Ангионевротический наследственный отек.

Наследственный ангионевротический отек (НАО) - редкое наследственное заболевание, распространенность НАО оценивается разными зарубежными исследователями от 1: 10 000 до 1: 100 000 населения. Заболевание проявляется рецидивирующими отеками кожи «без ямок» любой части тела и ангиоотеками слизистых оболочек разной локализации (чаще брюшной полости, желудочно-кишечного тракта, гортани, глотки, гениталий), а также осложнениями в виде абдоминальной боли и рвоты, периферической нейропатии, асфиксии. НАО представляет серьезную проблему в практической медицине в связи с тяжестью обострений и высокой вероятностью развития тяжелых осложнений, в том числе приводящих к летальному исходу. Часто заболевание к моменту его выявления имеет семейный характер (наличие симптомов у родственников на протяжении 3-4, а иногда и более поколений), а также характерные клинические проявления, что позволяет заподозрить наличие болезни еще до проведения специализированных лабораторных исследований.

Патофизиология возникновения НАО и аллергических отеков в корне отличается, поэтому терапия, применяемая при аллергических отеках, совершенно не эффективна для купирования приступов НАО. В некоторых случаях создается ложное мнение, что анти-аллергенные препараты эффективны так же и в случае отёков НАО, поскольку приступы НАО могут спонтанно (сами по себе) ослабляться или проходить в течении какого-то промежутка времени. В основе патогенеза НАО лежит избыточное влияние брадикинина, который как паракринный гормон через брадикининовые рецепторы B2 на поверхности эндотелиоцитов запускает локальное патологическое расширение периферических кровеносных сосудов, что приводит к увеличению проницаемости капилляров и выходу плазмы крови в окружающие ткани. В норме продукция брадикинина происходит в результате расщепления высокомолекулярного кининогена плазменным калликреином, который активируется в свою очередь активным фактором XII Хагемана (XIIa). Поэтому для эффективного патогенетического купирования обострения наследственных ангиоотеков применяются синтетические блокаторы В2-рецепторов и антагонисты калликреина.

Наиболее специфичным клинико-лабораторным тестом для диагностики НАО является биохимическое исследование концентрации и функциональной активности ингибитора компонента С1 системы комплемента (С1-ингибитора). Выявление изменений в биохимических показателях крови наблюдается в 89-92% случаев НАО и позволяет диагностировать НАО типа I со сниженной концентрацией сывороточного С1-ингибитора и тип II со сниженной активностью при нормальной концентрации С1-ингибитора. В 8-11% случаев выявляется III тип НАО с нормальными показателями сывороточного С1-ингибитора.

Молекулярно-генетический анализ НАО на сегодняшний день позволяет выявлять до 91% случаев НАО как I и II типа, так и III типа с точным определением молекулярной причины заболевания и проводится с целью подтверждающей, дифференциальной, досимптомной и пренатальной диагностики НАО.

Известны четыре гена, мутации в которых приводят к НАО. Недостаточность С1-ингибитора обусловлена патогенными мутациями в кодирующем данный белок гене SERPING1 (другое название гена - C1 NH ). Описано более 500 мутаций в данном гене, которые обнаруживаются преимущественно в гетерозиготном состоянии у 95% пациентов с клиническими и биохимическими признаками НАО типа I и II. В гене SERPING1 в 11% случаев выявляются протяженные делеции, нерегистрируемые методами секвенирования. Среди пациентов с НАО без дефицита С1-ингибитора 25% случаев обусловлены гетерозиготными мутациями в гене F12 , кодирующем фактор XII Хагемана. Все выявленные при НАО мутации гена F12 локализуются в экзоне 9, и у более чем 85% пациентов выявлена мутация c.983C>A (p.Thr328Lys). Доминантные мутации в гене F12 приводят к эстрогензависимой форме с преимущественной заболеваемостью лиц женского пола: пенетрантность заболевания у женщин - 86,1%, у мужчин - 4%. В 2017-2018 гг. были открыты 2 новых гена, ответственных за НАО с нормальным С1-ингибитором. В гене PLG одна вероятно патогенная мутация c.9886A>G (p.Lys3300Glu) встречается в 22% пациентов с НАО с нормальным С1-ингибитором. В гене ANGPT1 выявлена вероятно патогенная миссенс-мутация в одной большой семье с НАО.

В Центре Молекулярной Генетики в целях ДНК-диагностики НАО типов I, II и III проводится поиск мутаций в гене C1NH (SERPING1 ) методом секвенирования по Сэнгеру всей последовательности зрелой мРНК (экзонов 1-8) и области экзон-интронных соединений, поиск крупных делеций/дупликаций в гене C1NH (SERPING1 ) методом количественной MLPA, поиск частых мутаций в генах F12 (c.983C>A - p.Thr328Lys и c.983C>G - p.Thr328Arg) и PLG (c.9886A>G - p.Lys3300Glu) методом аллельспецифичной MLPA, а также поиск мутаций в экзонах 9-10 гена F12 методом секвенирования по Сэнгеру.

При этом заболевании наблюдается очень редко и напоминает кольцевидную эритему. Она локализуется на конечностях, туловище, шее, сохраняется в течение 2-4 сут. Наследственный отек Квинке протекает с периодическими обострениями, проявляющимися болезненным отеком кожи, слизистых верхних дыхательных путей и ЖКТ. У 26% больных отек гортани приводит к смерти. Обострение может быть спровоцировано небольшой травмой , эмоциональным перенапряжением , инфекцией , резким изменением температуры . Заболевание наследуется по аутосомно- доминантному типу. Оно обусловлено недостаточностью ингибитора C1-эстеразы . Активация комплемента при этом приводит к избыточному накоплению C-кинина и других медиаторов, которые и вызывают отек.

