусловлен тем, что эти средства угнетают процесс окислительного дезаминирования норадреналина и серотонина, что приводит к накоплению последних в мозговой ткани в значительных количествах. Большинство препаратов данной группы блокирует МАО необратимо. Поэтому для восстановления МАО она должна быть синтезирована заново, что требует определенного времени (до 2-х недель).
Хотя максимальный эффект угнетения МАО происходит через несколько часов после всасывания ингибиторов МАО, антидепрессивное влияние развивается лишь через 7-14 дней. Не исключено, что определенную роль может играть влияние ингибиторов МАО на обмен - аминомасляной кислоты.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ
Наряду с антидепрессивной активностью ингибиторы МАО характеризуются выраженными психостимулирующими с войствами (эйфория, возбуждение, бессоница).
Ингибиторы МАО обладают гипотензивной активностью, что связано с угнетением освобождения норадреналина из пресинаптических окончаний адренергических волокон. Уменьшают болевые ощущения при стенокардии (блок центральных звеньев рефлекторных путей с сердца).
Всасываются из ЖКТ хорошо, элиминируются почками.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
Препараты относительно токсичны. Это проявляется, главным образом, гепатотоксическим эффектом (тяжелые гепатиты). Кроме того, возбуждают ЦНС (бессонница, эйфория, судороги).
Антидепрессанты нашли широкое применение при лечении больных с депрессивной фазой маниакально-депрессивного психоза, а также с невротическими и реактивными депрессиями. Используют в детской психиатрии для коррекции поведения детей в случае их психического недоразвития, а также для лечения энуреза.
Имеется возможность развития ортостатического коллапса. Надо осторожно их применять вместе с другими нейротропными средствами (наркотическими анальгетиками, адреномиметиками непрямого действия, антидепрессанты трициклического ряда).
Необходимо из диеты больного исключить пищевые продукты, содержащие тиразин (сыр).
В качестве ингибиторов МАО синтезировано большое количество производных гидразина. Но в настоящее время находят применение немногие, в частности - НИАЛАМИД. Это один из наименее эффективных антидепрессантов (эффект через 12-14 дней). Но малотоксичен, что является его достоинством. Из негидразиновых ИМАО - ТРАНСАМИН (сильный ингибитор МАО - эффект через 7-9 дней). Эти средства противопоказаны при заболеваниях печени, почек, нарушении мозгового кровообращения, при психическом возбуждении.

Психотропные средства (греч. psyche - душа, дух, сознание, tropos - направление) избирательно регулируют психические функции, прежде всего эмоции, мышление, память, мотивацию поведения и психомоторную активность. Препараты этой группы нашли применение для лечения психозов, депрессии, невротических состояний, психического недоразвития, а также у психически здоровых людей для уменьшения тревоги, эмоционального напряжения и утомления.
По данным ВОЗ, невроз и психопатия встречаются у 5 - 15 % населения, депрессия - у 5 %, шизофрения - у 0,5 %, алкоголизм - у 3 - 5 %. Психотропные средства принимает 30 % взрослого населения развитых стран.
До появления психотропных средств в качестве симптоматических средств для купирования психозов применяли препараты растительного происхождения (красавка, белена, опиаты), бромиды, внутривенное вливание кальция хлорида и наркотический сон. В конце 1940-х гг. стали использовать соли лития и противогистаминные средства. На фоне такой «антипсихотической» фармакотерапии значительно эффективнее выглядели результаты инсулинокоматозной и электросудорожной терапии и психохирургии.
Одним из первых идеи психофармакологии высказал великий русский физиолог и фармаколог И. П. Павлов, но только в начале 1950-х гг. во Франции было создано первое психотропное средство - нейролептик хлорпромазин. Благодаря успехам психофармакотерапии содержание пациентов психиатрических стационаров стало приближаться к общемедицинским нормам, лечение большинства психических больных, включая тяжелые и хронические формы, оказалось возможным во внебольничных условиях. Фармакотерапия успешно сочетается с социо-реабилитационными и психотерапевтическими методами воздействия. Многие больные после активной лекарственной терапии смогли вернуться к трудовой деятельности.
Психотропные средства изменили клиническую картину и течение психических заболеваний (лекарственный патоморфоз). Большинство нозологических форм протекает в настоящее время на редуцированном уровне с благоприятным исходом, преобладают атипичные, маскированные и скрытые варианты. Например, диагноз шизофрении перестал иметь значение фатального исхода в слабоумие.
Психотропные средства воздействуют на лимбическую систему (гиппокамп, амигдала), полосатое тело (хвостатое ядро, скорлупа), таламус, гипоталамус, ретикулярную формацию. Изменение активности этих подкорковых структур головного мозга сказывается на функции коры больших полушарий.
В настоящее время различают несколько классов психотропных средств.

1. НЕЙРОЛЕПТИКИ (греч. neuron - нерв, lepticos - способный воспринимать), или АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Оказывают антипсихотическое действие - уменьшают бред, галлюцинации, остроту эмоциональных переживаний, агрессивность и импульсивность поведенческих реакций, купируют психомоторное возбуждение. Влияние нейролептиков на психическую активность различное. Седативные нейролептики могут вызывать нейролептический синдром - вялость, апатию, сонливость, ослабление личностной инициативы, паралич воли, потерю интереса к окружающему, заторможенность мышления без утраты сознания и способности к движению. Нейролептики с активирующим действием ослабляют негативные симптомы психоза - депрессию, аутизм, кататонию. Нейролептики применяются в психиатрии для лечения острых и хронических психозов (шизофрения, органический, интоксикационный, детский, старческий психозы), психопатии, купирования психомоторного возбуждения, абстинентного синдрома, а также в качестве средств терапии внутренних болезней и в анестезиологии.

1. ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (лат. tranquillium - спокойствие, покой), или АНКСИОЛИТИКИ (лат. anxius - тревожный, полный боязни, охваченный страхом, греч. lysis - растворение)

Оказывают противотревожное (анксиолитическое) действие - уменьшают страх, тревогу,
агрессию, эмоциональную насыщенность переживаний, обладают также седативным или активирующим влиянием на ЦНС. Применяются для лечения невротических состояний, соматических заболеваний, сопровождающихся эмоциональными нарушениями, купирования судорог, с целью потенцированного наркоза.

1. АНТИДЕПРЕССАНТЫ (греч. anti- против, лат. depressio - подавление)

Улучшают настроение, возвращают интерес к жизни и оптимизм при депрессии.

1. ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ (психо - + лат. stimulo - возбуждать, побуждать)

Повышают умственную и физическую работоспособность, мобилизуют энергетические и функциональные ресурсы организма при апатии, вялости, заторможенности, уменьшают утомление у здоровых людей.

1. НООТРОПНЫЕ СРЕДСТВА (греч. noos - душа, мысль, tropos - направление)

Повышают интеллект, память, внимание при черепно-мозговой травме, инсульте, атеросклерозе мозговых сосудов, нейроинфекциях, эпилепсии, алкоголизме, астении, хроническом утомлении, а также у здоровых людей при тяжелом стрессе.

1. НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (СОЛИ ЛИТИЯ)

Оказывают антиманиакальное (анти - + греч. mania - безумие, страсть) и нормотимическое действие (нормализуют настроение при депрессии и мании) у больных маниакально-депрессивным психозом и шизоаффективным расстройствами.

1. ГАЛЛЮЦИНОГЕНЫ (лат. hallutinatio - бред, genos - происхождение), ПСИХОТОМИМЕТИКИ (психо - + греч. mimeticos - способный к подражанию), или ПСИХОДИСЛЕПТИКИ (психо - + греч. приставка dys-, означающая расстройство, нарушение, + lepticos)

Вызывают иллюзии, зрительные и слуховые галлюцинации, бред, психическую зависимость без влияния на память и ориентацию. Около 12 % студентов колледжей США сообщали о хотя бы однократном употреблении галлюциногенов.
Самый активный галлюциноген - производное индоламина диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК, LSD), вызывающий галлюцинации в дозе 10 - 15 мкг. Свойствами галлюциногенов обладают также атропин, фенциклидин, мескалин (алкалоид североамериканского кактуса лофофора), псилоцибин и псилоцин (алкалоиды мексиканских грибов Psilocibe и Stropharia), продукты индийской конопли, содержащие каннабиоиды (марихуана, гашиш, анаша).
Между классами психотропных средств существуют многочисленные переходные препараты. Можно выделить группы тимонейролептиков (карпипрамин, сульпирид),тимотранквилизаторов (алпразолам, адиназолам), антидепрессантов с нейролептическими (амоксапин) или ноотропными (S- аденозилметионин) свойствами, транквилоноотропов (мексидол, фенибут, дипептиды пиролидин- дикарбоновых кислот). Некоторые транквилизаторы (сибазон, лоразепам, феназепам) по выраженности психоседативного эффекта приближаются к слабым нейролептикам, а ряд новых препаратов (буспирон, флупразин, перлапин), блокируя одновременно рецепторы серотонина и дофамина, оказывают противотревожное и антипсихотическое действие.
Клиническая практика свидетельствует также, что представители разных классов психотропных средств могут быть эффективны при одном и том же психопатологическом феномене: при маниях с успехом применяются соли лития и карбамазепин, при тревожных синдромах и обсессивнофобических расстройствах - транквилизаторы и антидепрессанты группы избирательных блокаторов захвата серотонина. Многие феноменологически близкие депрессии (например, тревожные) купируются с помощью как седативных антидепрессантов, так и транквилизаторов, нейролептиков, солей лития или карбамазепина.
НЕЙРОЛЕПТИКИ (АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)
Первый нейролептик группы фенотиазина - хлорпромазин (ларгактил) синтезирован в 1952 г. химиком Шарпантье по заданию известного французского хирурга Анри Мари Лабори (1914 - 1995). Лабори был увлечен идеей создания средств для обезболивания, способных стабилизировать

вегетативные функции и обладающих противогистаминным действием. Вскоре было установлено, что хлорпромазин потенцирует эффекты наркозных средств, понижает температуру тела, способствует наступлению сна, но не вызывает потерю сознания. В 1952 г. французский психиатр Жан Делей (1907 - 1987) в парижском госпитале Валь-де-Грас успешно применил хлорпромазин для лечения юноши, страдавшего шизофренией с приступами мании. Шоковая терапия приводила у этого больного лишь к кратковременным улучшениям психики. После приема 855 мг хлорпромазина в течение 20 дней пациент был выписан в состоянии стойкой ремиссии. В том же году Ж. Делей совместно с Пьером Деникером (1917 - 1998) начали широкое применение хлорпромазина для лечения психических больных в лечебнице Святой Анны в Париже. Вскоре «революция в психиатрии охватила всю континентальную Европу».
В нашей стране хлорпромазин был синтезирован в 1955 г. во Всесоюзном химикофармацевтическом институте и изучен акад. М. Д. Машковским и его сотрудниками. Отечественный хлорпромазин получил название аминазин.
В 1959 г. появился мощный антипсихотический нейролептик галоперидол, в 1966 г. - дезингибирующий нейролептик сульпирид, в 1968 г. - атипичный нейролептик клозапин. В 1980 - 1990-е гг. в клиническую практику были введены многие современные нейролептики, корригирующие негативную симптоматику у больных шизофренией и не вызывающие экстрапирамидных расстройств.
Идеальный нейролептик должен обладать широким спектром биохимического и клинического антипсихотического действия, т. е. должен быть одновременно эффективен при различных синдромальных вариантах и стадиях течения шизофрении, воздействовать на психопродуктивные, негативные и когнитивные нарушения, сохранять терапевтическое влияние в условиях длительной терапии, не должен вызывать экстрапирамидные расстройства и другие побочные эффекты. Характеристика нейролептиков приведена в табл. 46.
ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ

1. Производные фенотиазина

В структуре фенотиазина между боковыми бензольными кольцами находится среднее кольцо с атомами серы и азота. К азоту гетероцикла присоединена боковая цепь, в значительной степени определяющая характер психотропного влияния. Нейролептики с аминоалкильной цепью или содержащие пиперидиновый гетероцикл в боковой цепи обладают преимущественно психоседативными свойствами. Препараты с пиперазиновым гетероциклом в боковой цепи оказывают сильное антипсихотическое действие. В положении 2 фенотиазина водород замещен на галоген или другой радикал.