Наследственный отек Квинке следует заподозрить, если в анамнезе имеются указания на частые отеки, особенно после травм. В 80% случаев заболевание носит семейный характер. Во время приступа С4 в сыворотке не определяется. В межприступный период его уровень снижен. Уровень С2 во время приступа снижен. В межприступный период он обычно нормальный. Возможно снижение гемолитической активности комплемента, однако этот показатель недостаточно информативен. Наиболее точный метод диагностики - определение уровня ингибитора C1-эстеразы, который почти у всех больных значительно снижен. У 15% больных уровень ингибитора C1-эстеразы нормальный, а снижена его активность. Для оценки активности ингибитора C1-эстеразы используют функциональные пробы. У больных с приобретенным дефицитом ингибитора Cl-эстеразы его содержание в сыворотке снижено. При наследственном отеке Квинке уровень ингибитора С1-эстеразы нормальный.

В легких случаях при обострениях назначают НПВС и в/в введение жидкости. Адреналин применяют только в тяжелых случаях. Н1-блокаторы и кортикостероиды не назначают. При сильной боли показаны наркотические анальгетики в низких дозах. Для восстановления проходимости дыхательных путей проводят интубацию трахеи, при необходимости - трахеостомию. Концентрированные препараты ингибитора C1-эстеразы в США не выпускаются, при необходимости в качестве его источника используют свежезамороженную плазму. Следует отметить, что иногда после ее введения состояние больных ухудшается, это объясняется увеличением концентрации компонентов комплемента в сыворотке. В Европе в качестве экспериментального средства для лечения наследственного отека Квинке применяют транексамовую кислоту - мощный ингибитор протеаз, в том числе C1-эстеразы. При обострении этот препарат назначают в дозе 1 г внутрь каждые 2 ч (не более 4 г/сут). Для профилактики 1 г внутрь 3 раза в сутки. В США транексамовая кислота пока не разрешена FDA к применению при наследственном отеке Квинке. Другой ингибитор протеаз, апротинин , в США не выпускается.

Для профилактики обострений наследственного отека Квинке перед хирургическим вмешательством назначают 2 дозы свежезамороженной плазмы накануне операции. При тяжелых, частых обострениях показано профилактическое назначение даназола , 200 мг внутрь 1-3 раза в сутки длительно. В отсутствие обострений дозу препарата снижают до 50 мг через день. С этой же целью применяют и станозолол . Его назначают сначала в дозе 1-4 мг/сут внутрь, затем снижают ее до минимальной эффективной. Во время лечения за больным тщательно наблюдают. Андрогены противопоказаны детям, подросткам и беременным . Станозолол лучше назначать мужчинам, поскольку он оказывает вирилизирующее действие, а даназол - женщинам. Даназол показан также для профилактики отека Квинке, обусловленного избыточным потреблением

1. Концентрат C1-ингибитора (C1-INHIBITOR).
   а) нативный С1-ингибитор (выделенный из плазмы): Berinert , Cinryze (у подростков и взрослых), Cetor ;
   б) рекомбинантный С1-ингибитор (получаемый из молока генномодифицированных кроликов): Rhucin .
2. Антагонисты рецептора к брадикинину: Firazyr (Icatibant) .
   Только для взрослых. В педиатрии исследования продолжаются.
3. Ингибитор калликреина: Kalbitor (Ecallantide)
4. Свежезамороженная плазма , если нет возможности использовать препараты С1-ингибитора и другие современные лекарства.

Долгосрочная профилактика Наследственного Ангионевротического Отёка

Согласно Craig et al. (2009), долгосрочная профилактика требуется пациентам, если:

• частота обострений НАО более, чем одно обострение в месяц;
• когда-либо возникал отёк гортани;
• когда-либо требовалась интубация трахеи или госпитализации в отделение реанимации/интенсивной терапии;
• приступы НАО сопровождаются временной нетрудоспособностью или пропусками занятий более, чем 10 дней в год;
• из-за приступов НАО наблюдается значительное снижение качества жизни;
• у пациента существует какая-либо наркотическая зависимость;
• контакт пациента с центрами здравоохранения ограничен;
• у пациента происходит резкое развитие обострений НАО;
• если неэффективна т. н. on-demand therapy (терапия по требованию).

Для долгосрочной профилактики эксперты Международного Консенсуса по лечению НАО (2010) рекомендуют следующие группы препаратов:

1. Т.н. "облегчённые" андрогены : Станозолол , Даназол , Оксандролон .
   Эта группа препаратов достаточно эффективна, но обладает большим количеством серьезных побочных эффектов. И, если для получения клинического эффекта (состояния контролируемости) необходима доза более 200мг/сутки (по Даназолу), то следует взвесить ожидаемую пользу и возможный риск развития побочных эффектов.
2. Ингибиторы фибринолиза (антифибринолитики): ε-аминокапроновая и Транексамовая кислоты.
   Эти препараты могут быть эффективны для долгосрочной профилактики, но имеют многочисленные побочные эффекты, в связи с чем специалисты предпочитают назначению этой группы применение андрогенов, как более эффективных средств.
3. С-1 ингибитор
   а) нативный (плазменный): Cinryze (у подростков и взрослых), Berinert , Cetor ,
   б) рекомбинантный: Rhucin , Ruconest – пока проходит клинические испытания для разрешения использования в качестве профилактического средства). Его эффективность показана в многоцентровых исследованиях.

Краткосрочная профилактика Наследственного Ангионевротического Отёка

Применяются препараты, используемые для лечения обострений НАО. В случае наличия симптомов продромального периода (предвестников) может быть эффективной Транексамовая кислота или Даназол в течение 2-3 дней для предотвращения развития обострения.