1. Производные тиоксантена

Тиоксантен отличается от фенотиазина присутствием углерода вместо азота в центральной части трициклического ядра. Этот углерод соединен двойной связью с аминоалкильной боковой цепью.

1. Производные бутирофенона

Бутирофеноном называют производное масляной кислоты, в котором ОН-группа карбоксила замещена на фенил. Активные нейро лептики имеют остаток бутирофенона у азота пиперидинового ядра или родственных гетероциклов и атом хлора или фтора в и-положении фенильного кольца.
Таблица 46. Нейролептики

ЛЕВОМЕПРОМАЗИН	НОЗИНАН ТИЗЕРЦИН	d2, а, 5-НТ2А, М, Н1	+	++++	++	Внутрь, в мышцы, в вену
АЛИМЕМАЗИН	ТЕРАЛЕН	d2, а, 5-нт2А, М, Н1	+	++	+	Внутрь
Производные фенотиазина с пиперидиновым радикалом
ПЕРИЦИАЗИН	НЕУЛЕПТИЛ	D2, a, 5-НТ2А, М	+	+++	+	Внутрь
ТИОРИДАЗИН	СОНАПАКС ТИОДАЗИН	D2, a, 5-НТ2А,М,Н1	+	+++	+	Внутрь
Производные тиоксантена
ХЛОРПРОТИКСЕН	ТРУКСАЛ	Dj,d2, а, 5-HT2A, М	++	+++	+	Внутрь
ЗУКЛОПЕНТИКСОЛ	КЛОПИКСОЛ	d1,d2, а, 5-НТ2а	++	+++	+	Внутрь, в мышцы
ФЛУПЕНТИКСОЛ	ФЛЮАНКСОЛ	Dj, D, а, 5-НТ2а	+++	++	+	Внутрь, в мышцы
Производные бутирофенона
ДРОПЕРИДОЛ		D2, а, 5-HT2A	++	++++	+	В мышцы, в вену
Антипсихотические нейролептики Производные фенотиазина с пиперазиновым радикалом
ПИПОТИАЗИН	ПИПОРТИЛ	D2, а, 5-HT2A	+++	+	+++	Внутрь, в мышцы
ТИОПРОПЕРАЗИН	МАЖЕПТИЛ	D2, а, 5-HT2A, M	++++	+	+++	Внутрь
ТРИФТАЗИН (ТРИФТОРПЕРАЗИНА ГИДРОХЛОРИД)	СТЕЛАЗИН	d2, а, 5-ht2A	+++	++	+++	Внутрь, в мышцы
ФТОРФЕНАЗИН (ФЛУФЕНАЗИН)	МИРЕНИЛ МОДИТЕН	D1, d2, а, 5-HT2A, 5-HT2C, Hj	+++	+	+++	Внутрь, в мышцы
ЭТАПЕРАЗИН (ПЕРФЕНАЗИНА ГИДРОХЛОРИД)		D2,а,5-НT2A H1	+++	+	+++	Внутрь
Производные бутирофенона
ГАЛОПЕРИДОЛ	ГАЛОФЕН СЕНОРМ	D2,D3, 5-HT2a	+++	++	+++	Внутрь, в мышцы, в вену
СУЛЬПИРИД	БЕТАМАКС ЭГЛОНИЛ	D2,D3	++	-	+	Внутрь, в мышцы
СУЛЬТОПРИД	БАРНЕТИЛ ТОПРАЛ	D2,D3	+++	++	+	Внутрь, в мышцы
ТИАПРИД	ТИАПРИДАЛ	D2	+	+		Внутрь, в мышцы, в вену
Атипичные нейролептики Производные бензодиазепина
КЛОЗАПИН	АЗАЛЕПТИН ЛЕПОНЕКС	d4, а, 5-ht2A, 5-HT2C М, Н1	+++	++++		Внутрь
ОЛАНЗАПИН	ЗИПРЕКСА	D4,a,5-НT2A, М, Н1	+++	+		Внутрь, в мышцы
Производные замещенного бензамида
АМИСУЛЬПРИД	СОЛИАН	D2, D3	++	-	+	Внутрь, в мышцы
КВЕТИАПИН	СЕРОКВЕЛЬ	D4, 5-HT2A, Н1	+++	+		Внутрь

Производные пиримидина

РИСПЕРИДОН	РИСПОЛЕНТ	а, , , ,	+++	++	+	Внутрь
		5-HT2A, Н

Примечание. * - D-рецепторы дофамина, а-адренорецепторы, рецепторы серотонина 5-НТ, М- холинорецепторы, Н1-рецепторы гистамина.

1. Производные замещенного бензамида
2. Производные 1,4-бензодиазепина
3. Производные пиримидина

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ
Нейролептики блокируют D-рецепторы дофамина и а-адренорецепторы, некоторые препараты этой группы являются также антагонистами М-холинорецепторов, Н1-рецепторов гистамина и рецепторов серотонина 5-НТ2, активируют рецепторы 5-НТ}.
Антипсихотическое действие
В первый момент применения нейролептики, оказывая глобальный антипсихотический эффект, недифференцированно и равномерно устраняют острые проявления психоза (страх, агрессию, растерянность, манию), что феноменологически напоминает действие шоковых методов терапии. Затем в течение нескольких дней или недель развивается избирательное антипсихотическое действие, направленное на отдельные симптомы-мишени психоза. При этом нейролептики ослабляют как психопродуктивную, так и отрицательную, дефицитарную симптоматику психозов. Они уменьшают галлюцинации, бредовые идеи, трудности в программировании адекватного поведения, стереотипию (непроизвольное повторение однообразных, бесцельных, лишенных выразительности движений). Нейролептики с активирующим эффектом оказывают антидепрессивное влияние, улучшают познавательную деятельность, уменьшают аутизм (погружение в мир личных переживаний с активным отстранением от внешнего мира), инертность психических процессов и кататонию (длительное сохранение больным неудобной позы), восстанавливают коммуникативные способности, абстрактное мышление.
Для организации психической деятельности большое значение имеют дофаминергические синапсы головного мозга. Функционирует несколько дофаминергических проводящих путей:

• нигростприарная система - аксоны нейронов черной субстанции среднего мозга, образующие синапсы в полосатом теле; содержит 80% дофамина, регулирует поступление информации в кору больших полушарий и моторику;
• мезолимбическая система - путь от среднего мозга к лимбической системе, регулирует эмоционально-мотивационное реагирование;
• мезокортикальная система - проекция от среднего мозга к коре лобной доли, участвует в формировании адекватного поведения, индивидуальных поведенческих программ и плана действий;
• тубероинфундибулярная система - проекция от гипоталамуса к гипофизу, контролирует секрецию пролактина и гормона роста.

Рецепторы дофамина находятся также в триггерной зоне рвотного центра, их возбуждение вызывает рвоту.
Психозы возникают при нарушении деятельности нигростриарной, мезолимбической и мезокортикальной систем. В дофаминергических синапсах увеличивается выброс дофамина пресинаптическими окончаниями, снижаются его нейрональный захват и окисление в норадреналин (уменьшается активность дофамин-Р-гидроксилазы). Гиперфункция дофаминергических синапсов хвостатого ядра нарушает селекцию информации, направляемой в кору (в норме ростральные ядра этого базального ганглия пропускают в кору только существенную информацию и угашают помехообразную). Происходит затопление сознания второстепенной информацией с расстройством адекватного реагирования, внимания и восприятия. Накопление дофамина в вентральных ядрах хвостатого ядра приводит к двигательным автоматизмам. Повышенная возбудимость