Лекарственные препараты, применяемые для лечения и профилактики Наследственного Ангионевротического Отёка

1. "Аминокапронка", скорее всего, не поможет. Она вообще мало кому из НАО-пациентов помогает, но все же, бывает, что и помогает. Жаль, что наши врачи (из-за недостатка других действенных препаратов, а так же из-за недостатка знаний о НАО) всё ещё её прописывают.
2. Уж лучше обратите внимание на ТРАНЕКСАМОВУЮ КИСЛОТУ. В России и Украине есть такой препарат ТРАНЕКСАМ. Однако, к сожалению, это лекарство так же считается малоэффективным. Но попробовать можно.
3. Далее, из доступного есть "Даназол" с торговыми названиями Дановал, Данол, Даназол. Обычно пациенты НАО принимаю этот препарат по 50 мг – 200 мг в день и увеличивают дозу, если возникает вероятность приступа (а приступы всё же возникают, но, обычно, гораздо реже). Внимание! Даназол обладает целым набором нехороших побочных эффектов, особенно для женщин, особенно, если принимать лекарство в больших дозах. Но, при всех "но", препарат работает для многих пациентов НАО.
4. Есть ещё препарат под названием Stanozolol. Эффективен, как и Даназол, но побочных эффектов гораздо меньше. Обратите на него внимание. У детей, согласно литературных данных, более предпочтительно лечение низкими дозами оксандролона.
5. Во время острых приступов отёков (гортань, живот, лицо) за границей (там,у них) применяют препараты:
   + Концентрат ингибитора С1 (Berinert, Cinryze, Cetor);
   + Рекомбинантный концентрат C1-ингибитора (Ruconest/Rhucin);
   + Антагонисты рецептора B2 (Firazyr).

   Все эти лекарства очень дорогие. Пациенты редко оплачивают их самостоятельно. Людям помогает государство, страховые организации, благотворительные фонды, оплачивая либо полную стоимость препаратов, либо их часть. Очень часто такие дорогостоящие препараты хранятся в холодильниках и "ждут" острых приступов своих хозяев. Для того, чтобы и в странах СНГ данные лекарства стали доступны, пациенты должны принимать активное участие в процессе лечения и диагностики. Для оптимизации партнерских отношений между пациентами с НАО и врачами, во многих западных странах мира существуют ассоциации или группы пациентов с НАО.

   Обратите внимание на то, что официально Firazyr зарегистрирован в России, а значит должен быть доступен пациентам. По карайней мере в клиниках больших городов для купирования острых отёков.

Если ничего из изложенного в п. 5 нет в наличии, а опасный отёк есть, то необходима срочная госпитализация в отделение реанимации (желательно, чтобы пациента там знали, поэтому следует договориться заранее) и введение свежезамороженной плазмы, богатой С1-ингибитором (лучше заранее подобрать себе такую и хранить, например, в холодильнике). Внимание: последние исследования по лечению обострений НАО показали, что в свежезамороженной плазме могут содержаться кининогены (предшественники брадикинина), в связи с чем состояние пациента может ухудшаться.

Отдельную благодарность хочу выразить Ярцевой Дарье Александровне (ассистенту кафедры факультетской педиатрии, к.мед.н. Запорожского Государственного Медицинского Университета, кафедра Факультетской Педиатрии) за помощь в написании данного раздела.

Примечание. Инструкции для прераратов Berinert P, Cinryze, Ruconest и Icatibant (Firazyr) перепечатаны с сайта

Редкие заболевания

Известно, что болезнь не знает жалости и границ. Например, вирусу абсолютно не важен возраст человека, его пол, социальный статус. С большей или меньшей степенью вероятности заболеть может любой из нас. К счастью, большинство заболеваний давно изучены, поэтому своевременный правильный диагноз и верное лечение не оставляет болезням шансов причинить нам вред.

Однако, есть заболевания, которые встречаются очень редко: скажем, у одного человека на десять или даже сто тысяч жителей. О таких заболеваниях и о способах их лечения до сих пор известно немного, да и то, лишь специалистам. Часто редкая болезнь бывает “похожа” на другую, более известную. И пациент получает неподходящее лечение или проходит через ненужные хирургические операции. Не редки случаи, когда путь человека к верному диагнозу занимает годы.

Редких заболеваний довольно много. Так, по данным организации EURORDIS существует от 5 тысяч до примерно 7 тысяч различных редких заболеваний. Большая часть редких болезней - генетические, и, следовательно, хронические. Очень часто редкие заболевания передаются по наследству от родителя к ребёнку. Болеют целыми семьями.

В этой заметке я бы хотел рассказать о редком заболевании под названием Наследственный ангионевротический отёк (НАО), так же известном как Отёк Квинке, и о своём опыте жизни с ним. Но сначала, кратко о самой болезни.

Наследственный ангионевротический отёк - заболевание, связанное с недостаточностью одного из компонентов системы комплемента крови - C1-ингибитора. Из-за мутации (часто наследственной) одного из генов организм пациента НАО не вырабатывает необходимое количество данного вещества, что приводит к отёкам. Отекать может любая часть тела, но чаще всего отёки проявляются на руках и ногах.

Очень болезненными являются отёки внутренних органов (например, кишечника). Они сопровождаются сильными болями, тошнотой, рвотой и внешне напоминают “острый живот”, аппендицит, желчнокаменную болезнь и др. На пути к правильному диагнозу многим НАО-пациентам ошибочно проводятся хирургические операции. Так, например, мне вырезали аппендицит.

Ужасно неприятны отёки лица. На несколько дней (пока длится отёк) человек становится неузнаваем даже для близких родственников. Отекают губы, нос, “заплывают” веки глаз, и человек перестаёт видеть.

Однако самыми опасными приступами Наследственного ангионевротического отёка являются отёки гортани. В этом случае существует опасность перекрытия дыхательных путей, что может привести к удушью. При отёке гортани необходима срочная госпитализация в отделение интенсивной терапии. Благо отёк развивается достаточно медленно (в течении нескольких часов), и это даёт шанс добраться до больницы.

НАО сильно влияет на образ жизни человека, его работоспособность и личную жизнь.

Моя история НАО

Моя история взаимоотношений с НАО началась в самом раннем детстве и длится вот уже более 30-ти лет. Я, как и моя младшая сестра (её первые отёки проявились в возрасте 26 лет) унаследовали болезнь от отца. Наша бабушка была самым старшим известным нам поколением семьи, страдающим НАО. К сожалению, самым юным поколением является мой девятилетний сын Никита.

Мой личный путь к правильному диагнозу растянулся на долгие 24 года. Этот период жизни полон неожиданных отёков, ненужного лечения и хирургического вмешательства. Планировать что-то заранее было затруднительно. Уезжать далеко от больницы, где при отёке гортани мне делалась интубация или коникотомия, - опасно. Никто не знал, что это за болезнь и как с ней бороться.

В самый последний день 2004 года у меня случился особенно тяжёлый отёк гортани, после которого я несколько дней ничего не видел, а затем заново учился разговаривать и ходить. Я очень благодарен моей маме, которая провела много времени в больнице рядом со мной. И именно тогда я, наконец, встретил врача, который смог диагностировать НАО и в качестве профилактики порекомендовал принимать Даназол - единственное, доступное лекарство в нашей стране - и это помогло. Имя врача, изменившего мою жизнь - Валентина Александровна Жемойтяк, кандидат медицинских наук, куратор соматического отделения Гродненской областной детской клинической больницы.

Дальше было проще. Обратившись к интернету, я был очень удивлён, обнаружив множество людей, страдающих от НАО. И самое главное заключалось в том, что я больше не был один на один с моей болезнью. Именно из интернета я и взял интересующую меня информацию (в основном англоязычную), о том, как бороться с отёками.

Сайт

Примерно в это же время я создал русскоязычный сайт , целиком посвящённый НАО. Основная цель сайта - рассказать о заболевании, его симптомах, способах профилактики и лечения, передать личный опыт пациентов и их советы. Последнее особенно важно для нашей страны и других бывших советских республик, где всё ещё нет доступного эффективного препарата, способного быстро остановить опасный отёк.

А такие лекарства (как, например: Berinert или Firazyr) уже много лет существуют и эффективно применяются в европейских странах и США. Эти препараты способны остановить опасный отёк в течение полутора часов. Стоят они недёшево (от $600 до $1800, в зависимости от типа и дозировки), однако большинство европейских НАО-пациентов получает лекарства бесплатно за счёт систем медицинского страхования. К сожалению, на сегодняшний день, в нашей стране ни один из подобных препаратов не зарегистрирован. Поэтому пациенты НАО пока не могут расчитывать на помощь государства.

Вместе против НАО

В Беларуси на данный момент выявлено около 20 человек, страдающих от дефицита С1-ингибитора. Ещё несколько человек проходят обследования для подтверждения диагноза. Исходя из международной статистики (один пациент на 30000-50000 человек) в нашей стране должно быть около 300-500 пациентов. Для сравнения, в соседней Украине таких пациентов пока около 50 (не включая детей), в Польше пациентов уже более 200, в США - около 30000.

Белорусские пациенты НАО являются частью Республиканского общественного объединения пациентов (родителей) с первичным иммунодефицитом "Спасем иммунитет", основанного в августе 2010 года. Вместе мы пытаемся найти выход из сложившейся ситуации, чтобы облегчить жизнь пациентов и их близких.

Я знаком и активно общаюсь с пациентами и врачами из Беларуси, России, Украины, Германии, Дании, Норвегии, Польши, США и др. В 2011 году мне удалось побывать на встрече международной организации пациентов НАО (HAEI - International Patient Organization for C1-Inhibitor Deficiencies), во Франкфурте, где я представлял пациентов из Беларуси.

Международный день НАО

Международная организация пациентов объявила 16 мая днём НАО. Во многих странах мира сообщества и группы пациентов проводят приуроченные к этой дате мероприятия, с целью пропаганды заболевания, привлечения внимания к проблемам пациентов, проблеме доступа к эффективным лекарствам.

Девизом дня НАО является фраза "many faces - one family", что можно перевести, как "много лиц - одна семья". Этот девиз представлен на многих языках мира на промо-сайте www.haeday.org. Есть там и наша родная мова: "Шмат асоб, адна сям"я".

16 мая люди, небезразличные к судьбам НАО-пациентов почувствуют себя одной большой семьей и будут вместе мечтать о том, что однажды НАО окажется побеждён.

Примечания

НАСЛЕДСТВЕННЫЙ/ВРОЖДЁННЫЙ АНГИООТЕК (НАО/ВАО) - редкое заболевание, связанное с недостаточностью/переизбытком или недостаточной активностью С1 ингибитора системы комплемента человека, что приводит к неконтролируемым внутренним реакциям в крови и проявляется в виде отёков на теле. Чаще всего отеки возникают на руках, ногах, лице, в брюшной полости, а так же в гортани.

Для НАО характерно:

Неоднократные отеки конечностей и лица;

Неоднократные эпизоды "беспричинных" болей в животе;

Похожие симптомы у кого-либо из родственников.

Лечение во время острых приступов Наследственного Ангионевротического Отёка

Лечение должно быть начато настолько рано, насколько это возможно!

1. Концентрат C1-ингибитора (C1-INHIBITOR).

2. Антагонисты рецептора к брадикинину: Firazyr (Icatibant).
Только для взрослых. В педиатрии исследования продолжаются.
3. Ингибитор калликреина: Kalbitor (Ecallantide).
4. Свежезамороженная плазма, если нет возможности использовать препараты С1-ингибитора и другие современные лекарства.