дофаминергических синапсов лимбической системы проявляется неадекватным реагированием.
Нейролептики имеют сходство рентгено-кристаллографической структуры с дофамином и по конкурентному принципу блокируют рецепторы дофамина, преимущественно D2-рецепторы (для клинического улучшения необходима блокада примерно 70 % рецепторов). Производные тиоксантена наряду с D2-рецепторами блокируют D1-рецепторы. За разработку в 1960-е гг. дофаминергической концепции патогенеза шизофрении и антипсихотического действия нейролептиков шведский ученый Арвид Карлсон в 2000 г. был удостоен Нобелевской премии.
Как известно, D1-рецепторы нигростриарной системы активируют аденилатциклазу, что повышает продукцию цАМФ. D2-рецепторы, наоборот, ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ; увеличивают выход ионов калия из нейронов, и снижают проницаемость кальциевых каналов. Эти рецепторы сосредоточены в нигростриарной, мезолимбической областях, гипоталамусе, передней доле гипофиза и триггерной зоне рвотного центра. D3- и D4-рецепторы имеют пресинаптическую локализацию в различных отделах головного мозга.
Блокада нейролептиками перевозбужденных рецепторов дофамина подавляет повышенную активность лимбической системы, восстанавливает способность хвостатого ядра угашать помехообразную информацию и регулировать произвольные движения. Следует учитывать длительность блокады D2-рецепторов дофамина. При этом, чем короче блокада, тем в большей степени дофамин способен выполнять физиологические функции. Атипичные нейролептики с коротким блокирующим эффектом ослабляют негативную симптоматику психозов. Напротив, аминазин, длительно блокирующий D2-рецепторы, может вызывать нейролептический синдром.
Антипсихотическое действие нейролептиков обусловлено также взаимодействием с рецепторами серотонина. Блокада рецепторов 5-НТ2А коры больших полушарий ослабляет отрицательную дефицитарную симптоматику психозов, агрессивность, депрессию, улучшает познавательные функции и медленноволновой сон. Блокада рецепторов 5-НТ2С вызывает противотревожный эффект, повышает аппетит. Активация рецепторов 5-HT1 усиливает антипсихотическое действие, уменьшает отрицательную симптоматику, депрессивные и экстрапирамидные расстройства.
Психоседативное действие
Нейролептики купируют психомоторное (галлюцинаторно-бредовое, маниакальное) возбуждение и могут вызывать нейролептический синдром. Эти эффекты обусловлены блокадой а- адренорецепторов ретикулярной формации среднего мозга и рецепторов дофамина в лимбической системе. Некоторые препараты подавляют ретикулярную формацию как антагонисты М- холинорецепторов и Н1-рецепторов гистамина.
Влияние на вегетативные функции
Гипотермическое действие
Нейролептики в сочетании с физическим охлаждением снижают температуру тела при лихорадке и вызывают гипотермию у здоровых людей. Они угнетают тепловой центр гипоталамуса, блокируя его а-адренорецепторы и рецепторы серотонина. Расширяют сосуды кожи как антагонисты а- адренорецепторов. Управляемую гипотермию, вызываемую нейролептиками, используют в анестезиологии для повышения устойчивости тканей к гипоксии при операциях с экстракорпоральным кровообращением. Нейролептики показаны для лечения лихорадки при неэффективности жаропонижающих средств.
Противорвотное действие
Нейролептики, блокируя D2-рецепторы дофамина в триггерной зоне рвотного центра, устраняют рвоту при острых отравлениях, перитоните, лучевой болезни, злокачественных опухолях, их лучевой терапии и химиотерапии. Являются антагонистами дофаминомиметика апоморфина. Антипсихотические нейролептики - производные фенотиазина и бутирофенона - купируют также рвоту вестибулярного происхождения.
Применение нейролептиков опасно при токсикозе беременности вследствие тератогенного
эффекта. Нейролептики подавляют упорную патологическую икоту, например, при опухоли спинного мозга.
Другие вегетотропные эффекты характерны только для отдельных препаратов группы нейролептиков.
Ортостатическая гипотензия
Психоседативные нейролептики, блокируя а-адренорецепторы сосудов, снижают АД по ортостатическому типу. Через несколько недель терапии наступает толерантность к гипотензивному эффекту. В больших дозах нейролептики угнетают сосудодвигательный центр продолговатого мозга и гипоталамуса.
Влияние на сердечную деятельность
Нейролептики могут вызывать синусовую тахикардию в результате блокады М-холинорецепторов сердца и рефлекторной реакции на падение АД. Они также удлиняют эффективный рефрактерный период и потенциал действия миокарда, замедляют атриовентрикулярное проведение. Изменение этих электрофизиологических показателей сопровождается у части больных удлинением интервала Q

• T, что грозит развитием желудочковой тахикардии типа «пируэт» и острой недостаточности кровообращения.

Изменение секреции гормонов
Антагонисты D2-рецепторов повышают секрецию пролактина. Это создает опасность возникновения гинекомастии, галактореи, рака молочных желез, импотенции, бесплодия. После прекращения нейролептической терапии выделение пролактина возвращается к норме.
Нейролептики снижают секрецию гормона роста, гонадотропных гормонов гипофиза, эстрогенов и прогестерона. Аминазин подавляет выделение кортикотропин-рилизинг-гормона при стрессе, инсулина у больных сахарным диабетом, в большой дозе стимулирует секрецию вазопрессина (антидиуретический гормон).
Блокада М-холинорецепторов
Нейролептики могут вызывать эффекты блокады М-холинорецепторов. Антагонизм с центральными М-холинорецепторами нивелирует экстрапирамидные побочные эффекты, но может сопровождаться ухудшением когнитивных функций. Периферическое М-холиноблокирующее влияние проявляется в расширении зрачков, угнетении аккомодации, тахикардии, сухости во рту, снижении секреции желудочного сока, расслаблении гладкой мускулатуры кишечника и мочевого пузыря. Аминазин вызывает миоз как сильный а-адреноблокатор.
Влияние на моторику
При однократном приеме нейролептики снижают тонус скелетной мускулатуры и двигательную активность, ослабляя активирующее влияние ретикулярной формации на спинной мозг.
Влияние нейролептиков на судорожный процесс сложное и неоднозначное. Они могут как купировать судороги и потенцировать действие противосудорожных средств, так и увеличивать готовность к судорогам и облегчать их развязывание. Судорожный эффект постоянно проявляется у больных эпилепсией. Наибольшая опасность судорог возникает при назначении производных фенотиазина с аминоалкильным радикалом и нейролептика бензодиазепинового ряда клозапина. Судорожное влияние менее характерно для производных фенотиазина с пиперидиновым и пиперазиновым гетероциклами. Препараты группы бутирофенона оказывают вариабельное и непредсказуемое влияние на судорожный процесс.
При систематическом применении нейролептики вызывают серьезные расстройства в двигательной сфере. Наиболее тяжелые неврологические осложнения наблюдаются при длительном назначении сильных антипсихотических средств. Менее опасны тиоридазин, перициазин, производные тиоксантена и атипичные нейролептики. Влияние нейролептиков на моторику рассмотрено в табл. 47. Самое частое осложнение - паркинсонизм (у 30 - 50 % больных).
Экстрапирамидные побочные эффекты осложняют течение основного заболевания, увеличивая

выраженность негативных, когнитивных и аффективных расстройств.
В спектре побочных эффектов нейролептиков - нейролептический синдром, депрессия, угнетение дыхательного центра, ортостатическая гипотензия, тахикардия, аритмия, усугубление сердечной недостаточности, повышение секреции пролактина, гипотиреоз, сахарный диабет типа 2, увеличение массы тела, блокада М-холинорецепторов, лейкопения до агранулоцитоза, анемия, тромбоцитопения, фотосенсибилизация, аллергические реакции. Аминазин вызывает помутнение роговицы и хрусталика, холестатическую желтуху аллергической природы, оказывает сильное местное раздражающее действие.
Таблица 47. Неврологические побочные эффекты нейролептиков

Реакция	Клиника	Время появления после начала терапии	Патогенез	Коррекция
Острая дистония (ранняя дискинезия)	Судороги языка, жевательных (тризм) и мимических (гримасы) мышц, спазмы взора (окулогирные кризы), дисфагия, дизартрия, кривошея, опистотонус, диспноэ, сопровождающиеся страхом, тревогой, сужением сознания, профузным потоотделением, слезотечением, сосудистыми реакциями	1 - 7 день	Антагонизм с дофамином или сенситизация рецепторов дофамина	Противопаркинсонические средства - М- холиноблокаторы (акинетон, циклодол), кофеин
Акатизия	Двигательное беспокойство, потребность в постоянном движении, суетливость	1 - 8 нед.	Антагонизм с дофамином в мезокортикальной системе	Противопаркинсонические средства в сочетании с транквилизаторами и р- адреноблокаторами
Паркинсонизм	Олигокинезия, ригидность, тремор (характерен тремор орофациальных мышц - «синдром кролика»), маскообразное лицо, неуверенная походка, саливация, потливость	5 - 30 дни	Антагонизм с дофамином в полосатом теле	Противопаркинсонические средства - М- холиноблокаторы (циклодол), ноотропные средства, плазмаферез, гемосорбция
Нейролептический злокачественный синдром	Кататония, ступор, гипертермия, нестабильное АД, тахикардия, аритмия, рабдомиолиз, миоглобинемия, почечная недостаточность; летальность - 10 - 20%	2 - 3 нед.; сохраняется дни после отмены нейролептиков	Антагонизм с дофамином в гипоталамусе, полосатом теле, спинном мозге	Немедленное прекращение терапии; дантролен, глюкокортикоиды, агонисты D2-рецепторов дофамина, не эффективны другие противопаркинсонические средства
Поздняя дискинезия	Мигание, спазм век, гримасы, выпадение языка, непроизвольные облизывание, сосание, жевание, хореоатетоз или дистония конечностей, сопровождающиеся пассивностью, истощаемостью, истерией	Месяцы и годы; сохраняется месяцы после отмены нейролептиков	Повышенная функция дофаминергических систем	Срочная отмена нейролептика; тиаприд, баклофен, вальпроаты, токоферол, ноотропные средства

Нейролептики хорошо всасываются из кишечника (биодоступность - 60 - 80%), значительно связываются с белками крови (85 - 99%), проникают через гематоэнцефалический барьер. В печени нейролептики окисляются системой цитохрома Р-450 в неактивные метаболиты, которые элиминируются с мочой и меньшей степени - с желчью. Период полуэлиминации нейролептиков колеблется от 3 до 50 ч. Созданы лекарственные формы нейролептиков с пролонгированным эффектом - фторфеназина деканоат (модитен депо), галоперидола деканоат.
Особенности действия психоседативных и антипсихотических нейролептиков Психоседативные нейролептики - адреноблокаторы

1. Производные фенотиазина с аминоалкильным радикалом

АМИНАЗИН
ЛЕВОМЕПРОМАЗИН
Оказывают сильное психоседативное влияние и только умеренный антипсихотический эффект. Купируют галлюцинаторно-бредовое или маниакальное возбуждение (левомепромазин вызывает сон). В первые дни лечения аминазином и левомепромазином возникают вялость, сонливость, ощущение полного безразличия, чувство «тупости в голове», моторная заторможенность. Эти проявления нейролептического синдрома субъективно переносятся тяжело. Кроме того, аминазин вызывает депрессию.
Психоседативные нейролептики указанной группы потенцируют действие наркозных, снотворных средств, спирта этилового, анальгетиков. Так, аминазин удлиняет наркозный эффект гексенала с 10 мин до 2 ч, усиливает обезболивающее действие анальгина до эффекта морфина, устраняет привыкание к барбитуратам. Левомепропазин самостоятельно проявляет выраженные обезболивающие свойства, его назначают больным раком, опоясывающим герпесом, невралгией тройничного нерва, болезненными мышечными спазмами.
Аминазин и левомепромазин обладают сильным гипотермическим, но слабым противорвотным эффектами. В первые дни применения вызывают ортостатическую гипотензию. Блокируют а- адренорецепторы, рецепторы серотонина 5-HT2A, М-холинорецепторы и Н1-рецепторы гистамина.
Лекарственный паркинсонизм характеризуется акинеторигидным синдромом и протекает более легко, чем при применении антипсихотических нейролептиков.
Летальная доза аминазина составляет 2 г, хотя известны случаи выздоровления после приема 7 г и смерть от 0,5 г. Симптомы отравления появляются поздно - через 6 - 30 ч. Вначале возникают чувство тяжести в подложечной области, тошнота и рвота из-за местного раздражающего влияния. В дальнейшем рвотный рефлекс подавляется. Развиваются вялость, адинамия, гипотермия, неглубокий сон, гиперрефлексия, миорелаксация или дистония скелетных мышц (ригидность мышц затылка, тризм с вынужденными гримасами, кривошея, спастичность конечностей, хореоатетоз). Зрачки сужены, дыхание ослаблено, АД умеренно снижено, пульс достигает 120 ударов в минуту, наблюдаются аритмия, дисгормональные расстройства и симптомы блокады М-холинорецепторов.
При тяжелом отравлении аминазином возникает кома. Рефлексы угнетены, периодически появляются приступы слабых клонико-тонических судорог. Дыхание становится поверхностным, затем

• периодическим Чейн-Стокса. Сердечная деятельность ослабевает, пульс частый, слабого наполнения, развиваются ортостатический коллапс, отек легких и мозга. Смерть наступает через 2 -

1. дня от паралича дыхательного центра и сердечно-сосудистых нарушений. Осложнения острого отравления аминазином - депрессия, галлюцинации, ретро

Психотропные ЛС (ПТС) - это большая группа лекарств оказывающих влияние на психические процессы через нейромедиаторные процессы (высовобождение или депонирования, метаболизм медиаторов).

В ЦНС имеется большое количество медиаторов: только возбуждающий - a-глютаминовая кислота, только тормозной - g-аминомасляная кислота (ГАМК), преимущественно тормозные - дофамин, гистамин, остальные тормозные и возбуждающие в зависимости от места действия. Местом действия ПТС являются глубинные структуры мозга (лимбическая система, ретикулярная фармация, гипоталамус), несущие функции контроля сна и бодрствования, эмоциональной сферы, контроль за вегетативной и эндокринной системами.

В 1952 г. выявлены психотропные эффекты хлорпромазина (аминазина), антидепрессантов в 1957 г., ноотропов в 1970 г. В 1959 г. Stenbach открыл бензодиазепины (хлозепид).

В основу современной группировки ПТС положены рекомендации экспертной группы ВОЗ в 1966 г.

Наиболее важные ПТС:

n нейролептики;

n седативные;

n транквилизаторы;

n антидепрессанты;

n психостимуляторы;

n ноотропы.

В самостоятельную группу нейролептики выделены в 1967 г. В свою очередь среди них выделяют следующие подгруппы (основные):

n производные фенатиазина;

n -«- бутерофенона (галоперидол, дроперидол);

n -«- бензамина (сульпирид или эглонил).

Среди фенатиазиновых производных различают алифатические (хлорпромазин), пиперазиновые (этапиразин, френолон), пиперидиновые (тиоридазин или сонапакс).

Общие клинические свойства нейролептиков:

n успокаивающий эффект - снижение реакций на внешние стимулы, подавление чувства страха, ослабление агрессивности;

n снижение психомоторной активности;

n подавление бреда и галлюцинаций; способствует засыпанию, хотя не обладают снотворным эффектом;

n усиливает эффекты снотворных аналгетиков, наркотиков, седативных;

n противорвотное действие при рвоте центрального генеза.

Одни нейролептики наряду с антипсихотическим действием дают и седативный эффект (фенатиазины), другие - активирующий (френолон, тиоридазин).

Нейролептики максимально тормозят дофаминовые рецепторы (D-3), а в меньшей степени - адренергические и серотонин эргические и минимально - холин- и гистаминэргические рецепторы. Из-за блокады D-3 наблюдается т.н. «нейролептический синдром»: экстрапирамидные расстройства, подобные паркинсонизму.

Нейролептики применяются для лечения психических и пограничных состояний, нередко используются дополнительные свойства этих ЛС.

Показания:

n как противорвотные, противоикотные;

n для снижения лихорадки (подавляет центр терморегуляции);

n для потенцирования аналгетического эффекта др. ЛС (дроперидол при нейролептианлгезии);

n для купирования гипертонического криза (хлорпромазин, дроперидол); для профилактики реперфузионных осложнений тромболитической терапии у больных с инфарктом миокарда;

n средства с частичным агонизмом для улучшения настроения, речевой и эмоциональной активности;

n сульпирид для улучшения моторики ЖКТ;

n для оказания неотложной помощи при психомоторном возбуждении.

Седативные средства в основном растительного происхождения используются при легких или умеренных невротических состояниях. При более тяжелых состояниях или отсутствии эффекта в н/в используют транквилизаторы (транквило - делать спокойным, безмятежным). В отличие от нейролептиков не обладают антипсихотическим действием (исключение феназепам).

Транквилизаторы обладают:

n анксиолитическим (антифобическим) эффектом;

n гипнотическим (облегчает сон, усиливает действие снотворных, усиливает наркотическое действие);

n миелорелаксантным (за счет центрального механизма снимается напряжение, страх, возбуждение);

n противосудорожным действием.

Базовым (эталонным) транквилизатором является диазепам (сибазон). У него выражены все эффекты. У медазепама имеется лишь слабое миелорелоксантное действие. Это дневной транквилизатор. В больших дозах все транквилизаторы обладают всеми 4 эффектами.

По строению транквилизаторы делятся на ряд групп. Главные из них бензодиазепины (БД). Механизм действия БД осуществляется через ГАМК - эргический комплекс, включающий:

1. БД рецептор (рядом с ГАМК-Р есть аллостерические участки связывания);

2. ГАМК - эргический рецептор;

3. ГАМК - трансаминаза;

4. ГАМК - модулин (белок), регулирующий связывание и сродство рецептора к медиатору.

ГАМК - рецептор представляет гетерогенную единицу: ГАМК-А, сопряжен с хлором и ГАМК-В, сопряжён с СА ++ . ГАМК-Р состоит из 5субъединиц, имеющие по 2 активных центра, регулирующих поступление хлора внутрь нервной клетки, что увеличивает гиперполяризацию нервной клетки и снижается её возбудимость.

Уже известны некоторые эндогенные модуляторные вещества:

n Са ++ может действовать непосредственно на конформацию одной из субъединиц или

n опосредует эту конформацию путем индуцирования фосфориллирования белка этой субъединицы протеинкиназой;

n снижение внутри клеточной АТФ ингибирует ГАМК-Р.

Схема ГАМК-Р

Лиганды

пурины

аденозид Cl Cl Cl Cl Сl

B-карболиты

никотинамид

Бензод.нейрон. клетки

БТ по своим отдельным особенностям разделяются на ряд групп:

n с выраженным противотревожным действием: феназепам, диазепам, нозепам

n с седативно-гипнотическими свойствами: нитрозепам, триазолам (хальцинон), альпразолам (ксанакс).;

n со снотворным: темазепам, квазепам;

n с противосудорожным: клоназепам, диазепам;

n с миелорелаксантным: феназепам, диазепам, лоразепам;

n для лечения мышечной контрактуры - тетразепам.

С учетом их особенностей действия и Т-50 БТ используются для лечения невротических состояний, бессонницы, АГ и аритмии.

Различают транзиторную (до 2 нед.) и хроническую бессонницу (более 3-4 нед.). Первая может возникать при:

n соответствующей окружающей обстановке

n смена привычного образа жизни

n острые эмоциональные стрессы.

Вторая может быть первичной и вторичной. По ЭГГ различают 5 стадий сна:

I - дремота; II - засыпание; III-IV - стадия медленных волн (глубокий сон); V - стадия быстрых движений глазного яблока.

У пожилых раньше всего изменения затрагивают III-IV стадии, укорачивается их продолжительность и снижение амплитуды, иногда появляется постнатальный полифазный ритм.

Клинико-фармакологические требования к снотворным:

n не нарушать физиологию сна

n иметь короткий Т-50

n не иметь зависимости и привыкания

n не вызывать др. существенных ПЭ

n не иметь последствия.

Ближе этим требованиям соответствует зопикан (имован) и золпидем. Зопикан структурно отличается от БТ и барбитуратов. Снотворные и седативные эффекты обусловлены высокой специфичностью связывании на рецепторном комплексе ГАМК в ЦНС. Сон наступает быстро. Физиологически его не нарушает. Нет кумуляции и последствия.

Действуют на БТ-Р, седативного эффекта днем нет, минимум зависимость и синдрома отмены. Врач обязан выявить факторы, мешающие сну и начать лечение с немедикаментозных мероприятий.

Нарушение сна у пожилых лиц лечат БТ, т.к. барбитураты угнетают ДЦ во сне, при наличии храпа и апноэ нельзя БТ, а рекомендуется кломипрамин (анафранил), при синдроме «беспокойных ног» хороши БТ, особенно клоназепам и a-допа, при бессоннице на фоне церебрального атеросклероза - гипностики (Т) или седативные антидепрессанты в сочетании с церебровакулярными ЛС, при кошмарных сновидениях с реакцией ВНС показан тиоридазин, в отдельных случаях при хронической бессоннице включают нейролептики.

ПЭ нередко носят парадоксальный характер. Дробное назначение ЛП повышает эффект. Практикуется прерывистый прием (не чаще 3х раз в неделю) и не более 4 нед.

При ранней бессоннице (плохое засыпание) показаны БТ с Т-50 до 6 ч. - триазолам, мидазолам (дормикум), бротизолам (лендормин). При средней бессоннице (поверхностный, прерывистый сон) показаны ЛП с Т-50 6-12 с - темазепам (нормисон), лорметазепам (ноктамид), тазепам (оксазепам), феназепам. При поздней бессоннице (короткий сон) назначают ЛП с Т-50 свыше 12 ч. - нитрозепам (радедорм, эуноктин), флуразепам, флунитразепам (рогипнол).

n синдром отмены

n развитие зависимости

n последствие

n увеличивается внутриглазное давление из-за усиления секреции влаги глаза

n низкий DLS - (показан флумазенил, который селективно стимулирует этот центр).

АНТИДЕПРЕССАНТЫ. По механизму действия делятся на две группы: ингибиторы МАО (применяются редко) и блокаторы редепонирования моноаминов т.е.

По клиническому эффекту А подразделяются на три группы:

1. Угнетают психосоматику (седативное действие), обладают анксиолитическим эффектом. 2.Устраняют депрессию и нормализуют настроение. 3. Активируют психосоматику.

В соматической клинике обычно используются средства первой группы: амитриптилин и тразодон. Первый назначают при возбуждении и боязливости. Седативный эффект наступает через несколько дней, а антидепресантный через 2-3 нед. Из-за своего антихолинэргического действия препарат вызывает сухость во рту, нарушение аккомодации, повышает внутриглазное давление, нарушает мочеиспускание у мужчин с ДГПЖ, может нарушать мышление. Неблагоприятно взаимодействует с нитратами.

Тразодон (триттико), флуокситин является селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. В начале лечения может быть специфический синдром возбуждения с увеличением опасности суицида.

Психостимуляторы блокируют обратный захват моноаминов, но дополнительно усиливают их высвобождение из стабильного нейтрального резерва.

Показания: астения, абстинентный синдром, в педиатрии при задержке умственного развития, адинамии, энурез.

При неясной астении необходимо помнить о вирусном заболевании - синдром хронической усталости. Предложен ЛП для лечения его - enerion 0,2 №20 - селективный противоастенический препарат.

Психостимуляторы делятся на 4 группы:

1. Производные фенилакиламинов (фенамин, первитин) (в н/в не применяются).2. Производные фенилалкилсиндомина (сиднокарб)3.Производные метилксантина (кофеин).4. Производные имидазола (этимизол), бемерид, камфора, кордиамин, лобелин, цититон.