Виктор Лебедь

Для цитирования: Дидковский Н.А., Зенохов С.А. Ангионевротический отек: принципы диагностики и терапии // РМЖ. 2004. №18. С. 1067

Ангионевротический отек (АО) - локальный отек дермы, подкожной клетчатки и слизистых, возникающий вследствие многих причин и реализующийся различными механизмами. Этиологические причины и механизмы развития АО могут быть самыми различными, поэтому целесообразно в названии указывать механизм развития отека. Квинке первым описал в 1882 г. наследственный ангионевротический отек, патогенез которого (связь с дефектом системы комплемента) был определен только в 1963 году. Ввиду преобладания случаев развития отека аллергической природы обычно под термином ангионевротический отек подразумевают именно аллергический ангионевротический отек, которому можно дать еще одно определение - гигантская крапивница. При установлении комплементзависимого механизма развития АО сейчас предпочитают пользоваться термином наследственный ангионевротический отек (НАО). В 1972 г. описана еще одна разновидность отека, определяемая как «приобретенный ангионевротический отек», связанный с различными лимфопролиферативными и аутоиммунными заболеваниями, нарушающими работу системы комплемента (СК). Возникновение АО отека хотя бы раз в жизни отмечают до 10% населения. В половине всех случаев АО отмечается сочетание с крапивницей, которую можно определить, как ограниченный участок отека и гиперемии дермы с неровными границами, возможным слиянием и образованием волдырей. Лишь в 20% случаев отмечается четко изолированный АО. Классификация I . Аллергический АО (гигантская крапивница). II . Псевдоаллергический отек (неспецифическая гистаминолиберация). III . Комплементзависимые отеки. 1. Наследственный АО (НАО): a) НАО с количественным недостатком С1-ингибитора (НАО - I типа); b) НАО с функциональным недостатком С1-ингибитора (НАО - II типа). 2. Приобретенный АО a) иммунокомплексный (ПАО - I типа); b) аутоиммунный (ПАО - II типа); c) при введении препаратов, активирующих СК. IV . Идиопатический АО. I . Наиболее часто в повседневной клинической практике встречается аллергический АО. До 80% причин АО - развитие аллергической реакции I типа - реагиновый (IgE - зависимый тип), при котором происходит выброс медиаторов (преимущественно гистамина,а также простагландинов, лейкотриенов, брадикинина, фактора активации тромбоцитов и других) из тучных клеток и базофилов при взаимодействии аллергена и расположенного на этих клетках IgE. Медиаторы вызывают вазодилатацию, повышение сосудистой проницаемости и клеточную инфильтрацию, что клинически и проявляется отеком ткани. К развитию аллергического АО могут приводить различные факторы: - лекарства (антибиотики, сульфаниламиды, витамины группы В, плазма, иммуноглобулины); - пищевые продукты (рыба, ракообразные, молоко, яйца, орехи, бобовые, томаты, цитрусовые, косточковые, клубника, шоколад, сыр); - некоторые биологически активные добавки («китайский чай», средства народной медицины, содержащие высокоаллергенные продукты животного и растительного происхождения); - яд жалящих насекомых (пчелы, осы, шершни); - латекс (перчатки, презервативы, резиновые мочевые катетеры, интубационные трубки, внутривенные катетеры); - эпидермальные аллергены - слюна, перхоть кошек, собак, других теплокровных; - косметические средства. Для аллергических отеков характерны: четкая связь воздействия аллергена и развития реакции, острое начало - обычно реакция развивается через 15-30 минут после контакта с аллергеном, быстрое развитие отека, сочетание с крапивницей. Отек характерного вида - обычно это плотный, асимметричный, безболезненный отек, может быть бледно-розового цвета и не отличаться от неизмененной кожи. Локализуется преимущественно в местах с хорошо развитой подкожно-жировой клетчаткой (на лице это чаще всего губы, веки, в ротовой полости - мягкое небо, язык, миндалины). Вовлечение слизистой дыхательной системы (отек гортани, трахеи, бронхов) особенно опасно из-за угрозы развития асфиксии. У больных возникает чувство тяжести, напряжения, першения в горле. Ранним симптомом отека гортани является охриплость голоса, далее возникают нарушения глотания и затруднение дыхания. Возможно развитие АО как начала генерализованной анафилактической реакции - анафилактического шока, которая проявляется генерализованным зудом, крапивницей, слезотечением, чиханием, бронхоспазмом, отеком языка, гортани, глотки, охриплостью, гиперсекрецией слизи в бронхах, тошнотой, рвотой, схваткообразной болью в животе, поносом, тахикардией, артериальной гипотонией, нарушением сердечного ритма, развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности, судорог, остановки дыхания, комы. При этом смерть наступает от отека гортани и нарушения сердечного ритма. II . Клинические проявления псевдоаллергического отека во многом сходны с аллергическим, однако выделение медиаторов аллергии происходит неиммунным путем. При таком механизме развития отека важную роль играют пищевые продукты и медикаменты, изменяющие метаболизм медиаторов, образование избытка лейкотриенов, брадикинина, дисбактериоз, а именно: - миорелаксанты (тиопентал, тубокурарин), опиаты, антибиотики, рентгеноконтрастные вещества, местные анестетики, плазмозаменители, плазма, альбумин, протамин непосредственно воздействуют на тучные клетки, повышают уровень гистамина в крови; - рыба, сыр, копчености, вино, пиво, шоколад, орехи, ягоды (клубника, малина), цитрусовые содержат большое количество гистамина в своем составе; - НПВП, пищевые добавки тартразин, салицилаты, сульфиты, нитраты приводят к образованию избытка лейкотриенов D4, C4, E4, обладающих значительной сосудорасширяющей и хемотаксической активностью; - прием ингибиторов АПФ является довольно частой причиной развития АО (от 4 до 8% всех АО) за счет накопления брадикинина, увеличивающего сосудистую проницаемость . Отмечено, что 0,1-0,7% всех пациентов, принимавших иАПФ, имели эпизод АО . Развитие отека возможно как через несколько дней, так и лет после начала приема препаратов. Часто при приеме иАПФ АО развивается у людей, имевших в анамнезе АО любого другого генеза. Отмечено, что при одновременном приеме иАПФ и антибиотиков, местных анестетиков повышается риск возникновения АО; - при дисбактериозе кишечника отмечается повышение концентрации в крови гистамина и других биологически активных аминов как вследствие их повышенного образования, так и за счет резко увеличивающейся проницаемости воспаленной кишечной стенки . III . Среди комплементзависимых причин АО выделяют: 1. Довольно редкий наследственный ангионевротический отек - наследственный дефект системы комплемента (СК), при котором нарушается продукция С1-ингибитора (уровень его снижен или он функционально малоактивен), ограничивающего активацию системы комплемента (СК) по классическому пути. В норме активация СК, возникающая при присоединении иммунного комплекса с C1q компонентом СК, самоограничивается регуляторным белком - С1-ингибитором. При НАО не ограничена продукция компонентов активации СК (С4а, С2b, C3a, C5a - анафилотоксины), обладающих высокой хемотаксической, кининогенной, сосудорасширяющей активностью. С1-ингибитор в нормальных условиях также ограничивает активацию свертывающей системы крови (взаимодействует с плазмином, фактором Хагемана, кининогеном, калликреином). Отмена супрессивного влияния приводит к накоплению большого количества кининов, в частности, брадикинина. Накапливаясь в избыточном количестве, кинины приводят к расширению, повышению проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, интерстициальному отеку, набуханию коллагеновых волокон, сглаживанию сосочков дермы, что клинически проявляется отеком. Для НАОхарактерно появление рецидивирующих плотных, не зудящих асимметричных отеков после травм (даже минимальных), экстракции зубов, психического или физического перенапряжения, переохлаждения. Часто приступ НАО возникает во время респираторных или иных инфекций, менструации. При НАО крапивницы нет. Возможно возникновение кольцевидной эритемы за несколько часов до появления отека. Отек очень плотный, при надавливании не образуется ямки, сопровождается чувством распирания, жжения. Отек развивается в течение нескольких часов, может оставаться до 2-х суток. Участки отека четко отграничены от здоровой кожи. Обычно фиксированной локализации. При НАО часто вовлекаются слизистые. До 25% больных НАО погибают от отека гортани. При вовлечении слизистой пищевода отмечается дисфагия, слизистой желудка - тошнота, рвота, слизистой кишечника - боли в животе, клиника кишечной непроходимости. Вовлечение в отек ЖКТ обычно проявляется клиникой острого живота. При отеке слизистой мочевого пузыря возникает дизурия, анурия. Также возможно вовлечение в отек мозговых оболочек, слизистой внутреннего уха, что проявляется тошнотой, рвотой, головокружением, появлением менингеальных симптомов. Наследственный дефект данной патологии идентифицирован. Выявлены 2 типа НАО. При первом, наследуемом аутосомно-доминантно с неполной пенентрантностью, уровень С1-ингибитора снижен (ниже 30% от нормы - 180 мг/л). Первый тип составляет примерно 85% НАО. У больных - гетерозигот НАО I типа экспрессия информационной РНК с дефектного гена отсутствует, нормальный аллельный ген обеспечивает синтез С1-ингибитора на низком уровне. Гомозиготы не выживают. Вследствие повышенного расхода снижены также С2, С4 компоненты. Во время приступа они не определяются вовсе. При II типе отмечается функциональная неполноценность и быстрый распад дефектно синтезируемого белка С1-ингибитора. При этом его уровень может быть высоким, С2 и С4 компоненты также снижены. 2. Псевдонаследственный ангионевротический отек (приобретенный ангионевротический отек) наблюдается при аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваниях, опухолях желудка, кишечника, легких, печени, матки, яичников . Связан с образованием иммунных комплексов при лимфопролиферации, которые в избыточном количестве активируют СК, приводя к выработке большого количества анафилотоксинов (ПАО I типа). Семейный анамнез у таких пациентов отрицательный. Иногда такой ангионевротический отек является первым клиническим проявлением лейкоза. Отмечены случаи развития злокачественных лимфопролиферативных заболеваний через 7 лет после развития первых атак приобретенного АО. Характеризуется снижением уровней C1q, С2, С4 компонентов, С1-ингибитора. При II типе приобретенного отека обнаруживаются аутоантитела к С1-ингибитору, блокирующие его функцию . Характерно также снижение уровней C1q, С2, С4 компонентов, однако С1-ингибитор количественно не снижен. Клинические проявления приобретенного АО такие же, как и при НАО. При обследовании больных необходимо исключение опухолевого процесса, в том числе лимфопролиферативных заболеваний, выявление аутоантител к различным органам и тканям . 3. Отмечена возможность развития ангионевротического отека при введении некоторых лекарственных средств (декстраны и рентгеноконтрастные вещества). Они вызывают активацию системы комплемента альтернативным путем. Диагностика В диагностике АО аллергического генеза важное место занимает специфическая аллергодиагностика, направленная на выявление причинного аллергена. Используют данные аллергологического анамнеза, кожного тестирования, провокационных проб, лабораторное тестирование. При изучении анамнеза заболевания выясняют связь развития отеков с приемом пищевых продуктов и добавок, лекарств, укусами насекомых, воздействием латекса, использованием определенных косметических средств, а также контактами с животными. Подтверждающималлергический характер заболевания является выявление атопических заболеваний у больного и его кровных родственников - аллергического риноконъюнктивита, атопической бронхиальной астмы, атопического дерматита. Для выявления виновного пищевого аллергена используют анализ пищевого дневника, в котором пациент указывает все съеденные продукты, характер их обработки, количество, время и характер развития аллергических симптомов (крапивница, ангионевротический отек, обострение