По преимущественному месту действия:

n на ЦНС первые три группы

n на с/мозг: стрихинин, секуренин

n на ДЦ: лобелин, цититон, этимизол

n на с/с центр: кордиамин

n на НТМ и подкорку - бемегрид

НООТРОПЫ. В 1972 году Журждеа предложил термин ноотропы: от греческого «nove» мышление, разум, «тропы» - стремление, сродство.

Эти группы ЛС улучшают ассоциативные связи в ЦНС. Действие осуществляется ч/з ГАМК - эргическую систему. Ноотропил (пироцетам) рассматривается как циклический аналог ГАМК (метаболизм иной).

Показания:

n в неврологической практике

n в психиатрии

n в геронтологии

n в педиатрии

n при абстиненции

n как иммуномодулятор (пока по науке)

Аминолон и оксибутират натрия это ГАМК - эргические ЛП, кроме тормозного действия обладают антигипоксическим эффектом.

Цереброваскулярные средства. А. неселективные: но-шпа, папаверин. При парентеральном введении могут снижать АД, что уменьшает перфузию мозга. Осуществляет «обкрадывание» мозга за счет расширения неповрежденных (или мало) сосудов и из-за раскрытия артериовенозных шунтов.

При нарушении могзового кровообращения папаверин и но-шпа должны применяться с осторожностью.

Преимущественно селективные:

1. АК - циннаризин, флунарзин.

2. Блокаторы ФДЭ - производные барвинка винпоцетин (кавинтон).

3. Блокаторы a-АР: редергин (из алкалоидов спорыньи), ницерголин (сермион).

Дополнительно они оказывают метаболическое действие, а также действуют на периферическое кровообращение.

Фармакология: конспект лекций Валерия Николаевна Малеванная

ЛЕКЦИЯ № 6. Психотропные препараты

1. Психотропные препараты. Нейролептики

Лекарственные средства, избирательно влияющие на сложные психические функции человека, регулирующие его эмоциональное состояние, мотивацию, поведение и психомоторную активность, относят к психотропным средствам. Применяют эти препараты в основном для лечения и профилактики психических расстройств, а также соматических заболеваний. Классификация психотропных препаратов:

1) нейролептики;

2) анксиолитические седативные средства;

3) антидепрессанты;

4) психостимуляторы;

5) психодислептики.

С практической точки зрения делят препараты на следующие группы:

1) нейролептики;

2) транквилизаторы;

3) седативные средства;

4) антидепрессанты;

5) психостимуляторы.

Нейролептики (антипсихотические средства).

От седативных средств нейролептики отличаются наличием антипсихотической активности, способностью подавлять бред, галлюцинации, автоматизм и другие психопатологические синдромы и оказывать лечебное действие у больных шизофренией и другими психическими заболеваниями. Выраженным снотворным не обладают, но способствуют наступлению сна; усиливают действие снотворных и других успокаивающих средств; потенцируют действие наркотиков, анальгетиков, местных анестетиков и ослабляют эффекты психостимулирующих препаратов. Им свойственны противорвотный, гипотензивный, антигистаминный и другие эффекты.

Производные фенотиазина.

Аминазин (Aminazinum ).

Обладает выраженным седативным действием, а также противорвотным, антигистаминным, гипотензивным, усиливает действие снотворных, обезболивающих.

Применение: психические заболевания, сопровождающиеся психомоторным возбуждением принимают внутрь после еды по 0,025-0,05 1–3 раза в день. В/м вводят по 1–5 мл 2,5 %-ного раствора. В/в 2–3 мл (с 20 мл 40 %-ного раствора глюкозы) медленно при психомоторном возбуждении. Дозы для детей индивидуальны.

Побочные действия: гипотония, экстрапирамидные нарушения, аллергические реакции, диспептические явления, гепатит.

Противопоказания: заболевания печени и почек, гипотония, сердечно-сосудистая декомпенсация, нарушения функции желудка.

Форма выпуска: драже по 0,025 № 30; по 0,05 № 30; таблетки по 0,01 № 50 для детей; 2,5 %-ный раствор по 1 мл. Список Б.

Тизерцин (Tisercin ).

Показания. Психомоторное возбуждение, психозы, шизофрения, депрессия и невротические реакции с чувством страха, тревоги, бессонница. Принимают внутрь по 0,025-0,4 г в сутки; в/м 2–4 мл 2,5 %-ного раствора; при необходимости – до 0,5–0,75 г.

Побочные действия: экстрапирамидные нарушения, сосудистая гипотония, головокружение, запор, сухость во рту, аллергические реакции.

Противопоказания: болезни печени, кроветворной системы; гипотония, декомпенсация сердечно-сосудистой системы.

Форма выпуска: драже по 0,025 г № 50; ампулы по 1 мл 2,5 %-ного раствора № 10. Список Б.

Из книги Кожные и венерические болезни автора Олег Леонидович Иванов

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА У большинства кожных больных, особенно хроников, отмечаются те или иные нарушения со стороны нервно-психической сферы, четко прослеживается связь начала и обострений болезни со стрессовыми ситуациями. Это в первую очередь относится к больным

Из книги Как самостоятельно избавиться от курения автора Юрий Мучник

Психотропные средства Назначение психотропных лекарств при табачной зависимости играет подчиненную, вспомогательную роль по сравнению с методами психотерапии. Это связано с тем, что, как уже отмечалось выше, пристрастие к табаку носит преимущественно психологический

Из книги Гомеопатическая клиническая фармакология автора Эрнст Фаррингтон

54-я ЛЕКЦИЯ Препараты Ртути (Mercurius) Сегодняшнюю лекцию мы посвятим изучению Ртути и ее соединений. Ртуть уже давно известна, и употребляется как лекарство старой медицинской школой. Злоупотребление этим средством, при применении ее в чрезмерном количестве или в

Из книги Фармакология: конспект лекций автора

56-я ЛЕКЦИЯ Препараты Серебра

Из книги Фармакология автора Валерия Николаевна Малеванная

1. Психотропные препараты. Нейролептики Лекарственные средства, избирательно влияющие на сложные психические функции человека, регулирующие его эмоциональное состояние, мотивацию, поведение и психомоторную активность, относят к психотропным средствам. Применяют эти

Из книги Анализы. Полный справочник автора Михаил Борисович Ингерлейб

ЛЕКЦИЯ № 8. Противосудорожные препараты 1. Противосудорожные (противоэпилептические) средства Это лекарственные препараты, предупреждающие или прекращающие развитие судорог разного генеза и разной степени выраженности. В группу противосудорожных средств входят и

Из книги Самые популярные лекарственные средства автора Михаил Борисович Ингерлейб

ЛЕКЦИЯ № 9. Анальгезирующие средства и нестероидные противовоспалительные препараты. Оксинамы и препараты золота 1. Анальгезирующие средства. Наркотические анальгетики Анальгезирующие средства – это лекарственные препараты, избирательно устраняющие болевую

Из книги Полный справочник анализов и исследований в медицине автора Михаил Борисович Ингерлейб

ЛЕКЦИЯ № 10. Ненаркотические противокашлевые препараты. Рвотные и противорвотные препараты 1. Ненаркотические противокашлевые препараты К этой группе относят лекарственные средства, лишенные побочных явлений, присущих опиоидам.Различают препараты с центральным

Из книги Всё о позвоночнике для тех, кому за… автора Анатолий Ситель

ЛЕКЦИЯ 13. Дофамин и дофаминергические препараты 1. Дофамин Дофамин – биогенный амин, образующийся из l-тирозина и являющийся предшественником норадреналина и адреналина и медиатором, взаимодействующим с?– и?-адренорецепторами, а также со специфическими рецепторами,

Из книги автора

ЛЕКЦИЯ № 14. Гистамин и антигистаминные препараты 1. Гистамин. Гистаминомиметики Гистамин является одним из медиаторов, участвующих в регуляции жизненно важных функций организма и играющих важную роль в патогенезе ряда болезненных состояний. Обычно гистамин находится

Из книги автора

ЛЕКЦИЯ № 21. Препараты, улучшающие мозговое кровообращение 1. Препараты, улучшающие метаболические процессы мозга Препараты, положительно влияющие на кровоснабжение мозга, повышающие обеспечение его кислородом и усиливающие в нем метаболические процессы, а также

Из книги автора

12. Психотропные препараты. Нейролептики Лекарственные средства, избирательно влияющие на сложные психические функции человека, регулирующие его эмоциональное состояние, мотивацию, поведение и психомоторную активность, относят к психотропным средствам. Классификация

Из книги автора

Алкоголь, психотропные и наркотические вещества Алкоголь (этанол) Этанол (этиловый спирт, этиловый алкоголь) – с медицинской точки зрения относится к наркотическим веществам, имеющим в своей основе жировую структуру. Воздействует в наибольшей степени на центральную

Из книги автора

Из книги автора

Алкоголь, психотропные и наркотические вещества Алкоголь (этанол)Этанол (этиловый спирт, этиловый алкоголь) – с медицинской точки зрения относится к наркотическим веществам, имеющим в своей основе жировую структуру. Воздействует в наибольшей степени на центральную

Из книги автора

Психотропные средства В зависимости от характера эмоциональных нарушений врач может назначить больному психотропные

100 р бонус за первый заказ

Выберите тип работы Дипломная работа Курсовая работа Реферат Магистерская диссертация Отчёт по практике Статья Доклад Рецензия Контрольная работа Монография Решение задач Бизнес-план Ответы на вопросы Творческая работа Эссе Чертёж Сочинения Перевод Презентации Набор текста Другое Повышение уникальности текста Кандидатская диссертация Лабораторная работа Помощь on-line

Узнать цену

Это средства, способные влиять на психические функции человека (память, поведениу, эмоции и т. д.), а поэтому их используют при нарушениях психической деятельности, при невротических и неврозоподобных расстройствах, состояниях внутреннего напряжения, страха, тревоги, беспокойства.

КЛАССИФИКАЦИЯ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ

1) Седативные.

2) Транквилизаторы.

3) Нейролептики.

4) Антиманиакальные.

5) Антидепрессанты.

Разбор данной группы средств начнем с седативных средств.

Седативные средства - это средства успокаивающего действия. К седативным (успокаивающим) средствам относятся:

1) малые дозы барбитуратов,

2) соли брома и магния,

3) препараты растительного происхождения (валерианы, пустырника, травы пассифлоры и др.).

Все они, вызывая умеренно успокаивающее действие, оказывают неизбирательное лекчайшее, угнетающее действие на кору головного мозга. Иными словами, седативные средства усиливают тормозные процессы в нейронах коры головного мозга.

Из солей брома используют наиболее часто НАТРИЯ БРОМИД и КАЛИЯ БРОМИД. Широко используют препараты валерианы в виде настоев, настоек, экстрактов.

Седативными средствами являются также препараты травы пустырника. Используют настой и настойки пустырника. Препарат пассифлоры - новопассит. Настои хмеля обыкновенного, микстура Кватера (валериана, бромиды, ментол и др.), ионы магния (сернокислая магнезия).

Показания к применению: седативные средства применяются при неврастении, истерии, легких формах неврозов, повышенной раздражительности, бессонице, связанной с этим.