атопического дерматита, бронхиальной астмы и аллергического ринита, оральная аллергия, гастроинтестинальная диспепсия), эффективность принимаемых для купирования аллергии средств. Обычно удается установить или предположить значимый аллерген или группу аллергенов, выявить перекрестно реагирующие аллергены. Выявленный аллерген исключается из диеты больного, что улучшает течение атопических заболеваний. Эффективность элиминационной диеты подтверждает этиологическую значимость исключенных пищевых аллергенов. Возможно проведение провокационного теста, когда на фоне строгой элиминационной диеты вводится предположительно значимый аллерген. Обострение заболевания указывает на роль вводимого аллергена. Провокационные пробы противопоказаны, если ангионевротический отек развился в составе общей генерализованной реакции - анафилактического шока. Для лекарственной аллергии характерно развитие аллергической реакции на второе и последующее введение препарата. Развитие реакции на второй неделе использования нового косметического средства характерно для аллергии на его компоненты. Аллергический характер АО подтверждается также положительными кожными пробами и повышенным уровнем специфических IgE. Дифференциальный диагноз Дифференциальный диагноз при ангионевротическом отеке необходимо проводить с наиболее распространенными в терапевтической практике отеками - сердечная недостаточность, нефротический синдром, гипотиреоз. АО обычно асимметричен, поэтому особенно важна дифференциальная диагностика со всеми другими состояниями, вызывающими локальный асимметричный отек ткани (рис. 1): - воспалительный отек, возникающий при фурункулезе, остром гландулярном хейлите, роже, целлюлите, тромбофлебите, лимфангиите, абсцессе, флегмоне. Эти состояния сопровождаются выраженными общими симптомами (токсический синдром и лихорадка). Из местных особенностей - гнойный процесс, резкая боль, гиперемия места поражения; - токсические отеки - укусы ядовитых змей, животных, насекомых - хорошо распознаются на основе анамнеза. Местно обычно заметен след от укуса; - мягкие лимфатические отеки (лимфедема) в начальной стадии первичной или вторичной слоновости характеризуются появлением, усилением при длительном стоянии, в жаркую погоду, уменьшаются в положении лежа; они тестоватой консистенции, при надавливании оставляют ямку, кожа не изменена, легко смещается. При развитии слоновости происходит уплотнение дистальных отделов конечности, утолщение кожи, она плохо смещается, ямка при надавливании не остается. В этой стадии важное значение имеет анамнез - длительное существование отека, постепенное нарастание его, выяснение возможных причин развития вторичной слоновости (перенесенный лимфангиит, лимфаденит, рецидивы рожи, пиодермии, ожоги, лучевая терапия, сдавление лимфатических сосудов рубцами); - лимфостаз в области губ приводит к развитию гранулематозного хейлита Мишера, при котором наряду с хроническим отеком губ отмечается увеличение языка, парез лицевого нерва; - при синдроме верхней полой вены возникают отек, цианоз лица, шеи, верхней половины туловища и рук, усиливающийся при наклоне вперед, телеангиоэктазии, носовые, пищеводные, трахеальные кровотечения, осиплость голоса, связанная с отеком голосовых связок; - после удаления у женщин молочной железы возможно развитие постмастэктомического отека руки, возникающего в результате лимфоблока и нарушения венозного оттока. Для уточнения механизма используют прямую и непрямую лимфографию, флебографию, функциональную флебоманометрию. На втором этапе дифференциального диагноза необходимо установить механизм и причину развития АО. Это важно для выбора патогенетического лечения. Особенности разных видов АО представлены в таблице 1. Лечение Лечение включает купирование неотложных состояний. Консервативная фармакотерапия проводится исходя из определенной формы АО. Тактика лечения, представленная в терапевтическом алгоритме (рис. 2), определяется возможным развитием при аллергическом АО отека гортани и анафилактического шока. При отеке гортани парентерально вводится адреналин, глюкокортикостероиды, антигистаминные средства. Местно проводятся ингаляции сосудосуживающих р-ров (0,1% адреналин, 5% эфедрин, нафазолин), ? -стимуляторы. При неэффективности консервативной терапиинеобходима срочная госпитализация в ЛОР-отделение, проведение интубации, трахеостомии, коникотомии. При анафилактическом шоке проводят следующие мероприятия: по возможности прекращают поступление в кровоток аллергена; обеспечивают проходимость дыхательных путей (воздуховод, интубация, трахеостомия, коникотомия), устраняют бронхоспазм (ингаляционные? 2-адреностимуляторы - через небулайзер, теофиллин); при гипоксии проводят ингаляцию чистым кислородом, ИВЛ. Закрытый массаж сердца при остановке. Парентерально обязательно вводят прессорные амины (адреналин, норадреналин, допамин). Активно используют патогенетические средства - глюкокортикоиды, антигистаминные препараты, проводится инфузионная терапия. При отсутствии признаков генерализованой аллергической реакции и отека гортани проводят консервативную терапию. В лечении аллергического отека используются элиминационная терапия, фармакотерапия, образовательные программы. Элиминационная терапия предусматривает ограничение контакта больного с причиннозначимыми аллергенами. При развитии отека Квинке, связанного с лекарственной и пищевой аллергией, на 3-5 дней назначают лечебное голодание, прием внутрь энтеросорбентов, слабительное, очистительные клизмы, после чего индивидуально подбирается элиминационная диета, в которой полностью исключается из рациона «виновный» пищевой продукт, а также облигатные аллергены. Ограничивают прием НПВП, при всех видах отека запрещают прием ингибиторов АПФ. Для профилактики инсектной аллергии рекомендуют меры уменьшения риска контакта с насекомыми. Фармакотерапия аллергического отека включает использование антигистаминных препаратов, реже (при развитии анафилактических реакций и отека гортани) возникает необходимость в использовании