Вторая группа средств из психотропных препаратов - это группа ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ . Транквилизаторы - это современные успокаивающие средства с избирательным действием на эмоциональную сферу человека. Термин транквилизаторы происходит от латинского tranquillium - спокойствие, покой. Психотропное действие транквилизаторов в основном связывают с их влиянием на либическую систему мозга. В частности, транквилизаторы снижают спонтанную активность нейронов гиппокампа. Вместе с тем, они оказывают угнетающее влияние на гипоталамус и активирующую ретикулярную формацию ствола мозга. Действуя таким образом, транквилизаторы способны уменьшать состояние внутреннего напряжения, тревоги, боязни, страха.

Исходя из этого, данную группу средств еще называют АНКСИОЛИТИКАМИ. Дело в том, что латинский термин anxius- или английский "anxious" переводится как "тревожный, полный боязни, страха", а греческий lysis - растворение.

Поэтому в литературе термин анксиолитики используется как синоним понятию транквилизаторы, то есть средства, способные уменьшать состояние внутреннего напряжения.

В связи с тем, что данные средства в основном используются для лечения больных с неврозами, они имеют третье свое основное название, а именно, антиневротические средства.

Таким образом, мы имеем три равноценных термина: транквилизаторы, анксиолитики, антиневротические средства, которые можем употреблять как синонимы. Еще можно встретить в литературе синонимы: малые транквилизаторы, психоседативне средства, атарактики.

Из применяемых в медицинской практике транквилизаторов наи большее распространение получили производные бензодиазепина, так как они имеют широкий спектр лечебных эффектов и относительно безопасны.

СИБАЗОН (Sibazonum; в табл. по 0, 005; в амп. 0, 5% раствор по 2 мл); синонимы - диазепам, седуксен, реланиум, валиум. Препараты этой же группы: хлозепид (элениум), феназепам, нозепам, мезапам (рудотель).

Механизм действия бензодиазепиновых транквилизаторов: в организме, на территории указанных выше зон ЦНС, бензодиазепины взаимодействую с так называемыми бензодиазепиновыми рецепторами, которые тесно связаны с ГАМК-рецепторами (ГАМК - гамма-аминомасляная кислота - тормозной медиатор ЦНС, ингибирующий; глицин - тоже тормозной медиатор ЦНС; L-глутаминовая кислота - возбуждающий медиатор). При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов наблюдается активация ГАМК-рецепторов. Поэтому взаимодействие бензодиазепинов с одноименными рецепторами проявляется в виде ГАМК-миметического эффекта.

Все бензодиазепины, устраняющие чувство эмоционального напряжения, обладают сходными свойствами, но разнятся по фармакокинетике. Чаще других препаратов используется диазепам или сибазон.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ

(на примере сибазона)

1) Основным является их транквилизирующий или анксиолитический эффект, проявляющийся в способности уменьшать состояние внутреннего напряжения, тревоги, легкого страха. Они снижают агресссивность и вызывают состояние успокоения. При этом они устраняют как ситуационные (связанные с каким-либо событием, конкретным действием), так и неситуационные реакции. Кроме того, обладают выраженным седативным действием.

2) Следующим эффектом является их миорелаксирующее действие, хотя миорелаксирующий эффект транквилизаторов слабый. Данный эффект реализуется, в основном, за счет центрального действия, но они вызывают и угнетение спинальных полисинаптических рефлексов.

3) Увеличивая порог судорожной реакции, транквилизаторы обладают противосудорожной активностью. Считают, что противосудорожная и миорелаксирующая активность транквилизаторов связана с ГАМК-ергическим действием.

4) Все бензодиазепиновые транквилизаторы оказывают легкое снотворное действие, а бензодиазепиновый транквилизатор НИТРАЗЕПАМ обладает таким мощным снотворным эффектом, что по праву относится по этому признаку к группе снотворных средств.

5) Потенцирующий эффект (усиливают действие средств, угнетающих ЦНС и аналгетиков). Бензодиазепины снижают АД, снижают частоту дыхания, стимулируют аппетит.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:

1) как средство для лечения больных с первичными неврозами (антиневротические средства);

2) при неврозах на почве соматических заболеваний (инфаркт миокарда, язвенная болезнь);

3) для премедикации в анестезиологии, а также в постоперационном периоде; в стоматологии;

4) при локальных спазмах скелетной мускулатуры ("тик");

5) сибазон в иньекциях (в/в, в/м); при судорогах как противосудорожное средство различного генеза и при эпилептическом статусе, гпертонусе мышц;

6) как легкое снотворное при некоторых формах бессоницы;

7) при синдроме отмены алкоголя у лиц, страдающих хронических алкоголизмом.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

1) Бензодиазепины вызывают сонливость в течение дня, вялость, адинамию, легкую заторможенность, снижение внимания, рассеянность. Поэтому их нельзя назначать водителям транспорта, операторам, летчикам, учащимся. Транквилизаторы лучше всего принимать на ночь (во всяком случае 2/3 суточной дозы на ночь, а 1/3 дозы - на день).

2) Транквилизаторы бензодиазеепинового ряда могут вызывать мышечную слабость, атаксию.

3) Может развиваться толерантность и физическая зависимость.

4) Может развиваться синдром отмены, характеризующийся бессонницей, возбуждением, депрессией.

5) Препараты могут вызвать аллергию, фотосенсибилизацию, головокруженжие, головную боль, нарушение сексуальной функции, менструального цикла, аккомодации.

6) Транквилизаторы обладают кумулятивной способностью.

Привыкание и развитие зависимости является поводом к злоупотреблению транквилизаторами. Это и является самым главным их недостатком и большой бедой.

Ввиду указанных выше нежелательных эффектов, в настоящее время созданы так называемые "дневные транквилизаторы", обладающие значительно менее выраженным миорелаксирующим и общеугнетающим действием. К ним относят МЕЗАПАМ (рудотель, Германия). Они действуют слабее по своему транквилизирующему эффекту, но главное, в меньшей мере вызывают побочные эффекты. Оказывают седативное, противосудорожное, миорелаксантное действие. Используют для лечения больных с неврозами, алкоголизмом. Поэтому рассматриваются как "дневные" транквилизаторы, меньше нарушающий работоспособность в течение дня (табл. 0, 01).

Другой препарат - ФЕНАЗЕПАМ (табл. по 2, 5 мг, 0, 0005, 0, 001) - очень сильный препарат, как анксиолитик, как транквилизатор превосходит другие препараты. По продолжительности действия стоит на 1 месте среди указанных выше бензодиазепинов, по действию близок даже к нейролептикам. Для феназепама показано, что снижение его в плазме крови на 50% происходит через 24-72 часа (1-3 дня). Назначается при очень тяжелых неврозах, что приближает его к нейролептикам.

Показан при неврозоподобных, психопатических и психопатоиодобных состояниях, сопровождающихся тревогой, страхом, эмоциональной лабильностью. Показан при навязчивости, фобиях, ипохондрических синдромах. Используют для купирования алкогольной абстиненции.

Сходными с бензодиазепинами свойствами обладает производное пропандиола - МЕПРОБАМАТ или МЕПРОТАН. Уступает транквилизатору феназепаму. Оказывает седативный, миорелаксирующий и противосудорожный эффект. Усиливает угнетающий эффект средств для наркоза, снотворных, спирта этилового, наркотических анальгетиков. Хорошо всасывается из ЖКТ. Угнетает быстроволновый сон, вызывает сильное последействие, токсичен, угнетает дыхательный центр, нарушает координацию. Влияет на кровь, вызывает аллергию.

Третьей группой психотропных препаратов являются НЕЙРОЛЕПТИКИ или АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (neuron - нерв, leptos - нежный, тонкий - греч.). Синонимы: большие транквилизаторы, нейроплегики. Это средства для лечения больных с психозами.

ПСИХОЗ - состояние, характеризующееся извращением реальности (то есть бредом, галлюцинациями, агрессивностью, враждебностью, аффективными расстройствами). В целом это укладывается в понятие продуктивной симптоматики.

Психозы могут быть ОРГАНИЧЕСКИЕ или ЭНДОГЕННЫЕ (шизофрения, маниакально-депрессивный психоз) и РЕАКТИВНЫЕ, то есть являющиеся не самостоятельными заболеваниями, а состоянием, возникшим в ответ на потрясение. Например при землетрясении в Армении - массовые психозы. В основе психозов большое значение имеет резкое повышение симпатического тонуса в ЦНС, то есть избыток катехоламинов (норадреналина, допамина или дофамина).

Открытие и внедрение в практику в середине века активных психотропных средств группы нейролептиков является одним из наиболее крупных достижений медицины. Это принципиально изменило стратегию и тактику лечения многих психических заболеваний. До появления этих препаратов лечение больных с психозами было очень ограничено (электрошок или инсулиновая кома). Кроме того, нейролептики в настоящее время используются не только в психиатрии, но и пограничных областях медицины - неврологии, терапии, анестезиологии, хирургии. Внедрение этих средств способствуовало развитию фундаментальных исследований в области психофармакологии, физиологии, биохимии, патофизиологии с целью познания механизмов различных проявлений психических нарушений.

МЕХАНИЗМ антипсихотического действия нейролептиков выяснен недостаточно. Считают, что антипсихотический эффект нейролептиков обусловлен угнетением дофаминовых рецепторов (Д-рецепторов) лимбической системы (гиппокамп, поясничная извилина, гипоталамус).

Блокирующее влияние на дофаминовые рецепторы проявляется антагонизмом с дофамином и дофаминомиметиками (апоморфин, фенамин) как по поведенченским реакциям, так и на уровне отдельных нейронов.

На препаратах нейрональных мембран установлено, что нейролептики угнетают связывание дофамина его рецепторами.

Помимо блокирования рецепторов, чувствительных к дофамину и норадреналину, нейролептики снижают проницаемость пресинаптических мембран, нарушая высвобождение этих биогенных аминов и их обратный нейрональный захват (Д-2-рецепторы). Для некоторых нейролептиков (производные фенотиазина) в развитии психотропных эффектов может иметь значение их блокирующее влияние на серотониновые рецепторы и М-холинорецепторы головного мозга. Таким образом, главным в механизме действия нейролептиков считается блокада Д-рецепторов.

По химическому строению нейролептики относятся к следующим группам:

1) производные фенотиазина - аминазин, этаперазин, трифтазин, фторфеназин, тиопроперазин или нажептил и др.;

2) производные бутирофенона - галоперидол, дроперидол;

3) производные дибензодиазепина - клозапин (лепонекс);

4) производные тиоксантена - хлорпротиксен (труксал);

5) производные индола - карбидин;

6) алкалоиды раувольфии - резерпин.

Производные фенотиазина являются наиболее широко применяемыми средствами при лечении больших психозов.

Наиболее типичным представителем производных фенотиазина является АМИНАЗИН или ларгактил (международное название: хлорпромазин). Aminazinum (драже по 0, 025; 0, 05; 0, 1; амп. по 1, 2, 5 и 10 мл - 25% раствора).

Аминазин явился первым препаратом этой группы, синтезирован в 1950 году. В 1952 году был внедрен в клиническую практику (Delay и Deniker), что положило начало современной психофармакологии. Фенотиазины имеют трехкольцевую структуру, в которой 2 бензольных кольца соединены атомами серы и азота.

Так как другие нейролептики группы фенотиазина имеют отличия от аминазина только в силе действия и некоторых особенностях психотропного эффекта, аминазин следует обсудить детально.

ОСНОВНЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ АМИНАЗИНА

1) Выраженное влияние на ЦНС. Прежде всего это нейролептический эффект, который можно охарактеризовать как глубочайший седативный эффект (суперседативный) или сверхвыраженный транквилизирующий эффект. В этой связи понятно, почему раньше эту группу средств называли "большими транквилизаторами".

У больных с большими психозами и возбуждением аминозин вызывает снижение психомоторной активности, снижение двигательно-оборонительных рефлексов, эмоциональное успокоение, снижение инициативы и возбуждения, не оказывая при этом снотворного эффекта (нейролептический синдром). Больной сидит молча, он безразличен к окружающему и происходящим вокруг него событиям, минимально реагируя на внешние стимулы. Эмоциональная тупость. Сознание в этот период сохраняется.

Данный эффект развивается быстро, например, при парентеральном введении (в/в, в/м) через 5-10 минут и длится 6 часов. Об"ясняется блокадой в головном мозге адренорецепторов и дофаминовых рецепторов.

2) Антипсихотический эффект реализуется уменьшением продуктивной симптоматики и влиянием на эмоциональную сферу больного: уменьшением бреда, галлюцинаций, снижением продуктивной симптоматики. Антипсихотический эффект проявляется не сразу, а постепенно, через много дней, в основном через 1-2-3 недели после каждодневного приема. Считают, что данный эффект вызван блокадой Д-2-рецепторов (дофаминовых пресинаптических).

3) Аминазин, как и все производные фенатиазина, обладает отчетливным противорвотным действием, связанное с блокированием хеморецепторов пусковой зоны (триггерной зоны), расположенной на дне IY желудочка. Но он не эффективен при рвоте, обусловленной раздражением вестибулярного аппарата или ЖКТ. Он устраняет эффект апоморфина (стимулятор дофаминовых рецепторов) на триггерную зону в продолговатом мозге.

4) Аминазин угнетает центр теплорегуляции. При этом конечный эффект зависит от температуры окружающей среды. Чаще всего за счет увеличения теплоотдачи наблюдается незначительная гипотермия.

5) Типичным является для аминазина снижение двигательной активности (миорелаксирующее действие). При достаточно высоких дозах развивается состояние каталепсии, когда тело и конечности в течение длительного времени остаются в том положении, которое им придали. Такое состояние обусловлелно угнетением нисходящих облегчающих влияний ретикулярной формации на спинальные рефлексы.

6) Одним из проявлений влияния аминазина на ЦНС является его способность потенцировать действие анальгетиков, средств для наркоза, снотворных. Этот эффект частично обусловлен и угнетением аминазином процессов биотрансформации указанных препаратов.

7) В больших дозах аминазин оказывает гипнотический эффект (легкий, поверхностный сон).

Аминазин, как и все фенотиазины, влияет и на периферическую иннервацию.

1) Прежде всего, аминазин обладает выраженными свойствами альфа-адреноблокатора, в результате чего он устраняет некоторые эффекты адреналина и норадреналина. На фоне аминазина прессорная реакция на адреналин резко снижается или наступает "извращение" эффекта адреналина и АД падает.

2) Кроме того, аминазину свойственны некоторые М-холиноблокирующие (то есть атропиноподобные) свойства. Это проявляется незначительным снижением секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез.

Аминазин влияет не только на эфферентную, но и на афферентную иннервацию. При местном действии он обладает выраженной местноанестезирующей активностью. Кроме того, он имеет отчетливую противогистаминную активность (блокирует H-1-рецепторы гистамина), что ведет к уменьшению проницаемости сосудов, является также спазмолитиком миотропного действия.

Характерно для аминазина влияние на сердечно-сосудистую систему. Прежде всего это проявляется снижением АД (как систолического так и диастолического), главным образом, за счет альфа-адреноблокирующего действия. Отмечены кардиодепрессивные эффекты, противоаритмический эффект.

Аминазин, помимо его перечисленного выше влияния на нервную систему и исполнительные органы оказывает выраженные фармакологичесские эффекты на обмен веществ.

Прежде всего, влияет на эндокринную систему. У женщин вызывает аменорею и лактацию. Снижает либидо у мужчин (блокирование Д-рецепторов в гипоталамусе и гипофизе). Аминазин блокирует высвобождение гормона роста.

Вводят аминазин энтерально и парентерально. При однократном введении длительность действия составляет 6 часов.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

1) Используется как средство скорой помощи при острых психозах. По этому показанию вводится парентерально. Аминазин и его аналоги наиболее эффективны при возбуждении больного, волнении, напряжении и другой продуктивной психотической симптоматикой (галлюцинации, агрессия, бред).

2) Раньше использовали при лечении больных с хроническими психозами. В настоящее время есть более современные средства, при отсутствии которых может быть использован.

3) Как противорвотное средство при рвоте центрального генеза (при облучении, например, при рвоте беременных). Также при стойкой икоте, при лечении противоопухолевыми препаратами.

4) В связи с альфа-адреноблокирующим эффектом используют при купировании гипертонического криза. В неврологии: при состояниях с повышением мышечного тонуса (после мозгового инсульта), иногда при эпилептическом статусе.

5) При лечении лекарственной зависимости по отношению к наркотическим анальгетикам и спирту этиловому.

6) При лечении больных с маниакальными состояниями.

7) При операциях на сердце и мозге (гипотермический эффект), при премедикации этот же эффект используется для ликвидации гипертермии у детей.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

1) Прежде всего следует отметить, что при длительном приеме аминазина у больных развивается глубокая заторможенность. Этот эффект бывает настолько сверхсильно выражен, что по мере его нарастания больной в конце концов превращается в эмоционально "тупого" человека. Аминазин может изменять поведенческие реакции, сопровождающиеся сонливостью, нарушением психомоторных функций. Развивается вялость, аппатия.

2) Почти у 10-14% больных, получающих аминазин, развиваются экстрапирамидные расстройства, экстрапирамидные симптомы паркинсонизма: тремор (дрожательный паралич), мышечная ригидность. Развитие этих симптомов обусловлено дефицитом дофамина в черных ядрах головного мозга, возникающего под влиянием нейролептика.

3) Частыми побочными реакциями на аминазин являются заложенность в носу, сухость во рту, сердцебиения. Благодаря холинолитическому действию фенотиазины (аминазин и др.) вызывают расплывчатость зрительных восприятий, тахикардию, запоры, подавление эякуляции.

4) Могут развиться гипотонические кризы, особенно у лиц пожилого возраста. При внутривенном введении может наступить даже летальный исход.

5) У 0, 5% больных развиваются нарушения со стороны крови: агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия. У ряда больных (до 2%) холестатическая желтуха, различные гормональные нарушения (гинекомастия, лактация, нарушение менструального цикла), усугубление диабета, импотенция.

6) Фенотиазины могут вызывать или повышение, или понижение температуры тела.

7) В психиатрической практике можно встретить развитие толерантности, особенно к седативному и антигипертензивному действию. Антипсихотический эффект сохраняется.

Как уже говорилось, аминазин относится к фенотиазиновым производным. Он был первым препаратом этого ряда. В дальнейшем был синтезирован целый ряд соединений этого класса и ряда (метеразин, этаперазин, трифтазил, тиопроперазин или мажептил, фторфеназин и др.). В целом они аналогичны аминазину и отличаются от него лишь выраженностью отдельных свойств, меньшей токсичностью и меньшим числом побочных эффектов. Поэтому аминазин постепенно вытесняется из клинической практики выше названными препаратами.

В последние 10 лет широко используется препарат ТИОРИДАЗИН (сонапакс). По антипсихотической активности уступает аминазину. У препарата антипсихотическое действие сочетается с успокаивающим эффектом без выраженной заторможенности, вялости, эмоциональной индифферентности. Очень редко вызывает экстрапирамидные расстройства. Показан: при психических и эмоциональных расстройствах, чувстве страха, напряжении, возбуждениях.

Большой интерес в качестве антипсихотических средств представляют производные бутирофенона. Из этого ряда соединений для лечения больных с психическими болезнями в основном применяют ГАЛОПЕРИДОЛ (галофен).

Haloperidolum (табл. по 0, 0015, 0, 005; флаконы по 10 мл 0, 2% - внутр.; амп. - 1 мл - 0, 5% раствора). Действие его настоупает относительно быстро. При введении препарата внутрь максимальная концентрация в крови бывает уже через 2-6 часов и сохраняется на высоком уровне 3 суток.

Он оказывает менее выраженный седативный эффект и действие на вегетативную нервную систему (альфа-адреноблокирующее, атропиноподобное и ганглиоблокирующее действие меньше). В месте с тем, по антипсихотической активности сильнее, чем аминазин, поэтому представляет интерес у больных с очень сильным возбуждением и манией.

Частота экстрапирамидных реакций при лечении этим препаратом очень высокая, поэтому он не имеет существенных преимуществ перед фенотиазинами при лечении шизофрении. Используют при лечении больных с острыми психическими заболеваниями с явлениями галлюцинаций, бреда, агрессии; при неукратимой рвоте любого генеза или при резистентности к другим нейролептикам, а также со снотворными, аналгетиками в качестве премедицирующего средства.

К этой же группе препаратов относится и ДРОПЕРИДОЛ.

Droperidolum (амп. по 5 и 10 мл 0, 25% р-ра, Венгрия). Он отличается от галоперидола кратковременным (10-20 минут) посильным действием. Обладает противошоковым и противорвотным действием. Снижает АД, оказывает антиаритмический эффект. Используют дроперидол главным образом в анестезиологии для проведения нейролепптанальгезии. В сочетании с синтетическим обезболивающим средством фентанилом входит в состав препарата таламонала, который проявляет быстрый нейролептический и анальгезирующий эффект, приводит к мышечной релаксации, сонливости. Применяют в психиатрии для купирования реактивных состояний. В анестезиологии: премедикация в ходе операции и после нее. При эндотрахеальном наркозе. Противопоказания: паркинсонизм, гипотония, при назначении гипотензивных средств.

В настоящее время созданы новые нейролептики, практически не вызывающие экстрапирамидных расстройств. В этом плане интерес представляет один из самых последних препаратов КЛОЗАПИН (или лепонекс). Ему присущ сильный антипсихотический эффект с седативным компонентом при отсутствии симптомов паркинсонизма. При использовании препарата нет столь резкого общего угнетения, как у аминазина. Седативный эффект, развивающийся вначале лечения, который затем проходит. Клозапин относится к производным дибензодиазепина. Обладает высокой антипсихотической активностью. Используют в психиатрии для лечения больных маниакально-депрессивным психозом и шизофренией, при психопатиях.