адреналина, ГКС. Существуют антигистаминные препараты 3-х поколений. Препараты первого поколения с низкой селективностью к H1-рецептору и 4-12-часовой активностью - наиболее изученные, имеющие длительный стаж применения для купирования различных аллергических состояний. Обладают целым рядом нежелательных свойств: - требуют многократного приема; - оказывают седативное, холинолитическое, гипотензивное действие; - стимулируют аппетит, вызывают расстройства ЖКТ; - через 10-14 дней приема развивается тахифилаксия, требующая смены препарата. Преимуществом этого поколения Н1-блокаторов является наличие парентеральных форм для купирования острых аллергических реакций. Препараты второго поколения лишены недостатков первого поколения Н1-блокаторов: - не проникают через ГЭБ, вследствие чего отсутствует седативный и снотворный эффект; - обладают высокой селективностью к Н1-рецепторам, отсутствует холинолитическая и адренолитическая способность; - быстро и хорошо всасываются из желудка и кишечника, что обеспечивает быстрое начало действия - через 1/2-1 час после приема (за исключением астемизола); - отсутствует связь абсорбции препарата с приемом пищи (возможен прием в любое время); - обладают неконкурентным механизмом связью с рецептором, что обеспечивает прочную связь с ним и высокую продолжительность действия препарата - 18-24 часа. Требуют только однократного приема (за исключением акривастина); - отсутствует тахифилаксия, возможен длительный, более 6 мес. прием препарата. Однако некоторые препараты 2-го поколения (терфенадин и астемизол) обладают кардиотоксическим действием - вызывают удлинение интервала QT на ЭКГ, приводят к возникновению веретенообразной желудочковой тахикардии (синдром пируэта), фибрилляции желудочков. Это действие проявляется при передозировке препарата, угнетении его печеночного метаболизма - при циррозе печени, приеме противогрибковых препаратов - азолов (кетоконазола, итраконазола), антибиотиков - макролидов (эритромицин), грейпфрутового сока. В России терфенадин и астемизол уже не применяются. Н1-блокатором 2-го поколения с наиболее высокой противомедиаторной активностью является лоратадин, хорошо зарекомендовавший себя в практике лечения различных аллергических заболеваний, в том числе и аллергического АО. Применяется у взрослых и детей от 12 лет по 1 таб. в сутки. Эффект проявляется через 30 мин. после приема и сохраняется на протяжении 24 ч. Не обладает тропностью к H1-рецепторам ЦНС (отсутствует седативный эффект), не проявляет антихолинергических и антисеротониновых свойств. Не влияет на психомоторные функции, психические и умственные способности. Обладает слабым сродством к? -адренергическим и мускариновым рецепторам и, как следствие, практически не вызывает седативного и антихолинэргического эффекта. Из побочных эффектов крайне редко могут появляться: головная боль, утомляемость, кашель, головокружение, тошнота, сердцебиение, повышение аппетита. Препараты третьего поколения - фексофенадин и дезлоратадин являются активными метаболитами препаратов второго поколения - соответственно терфенадина и лоратадина. Кроме высокой активности в блокаде H1-рецепторов, у этих препаратов описаны другие антимедиаторные свойства. Так, многочисленные исследования in vitro (главным образом на клетках человека) и in vivo показали, что, помимо антигистаминной активности, дезлоратадин (Эриус) оказывает противоаллергическое и противовоспалительное действие. В этих исследованиях установлено, что Эриус подавляет каскад различных реакций, которые лежат в основе развития аллергического воспаления, а именно выделение провоспалительных цитокинов, продукцию супероксидного аниона, адгезию и хемотаксис эозинофилов и др. Эриус не проникает через гематоэнцефалический барьер. При его применении в рекомендуемой дозе 5 мг частота сонливости не превышала таковую в группе плацебо. Также применение препарата не сопровождалось статистически или клинически значимыми изменениями со стороны сердечно-сосудистой системы. Дезлоратадин начинает определяться в плазме в течение 30 мин после приема, а его максимальная концентрация достигается в период от 2 до 6 часов. Период полувыведения составляет от 20 до 30 часов (в среднем 27 ч). В исследовании с однократным приемом дезлоратадина в дозе 7,5 мг пища (жирный высококалорийный завтрак) не оказывала влияния на его распределение. В клинических исследованиях характер и частота нежелательных эффектов при применении Эриусабыли в целом сопоставимы с таковыми при применении плацебо. Сведения об антигистаминных препаратах приведены в таблице 2. Образовательные программы для больных, перенесших аллергический АО, проводятся с целью обучения элиминационой терапии (установление для больного индивидуальной гипоаллергенной диеты, перекрестнореагирующих аллергенов, профилактика укусов насекомых, заполнение карточек, браслетов больных аллергией, в которых указаны возможные провоцирующие аллергены). Больного информируют о применяемых при АО лекарственных средствах, указывается на их преимущества и недостатки, подробно разбирается «план действий» в неотложных ситуациях, выдается противошоковый набор. При псевдоаллергическом АО первое место занимают антигистаминные препараты, также важна коррекция воспалительных заболеваний пищеварительного тракта и дисбактериоза - проводится соответствующая терапия. Для лечения острого приступа НАО используется свежезамороженная плазма (содержит С1-ингибитор), ? -АКК. Имеются данные об успешном применении за рубежом концентрата С1-ингибитора, транексамовой кислоты (аналог? -АКК), апротинина (ингибитор протеаз). Основу лечения при НАО составляет профилактическое постоянное назначение андрогенных гормонов (даназол), усиливающих выработку С1-ингибитора. При противопоказаниях к назначению андрогенов используют? -АКК per os . При приобретенном АО на первом месте стоит лечение состояний, вызвавших активацию комплемента. Если их не удалось установить или лечение не прерывало атак АО, используют андрогены (одни или в сочетании с глюкокортикостероидами).