Считают, что клозапин и классические нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны) взаимодействуют с разными типами Д-рецепторов. Кроме того, клозапин оказывает выраженную блокирующую активность в отношении М-холинорецепторов головного мозга.

Клозапин переносится хорошо, однако необходимо следить за кровью т. к. существует опасность развития агранулоцитоза, возможно развитие тахикардии, коллапса. Следует с осторожностью назначать шоферам, летчикам и другим категориям лиц.

СУЛЬПИРИД (эглонил) - умеренный нейролептик. Оказывает противорвотное, умеренное антисеротониновое действие, нет сдативного эффекта, нет противосудорожной активности, обладает антидепрессивным действием, некоторое стимулирующее действие. Используется в психиатрии (вялость, заторможенность, анергия), в терапии при лечении с язвенной болезнью, мигренью, головокружением.

Четвертой группой психотропных средств, которую мы разберем очень кратко, являются АНТИМАНИАКАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА .

МАНИЯ - болезненно повышенное возбужденное состояние, спровождающееся обычно повышением настроения, желанием гворить речи и т. п.

От греческого - mania - безумие.

Мания обычно наблюдается как одна из фаз маниакально-депрессивного синдрома (МДС).

При лечении больных манией используют:

1) нейролептики;

2) соли лития.

Нейролептики эффективны не только при маниях, но и вообще при ажитированных (сильное волнение, возбуждение) состояниях различного генеза. Их действие проявляется в общем угнетении, развитии апатичности и сонливости.

Соли лития действую более специфично. Они оказывают фармакотерапевтический эффект только при маниях, не вызывая общей заторможенности.

Соли лития используют для лечения и профилактики маний.

Механизм действия солей лития изучен недостаточно. Полагают, что они уменьшают освобождение норадреналина из нервных окончаний за счет повышения внутриклеточного окислительного дезаминирования и более активного обратного нейрональнго захвата медиатора. Кроме того, полагают, что литий как бы вытесняет натрий из клеток, а как известно, натрий обеспечивает деполяризацию, то есть возбуждение клеток (нейронов).

При энтеральном введении солей лития они хорошо всасываются из тонкого кишечника. Выделяется литий почками путем фильтрации. Скорость элиминации лития можно незначительно увеличить повышением в диете содержания натрия хлорида. При снижении введения поваренной соли или избыточном ее выведении литий задерживается в организме и это приводит к интоксикации (бессолевая диета, использование диуретиков).

Используют различные соли лития: карбонат, хлорид, йодит, ацетат, нитрат. Наиболее часто используют карбонат лития.

Lithii carbonatus (табл. в оболочке по 0, 3). Используют карбонат лития в лечение психических болезней с 1949 года (Cade). Вводят карбонат лития только энтерально.

Как отмечалось уже выше, одно из важнейших показаний к применению солей лития - лечение больных манией. От нейролептиков соли лития отличаются:

1) более медленным развитием эффекта (через 2-3 недели), что диктует при тяжелых маниакальных состояниях вначале лечения использовать нейролептики;

2) отличие действия солей лития от нейролептиков состоит и в том, что они обладают более избирательным действием в отношении маний, отсутствием седативного эффекта (не вызывает у больных вялости, апатичности).

Большое значение имеет эффективность солей лития для профилактики маний, а также депрессий при МДП.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ

Необходимо учитывать малую терапевтическую широту солей лития. Это ведет к тому, что токсичность этих препаратов пропорциональна их содержанию в сыворотке. В этой связи при их применении необходим регулярный контроль содержания их в крови (не более 1, 6-2 мэкв/л).

Умеренная токсичность проявляется диареей, диспепсическими расстройствами, сонливостью, мышечной слабостью, тремором, атаксией, полиурией, жаждой. Лития карбонат может вызывать аллергические реакции, расплывачатость зрительных восприятий. Могут развиться нетоксический зоб, гипотиреоидизм, изменения на ЭКГ.

Соли лития противопоказаны при нарушении выделительной функции почек, при заболеваниях щитовидной железы, с осторожностью надо использовать препарат при язвенной болезни, холецистите.

Пятая группа психотропных средств - АНТИДЕПРЕССАНТЫ . Их много. Используют при патологически сниженном настроении. Антидепресанты с седативным действием называют еще и ТИМОЛЕПТИКАМИ (от греческого - thymos - душа, дух; leptos - нежный, тонкий), а со стимулирующим - ТИМОРЕТИКАМИ (греч. - ereto - раздражать).

Успешная коррекция депрессий с помощью медикаментозных средств является одним из важнейших достижений психофармакологии последних лет.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИДЕПРЕССАНТОВ

Кратко ее можно представить двумя основными группами средств, наиболее часто используемыми в клинике.

1) Средства, потенцирующие действие моноаминов (моноамины - тиразин, серотонин). В этой группе разберем два препарата: имизин, амитриптилин.

2) Ингибиторы моноаминооксидадзы - ниаламид (нуредал). Наи

большее распространение получили лекарственные средства первой группы, которые обычно из-за своей структуры обозначаются как ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ.

ИМИЗИН (Imizinum; в табл. по 0, 025; в амп. 1, 25% раствора по 2 мл) является типичным представителем препаратов данной группы и используется очень часто.

Другие препараты: десипрамин (норпрамин), тримипрамин, амитриптилин, нортриптилин (сенсиван), протриптилин (вивактил), нитроксазепин и др.

Имизин обладает выраженными антидепрессивными свойствами, сочетающимися со слабым седативным эффектом. Иногда, правда, может выявляться у имизина и психостимулирующий эффект (эйфория, возбуждение, бессонница).

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, по которому трициклические антидепрессанты действуют у человека, неизвестен. Имеются только гипотезы. Одна из них связывает антидепрессивный эффект имизина со способностью его угнетать обратный нейрональный захват норадреналина. Это ведет к большому накоплению у рецепторов указанного медиатора, что и усиливает адренергические влияния. На активность моноаминооксидазы (МАО) имизин не действует. Кроме того, имизин, возможно, активирует серотонинергические рецепторы, что обусловлено нарушением его нейронального и экстранейронального захвата. Усиление тормозящего влияния серотонина на лимбическую систему (миндалевидный комплекс) может быть одним из важных механизмов антидепрессивного действия имизина.

Помимо этого, важную роль играет и центральное М-холиноблокирующее действие трициклических антидепрессантов.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

1) Трициклические антидепрессанты оказывают выраженное влияние на поведение. Имизин обладает антидепрессантным эффектом. Улучшает настроение, устраняет тоску, немотивированную тревогу, суициидальные мысли, повышается активность, стремление к деятельности. Кроме того, оказывает некоторый седативный эффект.

2) Наряду с центральными эффектами имизин обладает некоторым периферическим М-холиноблокирующим (атропиноподобным), папавериноподобным (спазмолитическим миотропным) и отчетливым противогистаминным действием.

При использовании имизина при депрессиях лечебный эффект наступает через 2-3 недели, а при использовании амитроптилина несколько быстрее. Выводится почками, связан на 90% с белками плазмы.

ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ

Чаще всего побочные эффекты связаны: 1) с атропиноподобными свойствами (сухость во рту, нарушение аккомодации, тахикардия, запоры, задержка диуреза). Могут быть явления: 2) ортостатической гипотензии, коллапс. При передозировке - тахикардия, аритмии. Со стороны психики также могут быть нежелательные эффекты: либо чрезмерный седативный эффект, либо возбуждение, галлюцинации, бессонница.

Могут быть головная боль, аллергические реакции, тремор, желтуха, лейкопения.

ПРЕПАРАТ ПРОТИВОПОКАЗАН при глаукоме, при аденоме простаты. Нельзя применять вместе с ингибиторами МАО.

АМИТРИПТИЛИН (Amitriptylinum; в табл. по 0, 025; в амп. 1% раствора по 2 мл) - по фармакодинамике и фармакокинетике аналогичен имизину.

Наряду с высокой антидепрессивной активностью у амитриптилина выражены психоседативные свойства. Стимулирующее действие у него отсутствует. Превосходит имизин по М-холиноблокирующему и проотивогистаминному действию.

Амитриптилин - наиболее активное антидепрессивное средство. Лечебный эффект его выявляется через 10-14 дней.

Побочные эффекты: запоры, тремор, мышечная ригидность, сухость во рту.

Вторая группа препаратов ИНГИБИТОРЫ - МАО (ИМАО - ниаламид). В настоящее время их применяют довольно редко из-за высокой гепатотоксичности. Поэтому при выборе предпочтение отдается антидепрессантам трициклического ряда. Но иногда бывают полезны и ИМАО.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ИМАО обусловлен тем, что эти средства угнетают процесс окислительного дезаминирования норадреналина и серотонина, что приводит к накоплению последних в мозговой ткани в значительных количествах. Большинство препаратов данной группы блокирует МАО необратимо. Поэтому для восстановления МАО она должна быть синтезирована заново, что требует определенного времени (до 2-х недель).

Хотя максимальный эффект угнетения МАО происходит через несколько часов после всасывания ингибиторов МАО, антидепрессивное влияние развивается лишь через 7-14 дней. Не исключено, что определенную роль может играть влияние ингибиторов МАО на обмен - аминомасляной кислоты.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Наряду с антидепрессивной активностью ингибиторы МАО характеризуются выраженными психостимулирующими с войствами (эйфория, возбуждение, бессоница).

Ингибиторы МАО обладают гипотензивной активностью, что связано с угнетением освобождения норадреналина из пресинаптических окончаний адренергических волокон. Уменьшают болевые ощущения при стенокардии (блок центральных звеньев рефлекторных путей с сердца).

Всасываются из ЖКТ хорошо, элиминируются почками.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Препараты относительно токсичны. Это проявляется, главным образом, гепатотоксическим эффектом (тяжелые гепатиты). Кроме того, возбуждают ЦНС (бессонница, эйфория, судороги).

Антидепрессанты нашли широкое применение при лечении больных с депрессивной фазой маниакально-депрессивного психоза, а также с невротическими и реактивными депрессиями. Используют в детской психиатрии для коррекции поведения детей в случае их психического недоразвития, а также для лечения энуреза.

Имеется возможность развития ортостатического коллапса. Надо осторожно их применять вместе с другими нейротропными средствами (наркотическими анальгетиками, адреномиметиками непрямого действия, антидепрессанты трициклического ряда).

Необходимо из диеты больного исключить пищевые продукты, содержащие тиразин (сыр).

В качестве ингибиторов МАО синтезировано большое количество производных гидразина. Но в настоящее время находят применение немногие, в частности - НИАЛАМИД. Это один из наименее эффективных антидепрессантов (эффект через 12-14 дней). Но малотоксичен, что является его достоинством. Из негидразиновых ИМАО - ТРАНСАМИН (сильный ингибитор МАО - эффект через 7-9 дней). Эти средства противопоказаны при заболеваниях печени, почек, нарушении мозгового кровообращения, при психическом возбуждении.